Atomoxetin sandoz

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, centrálně působící sympatomimetika
ATC kód: N06BA09

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Atomoxetin je vysoce selektivní a silný inhibitor presynaptického transportéru noradrenalinu, což je jeho
předpokládaný mechanismus účinku, bez přímého ovlivnění transportérů serotoninu nebo dopaminu.
Atomoxetin má minimální afinitu k dalším noradrenergním receptorům nebo k ostatním transportérům či
receptorům neurotransmiterů. Atomoxetin má dva hlavní oxidativní metabolity: 4-hydroxyatomoxetin
a N-desmetylatomoxetin. 4-hydroxyatomoxetin je ekvipotentní atomoxetinu jako inhibitor transportu
noradrenalinu, ale na rozdíl od atomoxetinu vykazuje určitou inhibiční aktivitu na transportér serotoninu.


Účinek na tento transportér je pravděpodobně minimální vzhledem ke skutečnosti, že většina hydroxyatomoxetinu je dále metabolizována a v plazmě cirkuluje v mnohem menších koncentracích (1 %
plazmatické koncentrace atomoxetinu u extenzivních metabolizátorů a 0,1 % u pomalých
metabolizátorů). N-desmetylatomoxetin má v porovnání s atomoxetinem podstatně menší
farmakologickou aktivitu. V ustáleném stavu cirkuluje v plazmě u extenzivních metabolizátorů v nižších
koncentracích a u pomalých metabolizátorů ve srovnatelných koncentracích s mateřskou látkou.

Atomoxetin není psychostimulans a není derivátem amfetaminu. V randomizované dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii sledující potenciál k zneužívání u dospělých, ve které byly porovnávány
účinky atomoxetinu a placeba, nebyla u atomoxetinu zjištěná taková odpověď, která by ukazovala na jeho
stimulační nebo euforické vlastnosti.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pediatrická populace
Atomoxetin byl hodnocen ve studiích, kterých se zúčastnilo více než 5000 dětí a dospívajících s ADHD.
Akutní účinnost atomoxetinu v léčbě ADHD byla původně stanovená v šesti randomizovaných dvojitě
zaslepených, placebem kontrolovaných studiích trvajících 6 – 9 týdnů. Známky a příznaky ADHD byly
hodnoceny porovnáním průměrné změny mezi výchozím a výsledným stavem u pacientů léčených
atomoxetinem nebo placebem. V každé z těchto šesti studií byl atomoxetin statisticky významně účinnější
než placebo z hlediska snížení známek a příznaků ADHD.

Účinnost atomoxetinu na udržení symptomatické odpovědi byla dále prokázána v roční, placebem
kontrolované studii u více než 400 dětí a dospívajících, která byla prováděna hlavně v Evropě (přibližně
tříměsíční otevřená akutní léčba, po které následovala devítiměsíční dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná udržovací léčba). Podíl pacientů s relapsem po 1 roce byl při léčbě atomoxetinem 18,7 %
a při léčbě placebem 31,4 %. Po roční léčbě atomoxetinem byla u pacientů, kteří pokračovali v léčbě
atomoxetinem po dobu dalších 6 měsíců, menší pravděpodobnost relapsu nebo částečného návratu
symptomů v porovnání s pacienty, u kterých byla ukončena aktivní léčba a byli převedeni na placebo (% resp. 12 %). U dětí a dospívajících se má při dlouhodobé léčbě pravidelně hodnotit její přínos.

Atomoxetin byl účinný při podávání 1x denně i při rozdělené dávce podávané ráno a pozdě odpoledne/
časně večer. Atomoxetin podávaný jednou denně prokázal statisticky významně větší snížení závažnosti
symptomů ADHD v porovnání s placebem podle posouzení učitelů a rodičů.

Studie s aktivním komparátorem
V randomizované dvojitě zaslepené, paralelně uspořádané pediatrické 6týdenní studii, v níž byla
testována noninferiorita atomoxetinu ve srovnání se standardním metylfenidátem s prodlouženým
uvolňováním, se ukázalo, že komparátor byl spojen s vyšší četností odpovědí ve srovnání s
atomoxetinem. Procento pacientů klasifikovaných jako reagujících na léčbu bylo 23,5 % (placebo), 44,% (atomoxetin) a 56,4 % (metylfenidát). Jak atomoxetin, tak i komparátor byly statisticky superiorní vůči
placebu a metylfenidát byl superiorní k atomoxetinu (p=0,016). Nicméně z této studie byli vyloučeni
pacienti, kteří nereagovali na stimulancia.

Dospělá populace
Atomoxetin byl hodnocen v klinických studiích u více než 4800 dospělých, kteří vyhověli diagnostickým
kritériím DSM-IV pro ADHD. Akutní účinnost atomoxetinu v léčbě dospělých byla potvrzena v šesti
randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích v délce trvání od deseti do
šestnácti týdnů. Známky a příznaky ADHD byly hodnoceny porovnáním průměrné změny mezi výchozím
a výsledným stavem u pacientů léčených atomoxetinem nebo placebem. V každé z těchto šesti studií byl
atomoxetin statisticky významně účinnější než placebo ve snížení známek a příznaků ADHD (tabulka X).


Ve srovnání s pacienty léčenými placebem došlo u pacientů léčených atomoxetinem ve všech 6 studiích
ke statisticky významnému zlepšení závažnosti onemocnění dle škály CGI-S (Clinical Global
Improvement of Severity) na konci studie a ve 3 studiích, ve kterých byl tento parametr sledován, také ke
statisticky signifikantně vyššímu zlepšení fungování spojenému s ADHD (tabulka X). Dlouhodobá
účinnost byla potvrzena ve 2 šestiměsíčních placebem kontrolovaných studiích, ale nebyla prokázána ve
třetí studii (tabulka X).

Tabulka X: Průměrné změny parametrů účinnosti v placebem kontrolovaných studiích

Změny mezi výchozím a konečným stavem u pacientů s nejméně jednou
následnou hodnotou (LOCF)
CAARS-Inv:SV
nebo AISRSa
CGI-S AAQoL
Studie Léčba N Průměrná
změna
p-
hodnota
Průměrná
změna
p-
hodnota
Průměrná
změna
p-
hodnota
Akutní studie
LYAA ATX
PBO
-9,5
-6,0
0,006 -0,8
-0,4
0,011 - -
LYAO ATX
PBO
-10,5
-6,7
0,002 -0,9
-0,5
0,002 - -
LYBY ATX
PBO
-13,6
-8,3
0,007 -1,0
-0,7
0,048 - -
LYDQ ATX
PBO
-8,7
-5,6
<0,001 -0,8
-0,6
0,022 14,9
11,1
0,030
LYDZ ATX
PBO
-10,7
-7,2
<0,001 -1,1
-0,7
<0,001 15,8
11,0
0,005
LYEE ATX
PBO
-14,3
-8,8
<0,001 -1,3
-0,8
<0,001 12,83
8,20
<0,001
Dlouhodobé studie
LYBV ATX
PBO
-11,6
-11,5
0,412 -1,0
-0,9
0,173 13,90
11,18
0,045
LYCU ATX
PBO
-13,2
-10,2
0,005 -1,2
-0,9
0,001 13,14
8,62
0,004
LYCW ATX
PBO
-14,3
-8,3
<0,001 -1,2
-0,7
<0,001 - -
Zkratky: AAQoL = Adult ADHD Quality of Life Total Score; AISRS = Adult ADHD Investigator
Symptom Rating Scale Total Score; ATX = atomoxetin; CAARS-Inv:SV = Conners Adult ADHD Rating
Scale, Investigator Rated, screening version Total ADHD Symptom Score; CGI-S = Clinical Global
Impression of Severity; LOCF = last observation carried forward; PBO = placebo.

a Škály příznaků ADHD; výsledky u studie LYBY jsou ze škály AISRS; výsledky ostatních studií jsou ze
škály CAARS-Inv:SV.

V analýzách senzitivity s použitím metody BOCF (baseline observation carried forward) u pacientů, kteří
neměli žádné následné měření (tj. všichni léčení pacienti), byly výsledky konzistentní s výsledky
v tabulce X.



V analýzách klinicky významné odpovědi za použití různých a priori a post hoc definic, měli pacienti
léčení atomoxetinem ve všech 6 akutních a obou úspěšných dlouhodobých studiích konzistentně
statisticky signifikantně vyšší míry terapeutické odpovědi než pacienti léčení placebem (tabulka Y).

Tabulka Y: Počet (n) a procento pacientů, kteří splnili kritéria léčebné odpovědi v placebem
kontrolovaných studiích
Odpověď definovaná jako zlepšení o
alespoň 1 bod CGI-S
Odpověď definovaná jako
40% zlepšení CAARS-Inv:SVpři dosažení
cílového parametru
Skupina
Léčba
N n (%) p-hodnota N n (%) p-hodnota
Sloučené akutní studiea



ATX
PBO
640
652
401 (62,7%)
283 (43,4%)
<0,001 841
851
347 (41,3%)
215 (25,3%)
<0,001
Sloučené dlouhodobé studiea



ATX
PBO
758
611
482 (63,6%)
301 (49,3%)
<0,001 663
557
292 (44,0%)
175 (31,4%)
<0,001
aObsahuje všechny studie z tabulky X kromě: Analýza akutní odpovědi dle škály CGI-S neobsahuje studie u pacientů s komorbidními poruchami (LYBY, LYDQ); Analýza akutní odpovědi dle škály
CAARS neobsahuje 1 studii, ve které nebyla škála CAARS použita (LYBY).

Do dvou z akutních studií byli zařazeni pacienti trpící ADHD a komorbidním alkoholismem nebo sociální
úzkostnou poruchou a v obou těchto studiích došlo ke zlepšení příznaků ADHD. Ve studii s komorbidním
alkoholismem nebyl rozdíl mezi atomoxetinem a placebem ve vztahu k užívání alkoholu. Ve studii
s komorbidní úzkostnou poruchou nedošlo při léčbě atomoxetinem ke zhoršení komorbidní úzkosti.

Účinnost atomoxetinu v udržení symptomatické odpovědi byla prokázána ve studii, ve které po
počátečním 24týdenním období aktivní léčby byli pacienti splňující kritéria klinicky významné odpovědi
(definované jak zlepšením škály CAARS-Inv:Sv tak i škály CGI-S) randomizováni k dvojitě zaslepené
léčbě atomoxetinem nebo placebem po dobu dalších 6 měsíců. Na konci 6měsíčního období splnila
kritéria klinicky významné odpovědi větší část pacientů léčených atomoxetinem než placebem (64,3 %
oproti 50,0 %; p=0,001). Pacienti léčení atomoxetinem prokázali statisticky signifikantně lepší udržení
funkčnosti oproti pacientům léčeným placebem, což bylo prokázáno menší průměrnou změnou celkového
skóre škály Adult ADHD Quality of Life (AAQoL) v intervalu 3 měsíců (p=0,003) a 6 měsíců (p=0,002).

QT/QTc studie
Důkladná studie QT/QTc provedená u zdravých dospělých pomalých metabolizátorů CYP2D6 s dávkami
až 60 mg dvakrát denně prokázala, že se účinek atomoxetinu na QTc interval při maximálních
koncentracích významně neliší od placeba. K nepatrnému prodloužení QTc intervalu došlo při zvýšené
koncentraci atomoxetinu.