Arsenic trioxide accord

Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky spojené s CTC stupněm 3 a 4 se v klinických studiích vyskytly u 37 % pacientů
s refrakterní/relabující APL. Nejčastěji hlášené reakce byly: hyperglykémie, hypokalemie, neutropenie
a zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy refrakterní/relabující APL; byla stanovena na základě hematologického posouzení.

Závažné nežádoucí účinky byly u populace s refrakterní/relabující APL časté neočekávané. Tyto závažné nežádoucí účinky přičítané oxidu arsenitému zahrnovaly diferenciační
syndrom APL fibrilaci/síňový flutter souvisejících s krvácením, infekcemi, bolestmi, průjmy a nauzeou.

Nežádoucí účinky vyžadující naléhavou léčbu měly u pacientů s refrakterní/relabující APL obecně
tendenci v průběhu času ustupovat, snad proto, že došlo ke zmírnění vlastního chorobného procesu.
Pacienti měli tendenci snášet konsolidaci a udržovací léčbu s nižší toxicitou než během indukce. To je
pravděpodobně dáno nárůstem nežádoucích účinků vlivem nezvládnutého chorobného procesu na
počátku léčby a vlivem velkého množství souběžně podávaných léčivých přípravků potřebných pro
zvládnutí symptomů a morbidity.

Ve fázi 3, multicentrické, noninferiorní studie srovnávající kyselinu all-trans-retinovou chemoterapií a ATRA s oxidem arsenitým u nově diagnostikovaných pacientů s APL s nízkým až
středním rizikem včetně jaterní toxicity, trombocytopenie, neutropenie a prodloužení QTc intervalu u pacientů léčených
oxidem arsenitým.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny ve studii APL0406 u nově diagnostikovaných pacientů a
v klinických studiích a/nebo postmarketingovém sledování u pacientů s relabující/ refrakterní APL.
Nežádoucí účinky jsou řazeny v tabulce 2 dle MedDRA s preferencí termínů podle tříd orgánových
systémů a frekvence výskytu během klinických studií. Frekvence nežádoucích účinků v klinických
studiích s oxidem arsenitým u pacientů s APL byla definována následovně: ≥ 1/100 až < 1/10
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka Všechny stupně Stupně ≥ Infekce a infestace
Herpes zoster Časté Není známo
Sepse Není známo Není známo
Pneumonie Není známo Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému
Febrilní neutropenie Časté Časté
Leukocytóza Časté Časté
Neutropenie Časté Časté
Pancytopenie Časté Časté
Trombocytopenie Časté Časté
Anémie Časté Není známo
Leukopenie
Lymfopenie
Není známo
Není známo
Není známo
Není známo
Poruchy metabolismu a výživy
Hyperglykémie Velmi časté Velmi časté
Hypokalemie Velmi časté Velmi časté
Hypomagnesemie Velmi časté Časté
Hypernatremie Časté Časté
Ketoacidóza Časté Časté
Hypermagnesemie Časté Není známo
Dehydratace Není známo Není známo
Retence tekutin Není známo Není známo
Všechny stupně Stupně ≥ Psychiatrické poruchy
Stav zmatenosti Není známo Není známo
Poruchy nervového systému
Parestezie
Závrať
Velmi časté
Velmi časté
Časté
Není známo
Bolest hlavy Velmi časté Není známo
Konvulze Časté Není známo
Encefalopatie, Wernickeho encefalopatie Není známo Není známo
Poruchy oka
Rozmazané vidění Časté Není známo
Srdeční poruchy
Tachykardie Velmi časté Časté
Perikardialní výpotek Časté Časté
Ventrikulární extrasystoly Časté Není známo
Srdeční selhání Není známo Není známo
Ventrikulární tachykardie Není známo Není známo
Cévní poruchy
Vaskulitida
Hypotenze
Časté
Časté
Časté
Není známo
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Diferenciační syndrom Velmi časté Velmi časté
Dyspnoe Velmi časté Časté
Hypoxie Časté Časté
Pleurální výpotek Časté Časté
Pleuritická bolest Časté Časté
Plicní alveolární hemoragie Časté Časté
Pneumonitida Není známo Není známo
Gastrointestinální poruchy
Průjem Velmi časté Časté
Zvracení
Nauzea
Velmi časté
Velmi časté
Není známo
Není známo
Abdominální bolest Časté Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus Velmi časté Není známo
Vyrážka Velmi časté Není známo
Erytém Časté Časté
Otok obličeje Časté Není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Myalgie Velmi časté Časté
Artralgie Časté Časté
Bolest kostí Časté Časté
Poruchy ledvin a močových cest
Renální selhání Časté Není známo
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Pyrexie Velmi časté Časté
Bolest Velmi časté Časté
Únava Velmi časté Není známo
Edém Velmi časté Není známo
Bolest na hrudi Časté Časté
Zimnice Časté Není známo
Všechny stupně Stupně ≥ Vyšetření
Zvýšení alaninaminotransferázy Velmi časté Časté
Zvýšení aspartátaminotransferázy Velmi časté Časté
Prodloužení QT intervalu na EKG Velmi časté Časté
Hyperbilirubinemie Časté Časté
Zvýšení hladiny kreatininu v krvi Časté Není známo
Zvýšení tělesné hmotnosti
Zvýšené hladiny gamaglutamyltransferázy*
Časté
Není známo*
Není známo
Není známo*
*Ve studii CALGB C9710 byly zvýšené hladiny GGT stupně ≥ 3 nahlášeny u 2 pacientů z 200, kterým
byly podány konsolidační cykly oxidu arsenitého rameni.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Diferenciační syndrom
Během léčby oxidem arsenitým mělo 14 z 52 pacientů ve studiích APL s relabujícími pacienty jeden
či několik symptomů diferenciačního syndromu APL, pro nějž je typická horečka, dušnost, zvýšení
tělesné hmotnosti, plicní infiltráty a pleurální nebo perikardiální výpotky, s leukocytózou nebo bez ní
čtyř z nich hodnoty přesahovaly 100 000/l. Výchozí hodnota počtu leukocytů nekorelovala
s rozvojem leukocytózy ve studii a počty leukocytů během konsolidační léčby nebyly tak vysoké, jako
v průběhu indukce. V těchto studiích nebyla leukocytóza léčena chemoterapeutiky. Léčivé přípravky,
které se používají pro snížení počtu leukocytů, jsou často příčinou exacerbace toxicit souvisejících
s leukocytózou, přičemž žádný standardní postup se neukázal jako účinný. Jeden pacient léčený
v rámci zvláštní léčby z humánních důvodů jejíž příčinou byla leukocytóza, následující po léčbě chemoterapeutiky ke snížení počtu leukocytů.
Doporučeným postupem je pozorování a intervence jen ve vybraných případech.

V pivotních studiích s relabujícími pacienty byla mortalita, jejíž příčinou bylo krvácení vlivem
diseminované intravaskulární koagulopatie častá
U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem byl zjištěn
diferenciační syndrom v 19 % případů, a to včetně 5 těžkých případů.

Zkušenosti získané po schválení přípravku ukazují, že diferenciační syndrom, podobně jako syndrom
kyseliny retinové, byl hlášen rovněž při léčbě jiných malignit, a ne pouze při léčbě APL oxidem
arsenitým.

Prodloužení QT intervalu
Oxid arsenitý může vyvolat prodloužení QT intervalu vést k ventrikulární arytmii typu torsades de pointes, která může být fatální. Riziko vzniku torsades de
pointes souvisí s mírou prodloužení QT intervalu, se souběžným podáváním léčivých přípravků, které
prodlužují QT interval, s anamnézou torsades de pointes, s dříve existujícím prodloužením QT
intervalu, s městnavým srdečním selháním, s podáváním diuretik způsobujících úbytek draslíku nebo s
jinými stavy, které ústí v hypokalemii nebo hypomagnezemii. Jedna pacientka podáváno několik léčivých přípravků, včetně amfotericinu Bpointes během indukční léčby relabující APL oxidem arsenitým. Do konsolidace přešla bez dalšího
důkazu prodloužení QT intervalu.

U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem bylo zjištěno
prodloužení QTc intervalu v 15,6 % případů. U jednoho pacienta byla 3. den ukončena indukční léčba
z důvodu závažného prodloužení QTc intervalu a abnormalit elektrolytů.

Periferní neuropatie
Periferní neuropatie, pro niž je typická parestezie/dysestezie, je častým a dobře známým účinkem
přítomnosti arsenu v okolním prostředí. Pouze dva pacienti s relabující/refrakterní APL předčasně
ukončili léčbu kvůli tomuto nežádoucímu účinku a jednomu z nich byl dále podáván dodatečně oxid
arsenitý podle následného protokolu. Čtyřicet čtyři procent pacientů s relabující/refrakterní APL se
objevily symptomy, které lze spojovat s neuropatií; většinou byly lehké až středně těžké a po ukončení
léčby oxidem arsenitým byly reverzibilní.

Hepatotoxicita U 63,2 % pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem se během
indukční nebo konsolidační léčby oxidem arsenitým v kombinaci s ATRA vyskytly hepatotoxické
účinky stupně 3 nebo 4. Toxické účinky však odezněly při dočasném přerušení podávání oxidu
arsenitého, ATRA nebo obou přípravků
Hematologická a gastrointestinální toxicita
U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem se projevila
gastrointestinální toxicita, neutropenie stupně 3-4 a trombocytopenie stupně 3 nebo 4, tyto stavy však
byly 2,2krát méně časté u pacientů léčených oxidem arsenitým v kombinaci s ATRA ve srovnání
s pacienty léčenými ATRA + chemoterapií.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinů uvedeného v Dodatku V.