Bavencio

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FF04.

Mechanismus účinku
Avelumab je humánní imunoglobulin G1 programované buněčné smrti 1 PD-L1 na cytotoxické CD8+ T-buňky, což vede k obnově protinádorové odpovědi T-buněk. Také se
prokázalo, že avelumab indukuje přímou lýzu nádorových buněk zprostředkovanou NK buňkami prostřednictvím buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách mediated cytotoxicity, ADCC
Klinická účinnost a bezpečnost

Karcinom z Merkelových buněk Účinnost a bezpečnost avelumabu byla sledována v jednoramenné, multicentrické studii EMR003 tvořené dvěma částmi. Část A zahrnovala pacienty s histologicky potvrzeným metastazujícím
MCC, jejichž onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě vzdálených metastáz chemoterapií,
s očekávanou délkou života přesahující 3 měsíce. Do části B byli zařazeni pacienti s histologicky
potvrzeným metastazujícím MCC, kteří dosud nepodstoupili systémovou léčbu metastazujícího stadia

Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivní metastázou v centrálním nervovém systému s tímto onemocněním v anamnéze, aktivním nebo prodělaným autoimunitním onemocněním,
anamnézou jiných malignit během posledních 5 let, transplantací orgánu, se stavy vyžadujícími
imunosupresivní léčbu nebo aktivní infekcí HIV či hepatitidou B nebo C.

Pacienti dostávali avelumab v dávce 10 mg/kg každé 2 týdny až do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity. Pacienti mohli v léčbě pokračovat i po radiologicky potvrzené progresi
onemocnění, pokud progrese nesouvisela s významným klinickým zhoršením a byla definována jako
žádné nové nebo zhoršující se symptomy, žádná změna výkonnostního stavu po dobu delší než dva
týdny, a bez potřeby záchranné léčby.

Hodnocení nádorové odpovědi bylo prováděno každých 6 týdnů nezávislým výborem pro kontrolu
cílových parametrů odpovědi u solidních nádorů
Studie 003, část A – dříve léčení pacienti
Hlavním parametrem účinnosti byla nejlepší potvrzená celková odpověď sekundárním parametrem účinnosti bylo trvání odpovědi progrese
Analýza účinnosti byla provedena u všech 88 pacientů po minimální následné době sledování
36 měsíců. Medián dávky u pacientů byl 7 dávek avelumabu doby trvání léčby byl 17 týdnů
Z 88 pacientů bylo 65 pacientů byli běloši a dle stupnice ECOG pacientů výkonnostní stav 0 a 39
Celkem 52 podstoupilo 2 předchozí terapie a 10 Čtyřicet sedm
Tabulka 4 shrnuje cílové parametry účinnosti u pacientů léčených avelumabem v doporučené dávce ve
studii EMR100070-003, části A, s minimálním sledováním o délce 36 měsíců. Celkové přežití bylo
hodnoceno v analýze vycházející z minimální délky následného sledování 44 měsíců. Medián OS byl
12,6 měsíce
Tabulka 4: Odpověď na avelumab v dávce 10 mg/kg podávaný každé 2 týdny u pacientů
s metastatickým MCC ve studii EMR100070-003
Cílové parametry účinnosti Výsledky
Výskyt objektivní odpovědi Výskyt odpovědi, CR+PR** n
29 Potvrzená celková nejlepší odpověď Kompletní odpověď Částečná
10 19 Délka trvání odpovědi Medián, měsíce
Minimum, maximum ≥ 6 měsíců podle K-M, ≥ 12 měsíců podle K-M, ≥ 24 měsíců podle K-M, ≥
40,2,8, 41,5+
93 % 71 % 67 % 52 % Přežití bez progrese Medián PFS, měsíce
6měsíční výskyt PFS podle K-M, 12měsíční výskyt PFS podle K-M, 24měsíční výskyt PFS podle K-M, 36měsíční 
2,40 % 29 % 26 % 21 % CI, Confidence Interval: interval spolehlivosti; RECIST: kritéria hodnocení odpovědi u solidních
nádorů; IERC: nezávislý výbor pro kontrolu cílových parametrů; K-M: Kaplan-Meier; +označuje
cenzorovanou hodnotu
* Údaje o účinnosti s minimální dobou sledování 36 měsíců 2018** CR nebo PR byla potvrzena při následném hodnocení nádoru
a Na základě počtu pacientů s potvrzenou odpovědí
Medián doby do odpovědi na léčbu byl 6 týdnů avelumabu. Dvacet dva z 29 dávce avelumabu.

Na obrázku 1 jsou uvedeny Kaplan-Meierovy odhady PFS u 88 pacientů MCC.

Obrázek 1: Odhad přežití bez progrese verze 1.1, IERC


Vzorky nádoru byly vyhodnoceny na expresi nádorových buněk PD-L1 a na polyomavirus
Merkelových buněk výskytu objektivní odpovědi podle exprese PD-L1 a stavu MCV u pacientů s metastazujícím MCC ve
studii EMR100070-003
Tabulka 5: Výskyt objektivní odpovědi podle exprese PD-L1 a stavu tumoru MCV u pacientů
s metastazujícím MCC ve studii EMR100070-003
Avelumab
ORR Exprese PD-L1 v době ukončení sběru údajů ≥ 1 % n = 74a
Pozitivní Stav nádoru s ohledem na MCV dle IHC n = 77IHC: imunohistochemická analýza, MCV: polyomavirus Merkelových buněk, ORR: výskyt
objektivní odpovědi
* ORR a Na základě údajů od pacientů, u nichž bylo možno vyhodnotit PD-Lb Na základě údajů od pacientů, u nichž bylo možno pomocí imunohistochemické analýzy vyhodnotit MCV

Studie 003, část B – pacienti, kteří nepodstoupili systémovou léčbu metastazujícího onemocnění
Hlavním parametrem účinnosti byla dlouhodobá odpověď, definovaná jako objektivní odpověď
výsledků sekundárních parametrů zahrnovalo BOR, DOR, PFS a celkové přežití
Primární analýza v části B zahrnovala 116 pacientů, kteří dostávali alespoň jednu dávku avelumabu, s
minimálně 15 měsíci následného sledování v době ukončení sběru údajů 2. května 2019
Ze 116 pacientů bylo 81 běloši, 72
# At Risk||||||||||
|
|||||||
|||||||||
|
Kaplan-Meier Estimate
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.Progression Free Survival by IERC Product-Limit Survival Estimate v riziku
Odhad přežití Odhad
 
Tabulka 6 uvádí přehled primární analýzy cílových parametrů účinnosti včetně odhadů 24měsíčních
hodnot DOR a PFS podle Kaplan-Meier u pacientů, jimž byl ve studii EMR100070-003, v části B
podáván avelumab v doporučené dávce.

Tabulka 6: Primární analýza odpovědi na avelumab v dávce 10 mg/kg podávané každé 2 týdny
u pacientů s metastazujícím MCC ve studii EMR100070-003
Cílové parametry účinnosti Výsledky
Dlouhodobá odpověď
≥ 6 měsíců

30,2 %
Výskyt objektivní odpovědi Výskyt odpovědi, CR+PR** n
46 Potvrzená nejlepší celková odpověď Kompletní odpověď Částečná odpověď  
19 27 Délka trvání odpovědi Medián, měsíce
Minimum, maximum ≥ 3 měsíce podle K-M, ≥ 6 měsíců podle K-M, ≥ 12 měsíců podle K-M, ≥ 18 měsíců podle K-M, ≥ 
18,1,2; 28,89 % 78 % 66 % 52 % 45 % Přežití bez progrese Medián PFS, měsíce
3měsíční výskyt PFS podle K-M, 6měsíční výskyt PFS podle K-M, 12měsíční výskyt PFS podle K-M, 24měsíční výskyt PFS podle K 
4,51 % 41 % 31 % 20 % CI: Confidence interval: interval spolehlivosti; RECIST: kritéria hodnocení odpovědi u solidních
nádorů; IERC: nezávislý výbor pro kontrolu cílových parametrů; K-M: Kaplan-Meier;
* Údaje o účinnosti s minimálním sledováním 15 měsíců 2. května 2019** CR nebo PR byla potvrzena při následném hodnocení nádoru
a Na základě počtu pacientů s potvrzenou odpovědí
Obrázek 2 uvádí Kaplan-Meierovy odhady PFS primární analýzy u 116 pacientů zařazených do
části B s minimálním sledováním 15 měsíců.

Obrázek 2: Odhad přežití bez progrese verze 1.1, IERC


Vzorky nádoru byly vyhodnoceny na expresi nádorových buněk PD-L1 a na MCV pomocí IHC
analýzy. Tabulka 7 uvádí přehled výskytu objektivní odpovědi podle exprese PD-L1 a stavu MCV
u pacientů s metastazujícím MCC ve studii EMR100070-003
Tabulka 7: Výskyt objektivní odpovědi podle exprese PD-L1 a stavu tumoru MCV u pacientů
s metastazujícím MCC ve studii EMR100070-003
Avelumab
ORR Exprese PD-L1 v době ukončení sběru údajů
≥ 1 %
n = 108a
Pozitivní Stav nádoru s ohledem na MCV dle IHC n = 107IHC: imunohistochemická analýza, MCV: polyomavirus Merkelových buněk, ORR: výskyt objektivní
odpovědi
* ORR a Na základě údajů od pacientů, u nichž bylo možno vyhodnotit PD-Lb Na základě údajů od pacientů, u nichž bylo možno pomocí IHC analýzy vyhodnotit MCV

Lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcinom Účinnost a bezpečnost avelumabu byla prokázána ve studii B9991001, randomizované multicentrické
otevřené studii provedené u 700 pacientů s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím
uroteliálním karcinomem, jejichž onemocnění neprogredovalo při 4–6 cyklech indukční chemoterapie
první linie na bázi platiny. Pacienti s autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem
vyžadujícím imunosupresi byli vyloučeni.

Randomizace byla stratifikována podle nejlepší odpovědi na chemoterapii onemocnění [SD]chemoterapie první linie. Pacienti byli randomizováni v intravenózní infuzi každé 2 týdny plus nejlepší podpůrné péči
# At Risk||
|
|
|
|||||||||
||||||||||||
||||
|||||
Kaplan-Meier Estimate
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.Progression Free Survival by IERC Product-Limit Survival Estimate Délka přežití bez progrese podle IERC v riziku 
Odhad
Kaplan
 
Podávání avelumabu bylo povoleno po progresi onemocnění definované podle kritérií pro hodnocení
odpovědi u solidních nádorů přínos podle posouzení zkoušejícím. Hodnocení stavu nádoru bylo provedeno při výchozím stavu,
týdnů po randomizaci, poté každých 8 týdnů až 12 měsíců po randomizaci a každých 12 týdnů poté,
dokud nebyla zdokumentována potvrzená progrese onemocnění na základě hodnocení BICR podle
kritérií RECIST v1.1.

Demografické a výchozí charakteristiky byly obecně dobře vyvážené mezi ramenem avelumabu plus
BSC a samotnou BSC. Výchozími charakteristikami byl medián věku 69 let pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších, 77 % byli muži, 67 % byli běloši a výkonnostní stav ECOG
byl 0
V rámci indukční chemoterapie první linie dostávalo 56 % pacientů cisplatinu plus gemcitabin, 38 %
karboplatinu plus gemcitabin a 6 % cisplatinu plus gemcitabin a karboplatinu plus gemcitabin pacienti dostávali jeden nebo více cyklů každé kombinacechemoterapii první linie byla CR nebo PR chemoterapií byla viscerální mělo PD L1 pozitivní nádory. Šest procent pacientů v ramenu avelumab plus BSC a 44 % pacientů
v ramenu samotné BSC dostalo po ukončení léčby další inhibitor kontrolního bodu PD-1/PD-L1.

Primárním parametrem účinnosti bylo celkové přežití a u pacientů s PD-L1 pozitivními nádory. Dalším parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese
doby randomizace po 4 až 6 cyklech indukční chemoterapie na bázi platiny.

Stav PD-L1 nádoru byl hodnocen pomocí testu Ventana PD-L1 definována jako ≥25 % nádorových buněk barvených na PD-L1; nebo ≥25 % imunitních buněk
barvených na PD-L1, pokud >1 % oblasti nádoru obsahovalo imunitní buňky; nebo 100 % imunitních
buněk barvených na PD-L1, pokud = 1 % oblasti nádoru obsahovalo imunitní buňky.

Ve předem specifikované průběžné analýze B9991001 svůj primární cílový parametr pro OS v obou koprimárních populacích: u všech
randomizovaných pacientů s mediánem OS 21,4 měsíce 0,863samotné BSC. U pacientů s PD-L1 pozitivními nádory nebyl medián OS dosažen nedosaženo; HR 0,56, 95%, CI: 0,404; 0,787rameni se samotnou BSC byl 17,1 měsíce ukončení sběru dat 19. ledna 2020 a PFS data s datem ukončení sběru dat 21. října 2019 jsou uvedeny
v tabulce 8 a na obrázku 3 a obrázku 4 níže.
Tabulka 8: Výsledky účinnosti podle exprese PD-L1 ve studii B
Cílové parametry
účinnosti
Avelumab
plus BSC 
BSC 
 
Avelumab
plus BSC 
BSC 
 
Avelumab
plus BSC 
BSC 
 
Všichni randomizovaní
pacienti 
PDCelkové přežití Příhody Medián v měsících 22,1 14,6 NE 17,5 18,9 13,Poměr rizik 0,70 0,60 0,2stranná p-hodnotad 0,0008 0,0019 -
Přežití bez progrese Příhody Medián v měsících 3,7 2,0 5,7 2,1 3,0 1,Poměr rizik 0,62 0,56 0,2stranná p-hodnotad < 0,0001 < 0,0001 -
CI: interval spolehlivosti; K-M: Kaplan-Meier, NE: nelze odhadnout
Poznámka: 72 pacientů nádor se známým stavem PD-La Datum ukončení sběru údajů pro OS bylo 19. ledna b Datum ukončení sběru údajů pro PFS bylo 21. října c Analýzy PD-L1 negativní populace byly průzkumné a nebyl proveden žádný formální test
d p-hodnota podle stratifikované hodnoty log-rank
e Na základě hodnocení BICR podle kritérií RECIST v1.f Důvody cenzorování PFS sledují hierarchii v postupném pořadí: žádné adekvátní výchozí hodnocení, zahájení
nové protinádorové léčby, příhoda po 2 nebo více chybějících hodnoceních, odvolání souhlasu, ztráta pro
následné sledování, žádné adekvátní hodnocení nádoru po výchozím stavu, probíhající bez příhody

Obrázek 3: Kaplan-Meierovy odhady celkového přežití ukončení sběru údajů 19. ledna 2020



Pravděpodobnost OS
 
Pravděpodobnost OS
 
Doba celkového přežití Doba celkového přežití Počet s rizikem 
Počet s rizikem 
Avelumab+BSC Avelumab+BSC Obrázek 4: Kaplan-Meierovy odhady přežití bez progrese základě hodnocení BICR pro plnou analýzu




Renální karcinom Účinnost a bezpečnost avelumabu v kombinaci s axitinibem byla prokázána ve studii B9991003,
randomizované, multicentrické, otevřené studii avelumabu v kombinaci s axitinibem u 886 pacientů
s neléčeným pokročilým nebo metastazujícím RCC se světlobuněčnou složkou.

Doba přežití bez progrese Počet s rizikem 
Doba přežití bez progrese Počet s rizikem 
Avelumab+BSC Avelumab+BSC Pravděpodobnost PFS
 
Pravděpodobnost PFS
 
Pacienti byli do studie zařazeni bez ohledu na skupinu předpokládaného rizika nebo nádorovou
expresi PD-L1 a museli mít alespoň jednu měřitelnou lézi, definovanou kritérii RECIST Evaluation Criteria in Solid Tumourspodstoupili předchozí systémovou léčbu zaměřenou na pokročilý nebo metastazující RCC, předchozí
systémovou imunoterapii protilátkami proti IL-2, IFN-α, anti-PD-1, anti-PD-L1 či anti-CTLA-4 nebo
měli aktivní mozkovou metastázu, pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, jež by se mohlo
po podání imunostimulačních prostředků zhoršit, s jiným nádorovým onemocněním v anamnéze
v posledních 5 letech nebo po orgánové transplantaci, nebyli k účasti způsobilí.

Randomizace byla stratifikována podle hodnoty výkonnostního stavu na škále Východní kooperační
onkologické skupiny 1• avelumab 10 mg/kg intravenózní infuze každé 2 týdny v kombinaci s axitinibem 5 mg dvakrát
denně perorálně se u nich po dobu 2 po sobě následujících týdnů dostavily nežádoucí příhody stupně 2 nebo
vyššího spojené s axitinibem, mohla být dávka zvýšena na 7 mg a následně na 10 mg dvakrát
denně. Za účelem zvládání toxicity bylo možné podávání axitinibu přerušit nebo snížit dávku na
mg dvakrát denně a následně na 2 mg dvakrát denně,
• sunitinib 50 mg jednou denně perorálně po dobu 4 týdnů následovaný 2 týdny bez léčby

Léčba avelumabem a axitinibem pokračovala až do progrese onemocnění definované kritérii RECIST,
verze 1.1, a vyhodnocené zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením Central Review, BICRrámec progrese onemocnění definované kritérii RECIST povoleno na základě vyhodnocení poměru
přínos/riziko pro pacienta a klinického stavu pacienta zkoušejícím, včetně výkonnostního stavu,
klinických příznaků, nežádoucích příhod a laboratorních údajů. Většina pacientů s progresivním onemocněním po progresi pokračovala v léčbě oběma léčivými přípravky. Zhodnocení
stavu nádoru bylo provedeno ve výchozím stavu, po randomizaci v 6. týdnu, poté každých 6 týdnů až
do 18 měsíců po randomizaci a následně každých 12 týdnů až do zdokumentované progrese
onemocnění potvrzené na základě hodnocení BICR.

Primárními cílovými parametry účinnosti bylo přežití bez progrese BICR s použitím škály hodnocení RECIST, verze 1.1, a celkové přežití u pacientů s pokročilým RCC s PD-L1-pozitivními nádory sekundárními cílovými parametry bylo přežití bez progrese vycházející z hodnocení BICR dle kritérií
RECIST, verze 1.1, a celkové přežití bez ohledu na expresi PD-L1. Stav PD-L1 byl určen pomocí
imunohistochemické analýzy. Dalším sekundárním cílovým parametrem byla objektivní odpověď

Charakteristiky populace ve studii: medián věku 61 let věku 65 let nebo starších, 75 % byli muži, 75 % bylo europoidní rasy a skóre na výkonnostní škále
ECOG bylo 0
Distribuce pacientů do rizikových skupin stanovených modelem International Metastatic Renal Cell
Carcinoma Database Consortium 62 % ve skupině se středně příznivým rizikovým profilem a 16 % ve skupině s nepříznivým rizikovým
profilem. Distribuce pacientů do rizikových skupin stanovených kritérii Memorial Sloan–Kettering
Cancer Center středně příznivým rizikovým profilem a 11 % ve skupině s nepříznivým rizikovým profilem.

Výsledky hodnocení účinnosti jsou uvedeny v tabulce 9 a na obrázku 5. Vycházejí z data ukončení
sběru údajů dne 28. ledna 2019. Medián následného sledování OS činil 19 měsíců, údaje pro OS
nebyly definitivně zhodnoceny v kombinaci s axitinibem ve srovnání se sunitinibem 0,80
Tabulka 9: Výsledky hodnocení účinnosti ve studii B9991003 u pacientů bez ohledu na expresi
PD-L
Cílové parametry účinnosti
Avelumab a axitinib
Sunitinib
Přežití bez progrese Příhody Potvrzený výskyt objektivní odpovědi Doba do odpovědi Medián, měsíce Délka trvání odpovědi Medián, měsíce BICR: zaslepené nezávislé centrální hodnocení; CI: interval spolehlivosti; K-M: Kaplan-Meier; NE: nelze
odhadnout * jednostranná p-hodnota vychází ze stratifikované hodnoty log-rank.
** Intervaly CI jsou odvozeny pomocí transformace log-log se zpětnou transformací na netransformovanou
škálu.

Obrázek 5: Odhad přežití bez progrese podle Kaplan-Meiera na základě hodnocení BICR
u pacientů bez ohledu na expresi PD-L


Zlepšení parametrů PFS bylo pozorováno napříč předem specifikovanými podskupinami.

Pravděpodobnost PFS

Doba přežití bez progrese avelumab+axitinib: Počet savelumab + axitinib:
sunitinib: 
1,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,Obrázek 6: Lesní graf bez ohledu na expresi PD-L


Pediatrická populace
Studie MS100070-306 byla multicentrická, otevřená studie fáze I/II, jejímž cílem bylo zhodnotit
dávku, bezpečnost a toleranci, protinádorovou aktivitu, farmakokinetiku a farmakodynamiku
avelumabu u pediatrických pacientů od narození do méně než 18 let věku s refrakterními nebo
relabujícími solidními nádory včetně nádorů centrálního nervového systému u nichž není dostupná standardní léčba nebo u nichž pacient nebyl vhodný pro stávající léčbu.

Do studie bylo zařazeno 21 pediatrických pacientů ve věku od 3 do 17 let a 10 pacientů > 12 letintravenózně každé 2 týdny až do potvrzené progrese, úmrtí nebo nepřijatelné toxicity.

Primárními kategoriemi nádorů byly sarkomy měkkých tkání/kostí a karcinom gastrointestinálního traktu
V této studii nebyla zaznamenána žádná kompletní odpověď hodnocení podle kritérií RECIST 1.1.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Bavencio u všech podskupin pediatrické populace u léčby karcinomu z Merkelových
buněk, uroteliálního karcinomu a renálního karcinomu
Podskupina 
Počet příhod/počet subjektů 
avelumab+axitinibVšechny subjekty0,67 0,81 0,55
0,63 0,85 0,65 0,86
0,72 0,69 0,70 0,72
0,73 0,47
0,63 0,51 Ve prospěch avelumabu a0,0Skóre výkonnosti ECOG: 
Geografický region:Kanada/Západní EvropaVěk:≥Pohlaví:Ženy 
Rasa:AsijskáNefrektomie:乥 
Prognostická kritéria MSKCC:Středně přízniváPrognostická kritéria IMDC:Středně příznivá