Asigefort

Sitagliptin/metformin


Bioekvivalenční studie na zdravých dobrovolnících ukázala, že kombinované tablety
sitagliptin/metformin-hydrochloridu jsou bioekvivalentní souběžnému podávání sitagliptin-fosfátu a
metformin-hydrochloridu v podobě jednotlivých tablet.

Následující údaje odrážejí farmakokinetické vlastnosti jednotlivých účinných látek přípravku Asigefort.

Sitagliptin
Absorpce
Po perorálním podání 100mg dávky zdravým dobrovolníkům byl sitagliptin rychle vstřebán,
maximálních hodnot dosahují plazmatické koncentrace (medián Tmax) 1 až 4 hodiny po podání, střední
hodnota AUC sitagliptinu v plazmě byla 8,52 μM‧hod, Cmax bylo 950 nM. Absolutní biologická
dostupnost sitagliptinu je přibližně 87 %. Protože souběžná konzumace vysoce tučného jídla a
sitagliptinu nemá na farmakokinetiku vliv, lze sitagliptin podávat spolu s jídlem nebo bez něj.

Hodnota AUC sitagliptinu v plazmě rostla v závislosti s dávkou. Závislost na dávce nebyla prokázána
pro Cmax a C24hod (Cmax rostla rychleji než hodnota dávky a C24hod rostla pomaleji než hodnota dávky).

Distribuce
Střední hodnota distribučního objemu v ustáleném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce
sitagliptinu podané zdravým dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně
vázaného na bílkoviny v plazmě je nízký (38 %).

Biotransformace
Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí, přičemž metabolizace představuje méně
důležitou cestu. Močí se v nezměněné podobě vylučuje přibližně 79 % sitagliptinu.

Po perorální dávce sitagliptinu radioaktivně označeného [14C] se přibližně 16 % radioaktivity vyloučilo
ve formě metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest metabolitů, přičemž se
nepředpokládá, že by přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP-4 v plazmě. Studie in vitro
prokázaly, že hlavním enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus sitagliptinu je CYP3As přispěním CYP2C8.

Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin z izoenzymů CYP neinhibuje CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2Cnebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminace
Po podání perorální dávky sitagliptinu radioaktivně označeného [14C] zdravým dobrovolníkům se
přibližně 100 % podané radioaktivity během jednoho týdne vyloučilo stolicí (13 %) nebo močí (87 %).
Zdánlivý terminální poločas t1/2 po 100mg perorální dávce sitagliptinu byl přibližně 12,4 hodiny.

Sitagliptin se při opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Renální clearance byla přibližně
350 ml/min. Sitagliptin se vylučuje převážně ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Sitagliptin je
substrátem lidského organického aniontového transportéru 3 (human organic aniont transporter-3,
hOAT-3), který se může podílet na vylučování sitagliptinu ledvinami. Klinický význam hOAT-v transportu sitagliptinu zatím nebyl stanoven. Sitagliptin je rovněž substrátem p-glykoproteinu, který
se může podílet na zprostředkovávání vylučování sitagliptinu ledvinami. Cyklosporin, který je
inhibitorem p-glykoproteinu, však renální clearance sitagliptinu nesnížil. Sitagliptin není substrátem
transportérů OCT2 a OAT1 nebo PEPT1/2. In vitro sitagliptin v terapeuticky relevantních
plazmatických koncentracích neinhiboval transport zprostředkovaný OAT3 (IC50 = 160 μM) nebo P-
glykoproteinem (až do 250 μM). V klinické studii měl sitagliptin na plazmatické koncentrace digoxinu
malý vliv, což ukazuje, že sitagliptin může být mírným inhibitorem P-glykoproteinu.

Zvláštní skupiny pacientů
Farmakokinetika sitagliptinu byla u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem 2. typu všeobecně
podobná.



Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku snížené dávky
sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve srovnání
s normálními zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni pacienti s lehkou, středně těžkou a
těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů s ESRD na hemodialýze. Navíc byl prostřednictvím
populačních farmakokinetických analýz hodnocen vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku
sitagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu a lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin
(včetně ESRD).

Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla plazmatická AUC sitagliptinu přibližně
1,2krát vyšší u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 60 až < 90 ml/min) a přibližně 1,6krát
vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou ledvin (GFR ≥ 45 až < 60 ml/min). Protože zvýšení tohoto
rozsahu nejsou klinicky relevantní, úprava dávkování u těchto pacientů není nutná.

Plazmatická AUC sitagliptinu byla přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce
ledvin (GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(GFR < 30 ml/min), včetně pacientů s ESRD na hemodialýze. Sitagliptin se v menší míře odstraňoval
z organismu hemodialýzou (13,5 % během 3 až 4hodinové hemodialýzy zahájené 4 hodiny po podání
dávky).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh ≤ 9) není nutno dávku
sitagliptinu upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh > 9) nejsou k dispozici
žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin vylučuje převážně ledvinami, nepředpokládá se,
že by těžká porucha funkce jater farmakokinetiku sitagliptinu ovlivňovala.

Starší pacienti
Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy studií fáze I a
II neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s mladšími jedinci
byly u starších jedinců (65 až 80 let) zjištěny vyšší plazmatické koncentrace sitagliptinu, přibližně
o 19 %.

Pediatrická populace
Farmakokinetika sitagliptinu (jednotlivá dávka 50 mg, 100 mg nebo 200 mg) byla studována u
pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu. Plazmatická AUC sitagliptinu
upravená na dávku byla u této populace o přibližně 18 % nižší v porovnání s dospělými pacienty s
diabetem 2. typu užívajícími 100mg dávku. U pediatrických pacientů ve věku < 10 let nebyly provedeny
žádné studie se sitagliptinem.

Další zvláštní skupiny pacientů
Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) není
nutná. Podle souhrnné analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze I a analýzy farmakokinetických
údajů z populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky na farmakokinetiku sitagliptinu žádný
významný vliv.

Metformin
Absorpce
Po perorálním podání dávky metforminu je Tmax 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost tablety
o obsahu 500 mg metforminu je u zdravých dobrovolníků přibližně 50 až 60 %. Po perorální dávce
dosahuje neabsorbovaná frakce obsažená ve stolici 20 až 30 %.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika
absorpce metforminu je nelineární. Při podávání obvyklých dávek v běžných intervalech je
plazmatických koncentrací v rovnovážném stavu dosaženo do 24 až 48 hodin a tyto koncentrace jsou
většinou nižší než 1 g/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální plazmatické
hladiny (Cmax) 5 g/ml ani při podávání maximálních dávek.



Jídlo snižuje rozsah a mírně zpomaluje absorpci metforminu. Po podání dávky 850 mg bylo pozorováno
40% snížení maximální plazmatické koncentrace, 25% pokles AUC a prodloužení času do dosažení
maximální plazmatické koncentrace o 35 minut. Klinický význam tohoto snížení není znám.

Distribuce
Vazba na plazmatické bílkoviny je zanedbatelně nízká. Metformin prostupuje do erytrocytů. Maximální
hladina v krvi je nižší než maximální hladina v plazmě, přičemž obou maxim se dosahuje přibližně
ve stejném čase. Erytrocyty pravděpodobně představují druhý kompartment distribuce. Střední hodnota
distribučního objemu (Vd) se pohybuje mezi 63 a 276 l.

Biotransformace
Metformin je nezměněný vylučován v moči. U člověka nebyly nalezeny žádné metabolity.

Eliminace
Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což naznačuje, že metformin je eliminován glomerulární
filtrací a tubulární sekrecí. Po perorální dávce je zdánlivý terminální eliminační poločas přibližně
6,5 hodiny. Při poruše renálních funkcí je renální clearance snížena poměrně ke clearanci kreatininu, a
tak je eliminační poločas metforminu prodloužen, což vede ke zvýšeným koncentracím metforminu
v plazmě.