Aptivus

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitoryproteáz,ATC kód:
J05AEMechanismus účinku
Virus lidské imunodeficience štěpení a maturace prekurzorů virových proteinů. Tipranavir je nepeptidový inhibitor HIV-1 proteázy,
který inhibuje replikaci viru díky prevenci maturace virových částic.
Antivirová aktivita in vitro
Tipranavir inhibuje replikaci laboratorních kmenů HIV-1 a klinických izolátů v akutních modelech
infekce T-buněk, přičemž 50 % a 90% efektivních koncentrací 0,07μmol Tipranavir prokazuje in vitroantivirovou aktivitu proti širokému spektru izolátů non B subtypů skupiny M
viru HIV-1 příslušně citlivost ktipranaviru in vitro vhodnotách EC50vrozmezí od 0,164-1μmola 0,233-0,522μmol.
Studie vazby proteinů ukázaly, že antivirová aktivita tipranaviru klesá průměrně 3,75krát za přítomnosti
lidského séra.
Rezistence
Vývoj rezistence k tipranaviruin vitroje pomalý a komplexní. Vjednom specifickém experimentu
rezistencein vitrobyl po 9 měsících selektován HIV-1 izolát s 87násobnou rezistencí vůči tipranaviru,
který obsahoval 10 mutací vproteáze: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V,
stejně jako mutaci v místě štěpení gag polyproteinu CA/P2. Reverzní genetické experimenty ukázaly, že k
prokázání >10násobné rezistence vůči tipranaviru byla nutná přítomnost šesti mutací vproteáze V32I, L33F, K45I, V82L, I84Vvůči tipranaviru. In vitro existuje inverzní korelace mezi stupněm rezistence vůči tipranaviru a replikační
kapacitou virů.Rekombinantní viry, vykazující ≥3násobnou rezistenci vůči tipranaviru, rostoutempem
nižším než je 1 % tempa zjištěného pro divoký typ viru HIV-1 za stejných podmínek. Viry rezistentní vůči
tipranaviru, které vznikají zdivokého typu viru HIV-1 in vitro,vykazují sníženou citlivost na inhibitory
proteázy amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir a ritonavir, ale zůstávají citlivé vůči
sachinaviru.
Během řady mnohočetných postupných regresních analýz výchozích genotypů a genotypů z průběhu
léčby ve všech klinických studií bylo 16 aminokyselin uvedeno ve spojitost se snížením citlivosti vůči
tipranaviru a/nebo se sníženou odpovědí virové nálože za 48týdnů: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I,
43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D a 84V. Klinické izoláty, které vykazovaly
≥10násobný pokles citlivosti vůči tipranaviru, obsahovaly 8 nebo více mutací spojených stipranavirem.
Vklinických studiích fáze II a III ukázalygenotypy zprůběhu léčby u 276pacientů, že převládajícími
mutacemi, vznikajícími při léčbě tipranavirem, jsou L33F/I/V, V82T/L a I84V. Ke snížení citlivosti je
obvykle nutná kombinace všech těchto tří mutací. Mutace na pozici 82 se objevují dvěma cestami: jednak
zpreexistující mutace 82A selekcí k 82T, jednak zdivokého typu 82V selekcí k82L.
Zkřížená rezistence
Tipranavir si udržuje významnou antivirovou aktivitu izolátů viru HIV-1, vykazujících po léčbě sníženou citlivost vůči vsoučasnosti schváleným inhibitorům
proteázy: amprenaviru, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, ritonaviru, nelfinaviru asachinaviru. U virů
získaných od pacientů s anamnézou bohaté léčby, kteří užívali více peptidových inhibitorů proteázy, je
vyšší než 10násobná rezistence vůči tipranaviru neobvyklá Vyhodnocení EKG
Účinek tipranavirusritonavirem vnízké dávce na QTcF interval byl měřen ve studii s81zdravými
dobrovolníky, kteří dostávali následující léčbu dvakrát denně po dobu 2,5dne:
tipranavir/ritonavir placebo/ritonavir QTcF 3,2ms vyplývá, žetipranavir vterapeutické dávce sritonavirem vnízké dávce neprodloužil QTc interval, ale
kprodloužení může dojítusupraterapeutické dávky.
Klinické farmakodynamické údaje
Tato indikace je založena na výsledcích dvou studií fázeIII, provedených uvysoce předléčených dospělých
pacientů studie fázeII zkoumající farmakokinetiku, bezpečnost a účinnost přípravku Aptivus ujiž léčených
dospívajících pacientů ve věku 12–18let.
Následující klinické údaje jsou odvozeny zanalýz dat po 48týdnech u studií hodnotících účinek na plazmatické hladiny HIV RNA a na počet CD4 buněk. RESIST-1 a RESIST-2 jsou
randomizované otevřené multicentrické studie u HIV pozitivních pacientů sterapeutickou zkušeností sléky
třech tříd, hodnotící léčbu tipranavirem500 mgs ritonavirem v nízké dávce 200mgoptimalizovaným základním režimem testování genotypické rezistence a pacientovy anamnézy. Srovnávací režim zahrnoval ritonavirem posílený
inhibitor proteázy sachinavirem, amprenavirem, indinavirem nebo lopinavirem/ritonavirem.
Všichni pacienti byli vminulosti léčeni nejméně dvěma antiretrovirovýmirežimy založenými na
inhibitorech proteázy a vdobě vstupu do studie léčebný režim založený na inhibitorech proteázy selhával.
Ve výchozím stavu musela být přítomna nejméně jedna mutace primárního proteázového genu z 30N, 46I,
46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V nebo 90M, ane více než dvě mutace vkodonech 33, 82, nebo 90.
Po 8.týdnu měli pacienti ve srovnávacím rameni, kteří vyhověli kritériím definovaným vprotokolu pro
počáteční selhání virologické odpovědi, možnost ukončení léčby a zařazení do oddělené roll-over studie
tipranavir/ritonavir.
1483 pacientů zahrnutých do primární předběžné analýzy mělo medián věku 43letz86% muži, ze 75% běloši, ze 13% černoši a z 1% Asiaté. Medián výchozího počtu CD4 buněk byl
vrameni tipranaviru158 a 166 buněk/mm3, resp.výchozí plazmatické HIV RNA byl 4,79 a 4,80log10kopií/ml respektive 4,82log10kopií/ml Medián předcházející léčby u pacientů byl 6 NRTI, 1 NNRTI a 4 PI. Vobou studiích bylo celkově 67%
virů pacientů rezistentních a 22% bylo pravděpodobně rezistentních k předem vybranému srovnávacímu
PI. 10% pacientů užívalo dříve enfuvirtid. Pacienti měli výchozí HIV-1 izoláty s mediánem 16 HIV-genových mutací proteázy, včetně mediánu 3 primárních genových mutací proteázy D30N, L33F/I,
V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V a L90M. Pokud se týče mutací na kodonech 33, 82, 84 a přibližně 4% neměla žádnou mutaci, 24% mělo mutace na kodonech 82 mutaci V82Lna kodonu 90. Jeden pacient v rameni tipranaviruměl čtyři mutace. K tomu většina účastníků měla
mutace spojené s rezistencí k NRTI i NNRTI. Výchozí fenotypová citlivost byla hodnocena ve výchozích vzorcích pacientů. Průměrný pokles byl 2násobný u divokého typu 12násobný u WT pro amprenavir, 55násobný u WT pro atazanavir, 41násobný u WT pro indinavir,
87násobný u WT pro lopinavir, 41násobný u WT pro nelfinavir, 195násobný u WT pro ritonavir a
20násobný u WT pro sachinavir.
Odpověď na kombinovanou 48týdenní léčbu spotvrzeným poklesem RNA o 1logz výchozích hodnot a bez průkazu selhání léčbybyla 34% v rameni tipranavir/ritonavir a 15% ve srovnávacím rameni. Odpověď na léčbu jeprezentována
pro celkovou populaci pacientů s genotypicky rezistentními kmenyv tabulce níže.
Odpověď na léčbu* ve 48.týdnu Studie RESIST Tipranavir/RTVCPI/RTV**p-hodnota
n Celková populace
FAS
PP
255 )
(
-bez ENF řĚP5ju[U řI7tSjS[kxk řuitmjkUI
)
(
Genotypicky rezistentní
LPV/rtv
FAS
PP
66 FAS
PP
50 FAS
PP
22 FAS
PP
hodnot a bez průkazu selhání léčby
**Srovnávací PI/RTV: LPV/r 400mg/100mg2x denně 600mg/100mg2x denně amprenavir/ritonavir; IDV/rtv indinavir/ritonavir; LPV/rtv lopinavir/ritonavir;SQV/rtv
sachinavir/ritonavir
Kombinovaný 48týdenní medián času selhání léčby pro obě studie byl 115dní vrameni
tipranavir/ritonavir a 0dní ve srovnávacím rameniBěhem 48týdnů léčby byl v rameni tipranavir/ritonavir ve srovnání k rameni srovnávací PI/ritonavir podíl
pacientů sHIV-1 RNA < 400kopií/ml 30%, resp. 14%, a sHIV-1 RNA < 50kopií/ml 23%, resp. 10%.
Uvšech randomizovaných a léčených pacientů byl medián změny zvýchozí hodnoty HIV-1 RNA při
posledním měření do 48.týdne -0,64log10kopií/ml u pacientů užívajících tipranavir/ritonavir
oproti -0,22log10kopií/ml vrameni srovnávací PI/ritonavir.
U všech randomizovaných a léčených pacientů byl medián změny zvýchozí hodnoty počtu buněk CD4+
při posledním měření do 48.týdne +23 buněk/mm3u pacientů užívajících tipranavir/ritonavir oproti +4 buňky/mm3v rameni srovnávací PI/ritonavir Převaha tipranavirupodávaného současně sritonavirem vnízké dávce nad ramenem srovnávacího
inhibitoru proteázypodávaného sritonavirem byla pozorována ve všech parametrech účinnosti ve
48.týdnu. Neukázalo se, že tipranavirje nadřazen ktěmto zesílenýmsrovnávacím inhibitorům proteázy
upacientů skmeny citlivými ktěmto inhibitorům proteázy. RESIST data také dokazují, že tipranavir
podávaný současně sritonavirem vnízké dávce prokazuje lepší terapeutickou odpověď po 48týdnech,
když OBR obsahuje genotypicky vhodnou antiretrovirovou látku Vsoučasnosti nejsou k dispozici žádné výsledky zkontrolovaných studií hodnotících účinek tipranaviru
na klinickou progresi HIV.
Pediatrická populace
HIV-pozitivní pediatričtí pacienti ve věku 2 až 18 let bylisledovánivrandomizované, otevřené,
multicentrické studii byli randomizováni k užívání jednoho ze dvou dávkovacích režimů kombinace tipranavir/ritonavir: dávka
375mg/m2/150mg/m2se srovnávala s dávkou 290mg/m2/115mg/m2. Vedle toho u pacientů probíhala
základní léčba, a to nejméně dvěma antiretrovirovými léčivými přípravky jiného typu než inhibitory
proteázy, která byla optimalizována pomocí výchozího testování genotypové rezistence. Všichni pacienti
zpočátku dostávali perorální roztok Aptivus. Pediatričtí pacienti, kteří byli ve věku12let nebo starší a
dostávali maximální dávku 500mg/200mg dvakrát denně, mohli přejít na tobolky Aptivus28. denstudie.
Studie hodnotila farmakokinetiku, bezpečnost a snášenlivost, stejně jako virologické a imunologické
odpovědi vprůběhu 48 týdnů.
Údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Aptivustobolky u dětí ve věku do 12letnejsou dostupné.
Protože Aptivustobolky a perorální roztok nejsou bioekvivalentní, výsledky získané sperorálním
roztokem nemohou být extrapolovány na tobolky než 1,33m2nemůže být navíc dosaženo pomocí tobolek vhodné dávkování.
Výchozí charakteristiky a klíčové výsledky účinnosti po 48 týdnech u dětských pacientů užívajících
tobolky Aptivusjsou uvedeny vnásledujících tabulkách. Jsou uvedeny údaje 29 pacientů, kteří užívali
srovnávání pacientů léčených tobolkami a perorálním roztokem smysl.
Výchozí charakteristiky pacientů ve věku 12 –18let, kteří užívali tobolky
ProměnnáHodnota
Počet pacientůVěk-medián Medián
4,27,Výchozí počet CD4+
buněk
Medián
18,Předchozí ADI*% kategorieC29,Anamnéza léčby% s jakýmkoliv ARV96,Medián # předchozí
NRTI
Medián # předchozí
NNRTI
Medián # předchozí PI*AIDS potvrzenéonemocnění
Klíčové výsledky účinnosti za 48 týdnů u pacientů ve věku 12 –18 let, kteří užívali tobolky
Cílový parametrVýsledek
Počet pacientů Primární cílový parametrúčinnosti:
% s VH <31,Medián změny od výchozího stavu
v log10HIV-1 RNA -0,Medián změny od výchozího stavu
v počtu buněk CD4+ Medián změny od výchozího stavu
v % CD4+ buněk
Analýzy rezistence vůči tipranaviru u již léčených pacientů
Frekvence odpovědi na kombinaci tipranavir/ritonavir byly ve studiích RESIST hodnoceny podle výchozí
genotypické a fenotypické citlivosti na tipranavir. Byly hodnoceny vztahy mezi výchozí fenotypovou
citlivostí na tipranavir, primárními PI mutacemi, mutacemi proteázy v kodonech 33, 82, 84 a 90,
mutacemi spojenými srezistencí na tipranavir a odpovědí na terapii tipranavir/ritonavir.
Je nutno poznamenat, že pacienti ve studiích RESIST měli na počátku specifickou sestavu mutací
snejméně jednou primární mutací genu proteázy v kodonech 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L,
82T, 84V nebo 90M a současně s ne více než dvěma mutacemi v kodonech 33, 82, 84 nebo Byla zjištěna následující pozorování:
-Primární PI mutace
Byly provedeny analýzy ke stanovení virologického výsledku podle počtu primárních PI mutací změna v kodonech proteázy 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 a 90Frekvence odpovědí byly vyšší u pacientů léčených kombinací tipranavir/ritonavir oproti srovnávanému
inhibitoru proteázy Bez nově nasazeného enfuvirtidu se však u některých pacientů začala antivirová aktivita vytrácet mezi 4.a
8.týdnem.
-Mutace v kodonech proteázy 33, 82, 84 a Byla pozorována snížená virologická odpověď u pacientů, jejichž virové kmeny nesly dvě nebo více
mutací v kodonech HIV proteázy 33, 82, 84 nebo 90 a kteří přitom nedostávali nověenfuvirtid.
-Mutace sdružené srezistencí na tipranavir
Virologická odpověď na terapii tipranavir/ritonavir byla hodnocena pomocí skóre mutací spojených
srezistencí na tipranavir, které bylo založeno na výchozím genotypu u pacientů ve studii RESIST-1 a
RESIST-2.Toto skóre tipranavir a/nebo sníženou odpovědí virové nálože:10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V,
54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D a 84Vzjištěn vztah mezi skóre mutací spojených srezistencí na tipranavira odpovědí naterapii kombinací
tipranavir/ritonavirve 48.týdnu.
Toto skóre bylo zjištěno u vybrané skupiny pacientů ve studii RESIST se specifickými mutacemi
splňujícími kritéria pro zařazení, a proto extrapolace na širší populaci vyžaduje opatrnost.
Ve 48.týdnu dosáhl léčebné odezvy větší podíl pacientů léčených kombinací tipranavir/ritonavir
vporovnání s pacienty léčenými kombinací srovnávaného inhibitoru proteázy/ritonavirem pro téměř
všechny možné kombinace genotypových mutací spojených srezistencí Podíl pacientů, kteří dosáhli léčebné odezvy ve 48.týdnu vporovnání svýchozím stavem o 1log10kopií/mlpodle podávání enfuvirtidu u pacientů ve studii RESIST
Nový ENFBez nového
ENF*
Počet mutací
v TPV
skóre**
TPV/rTPV/r
0,173%261%375%459%≥ 547%Všichni
pacienti61%* Zahrnuje pacienty, kteříneužívaliENFa také pacienty, kteří byli již dříve léčeni a pokračovali vléčení
ENF
**Mutace HIV proteázy na pozici L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V,
I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D nebo I84V
ENF Enfuvirtid;TPV/r Tipranavir/ritonavi
Setrvalé poklesy HIV-1 RNA až do 48.týdne byly pozorovány zejména u pacientů, kteří dostávali
tipranavir/ritonavir a nově nasazený enfuvirtid.Jestliže pacientinedostávali tipranavir/ritonavirsnově
nasazenýmenfuvirtidem, byl ve 48.týdnu pozorován pokles léčebné odpovědi ve srovnání snově
nasazenýmenfuvirtidemPrůměrný pokles virové nálože zvýchozího stavu do 48.týdne podle výchozího skóre mutací pro
tipranavir a podle podávání enfuvirtidu u pacientů ve studii RESIST
Nový ENFBez nového
ENF*
Počet mutací
v TPV
skóre**
TPV/rTPV/r
0, 1-2,3-1,2-2,1-1,3-2,4-0,4-1,7-0,≥5-1,9-0,Všichni
pacienti
-2,0-1,* Zahrnuje pacienty, kteříneužívaliENFa také pacienty, kteří byli již dříve léčeni a pokračovali vléčení
ENF
**Mutace HIV proteázy na pozici L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V,
I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D nebo I84V
ENF Enfuvirtid;TPV/r Tipranavir/ritonavi
-Fenotypová rezistence na tipranavir
Narůstající násobek změny od výchozího stavu ve fenotypu izolátů při tipranaviru koreluje spoklesem
virologické odpovědi. Izoláty s násobkem změny od výchozího stavu >0 až 3 jsou považovány za citlivé;
izoláty s >3 až 10násobkem změn mají sníženou citlivost;izoláty s >10násobkem změn jsou rezistentní.
Závěry týkající se významu určitých mutací nebo sestav mutací podléhají s přibývajícími údaji změnám a
kanalýze výsledků testů rezistence se vždy doporučuje konzultovatnejnovější systémy jejich interpretace.