Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Apleria 25 mg potahované tablety
Apleria 50 mg potahované tablety



2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

25 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje eplerenonum 25 mg.
50 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje eplerenonum 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
25 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 34,5 mg monohydrátu laktosy.
50 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 69 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (Tableta)

25 mg: žlutá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým „25“ na jedné straně. Rozměry: průměr
mm.
50 mg: žlutá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým „50“ na jedné straně. Rozměry: průměr
7,5 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Eplerenon je indikován:
- jako doplněk standardní terapie, včetně terapie beta-blokátory, ke snížení rizika kardiovaskulární
(KV) mortality a morbidity u stabilizovaných pacientů s dysfunkcí levé komory (LVEF ≤ 40 %) a s
klinickými známkami srdečního selhání po nedávno prodělaném infarktu myokardu (IM).

- jako doplněk standardní terapie ke snížení rizika KV mortality a morbidity u dospělých pacientů s
(chronickým) srdečním selháním třídy New York Heart Association (NYHA) II a se systolickou
dysfunkcí levé komory (LVEF ≤ 30 %) (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pro individuální úpravu dávky jsou dostupné tablety o síle 25 mg a 50 mg. Maximální dávka je 50 mg
denně.

Pacienti se srdečním selháním po prodělaném IM
Doporučovaná udržovací dávka eplerenonu je 50 mg 1x denně. Léčba se má zahájit dávkou 25 mg 1x
denně, která by měla být v průběhu nejlépe 4 následujících týdnů zvýšena na cílovou denní dávku


mg 1x denně s ohledem na plazmatickou hladinu draslíku (viz tabulka 1). Léčba eplerenonem se má
obvykle zahájit během 3 - 14 dnů po prodělaném akutním IM.

Pacienti s chronickým srdečním selháním třídy NYHA II
U pacientů s chronickým srdečním selháním třídy NYHA II má být léčba zahájena dávkou 25 mg 1x
denně, která je titrována na cílovou dávku 50 mg 1x denně nejlépe během 4 týdnů; je však nutné vzít v
úvahu sérové hladiny draslíku (viz tabulka 1 a bod 4.4).

U pacientů s hladinou draslíku v séru > 5,0 mmol/l nemá být léčba eplerenonem zahájena (viz bod 4.3).

Hladina draslíku v séru má být stanovena před zahájením léčby eplerenonem, v průběhu prvního týdne
léčby a za měsíc po zahájení léčby nebo po každé úpravě dávky. V průběhu další léčby se má sérová
hladina draslíku stanovovat pravidelně podle potřeby.

Po zahájení léčby má být dávka upravena v závislosti na hladině draslíku v séru tak, jak znázorňuje
tabulka 1.

Tab. 1: Úprava dávky po zahájení léčby

Hladina draslíku v séru
(mmol/l)
Postup Úprava dávky
< 5,0 Zvýšit 25 mg obden až 25 mg 1x denně
25 mg 1x denně až 50 mg 1x denně
5,0 – 5,4 Ponechat Bez úpravy dávky
5,5 – 5,9 Snížit 50 mg 1x denně až 25 mg 1x denně
25 mg 1x denně až 25 mg obden
25 mg obden až do vysazení
≥ 6,0 Vysadit Neuplatňuje se

Pokud bylo podávání eplerenonu zastaveno z důvodu hladiny draslíku v séru dosahující ≥ 6,0 mmol/l,
eplerenon může být znovu nasazen až tehdy, když hladina draslíku v séru poklesne pod 5,0 mmol/l, a to v
dávce 25 mg, podávané obden.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost eplerenonu u dětí a dospívajících nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje
jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2.

Starší pacienti
U starších pacientů není nutná počáteční úprava dávky. Vzhledem k věkem podmíněnému poklesu funkce
ledvin je u starších pacientů vyšší riziko vzniku hyperkalemie. Toto riziko může být dále zvýšeno, je-li
spolu se zvýšenou systémovou expozicí přítomna komorbidita, a to zejména lehká až středně těžká
porucha funkce jater. Doporučuje se pravidelné sledování hladiny draslíku v séru (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není nutná počáteční úprava dávky. Doporučuje se
pravidelné sledování hladiny draslíku v séru s úpravou dávek podle tabulky 1.

Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl 30-60 ml/min) mají začínat dávkou 25 mg
obden, poté je dávka upravena dle hladiny draslíku (viz tabulka 1). Je doporučováno pravidelné sledování
sérové hladiny draslíku (viz bod 4.4).

S podávání eplerenonu u pacientů s CrCl < 50 ml/min se srdečním selháním po prodělaném infarktu
myokardu nejsou zkušenosti. Užití eplerenonu u těchto pacientů musí být pečlivě zváženo. U pacientů s
CrCl <50 ml/min nebyly studovány dávky nad 25 mg denně.



Užití u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) je kontraindikováno (viz bod
4.3).

Eplerenon nelze odstranit dialýzou.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná počáteční úprava dávky.
Vzhledem ke zvýšené systémové expozici eplerenonu u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou
funkce jater se u těchto pacientů, a to zejména u starších, doporučuje časté a pravidelné sledování hladiny
draslíku v séru (viz bod 4.4).

Souběžná léčba
V případě souběžné léčby mírnými až středně silnými inhibitory CYP3A4, např. amiodaronem,
diltiazemem a verapamilem, může být léčba zahájena dávkou 25 mg 1x denně. Dávka nemá překročit mg 1x denně (viz bod 4.5).

Eplerenon se může podávat s jídlem nebo na lačno (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Pacienti s hladinou draslíku v séru > 5,0 mmol/l při zahájení léčby
- Pacienti s těžkou renální insuficiencí (eGRF < 30 ml/min/1,73 m2)
- Pacienti s těžkou jaterní insuficiencí (třída C podle Child-Pugha)
- Pacienti užívající draslík šetřící diuretika nebo silné inhibitory enzymu CYP3A4 (např.
itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klarithromycin, telithromycin a nefazodon) (viz bod
4.5)
- Kombinace inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a blokátoru receptoru pro
angiotenzin (ARB) s eplerenonem

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hyperkalemie
V souvislosti s mechanismem účinku eplerenonu může v průběhu jeho užívání dojít ke vzniku
hyperkalemie. Hladiny draslíku v séru mají být sledovány u všech pacientů před zahájením léčby a při
úpravě dávky. Během léčby je doporučováno pravidelné sledování hladiny draslíku v séru, zejména u
pacientů s rizikem rozvoje hyperkalemie, jako jsou starší pacienti, pacienti s renální insuficiencí (viz bod
4.2) a pacienti s diabetem. Vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku hyperkalemie se užívání doplňků
stravy obsahujících draslík po zahájení léčby eplerenonem nedoporučuje. Bylo prokázáno, že snížení
dávky eplerenonu snižuje hladiny draslíku v séru. V jedné studii bylo prokázáno, že přidání
hydrochlorothiazidu k eplerenonu zamezuje zvýšení hladiny draslíku v séru.

Riziko hyperkalemie se může zvýšit při použití eplerenonu v kombinaci s inhibitorem ACE a/nebo s
ARB. Tato kombinace inhibitoru ACE a ARB s eplerenonem nesmí být použita (viz body 4.3 a 4.5).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin včetně diabetické mikroalbuminurie mají být pravidelně sledovány
hladiny draslíku. Riziko hyperkalemie se zvyšuje se snižující se funkcí ledvin. Ačkoli jsou údaje ze
studie Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study
(EPHESUS) u pacientů s diabetem 2. typu a mikroalbuminurií omezeny malým počtem pacientů, byl u
nich pozorován zvýšený výskyt hyperkalemie. Proto mají být tito pacienti léčeni s opatrností. Eplerenon
není odstranitelný hemodialýzou.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nebylo pozorováno zvýšení hladiny draslíku



v séru nad 5,5 mmol/l (třída A a B podle Child Pugha). U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou
funkce jater je třeba monitorovat hladiny iontů. Použití eplerenonu u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater nebylo hodnoceno, a proto je u těchto pacientů jeho použití kontraindikováno (viz body 4.2 a 4.3).

Induktory enzymu CYP3ASoučasné podávání eplerenonu se silnými induktory enzymu CYP3A4 se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Lithium, cyklosporin, takrolimus nemají být v průběhu léčby eplerenonem užívány (viz bod 4.5).

Laktosa
Přípravek Apleria obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy,
úplným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Draslík šetřící diuretika a doplňky stravy obsahující draslík

Vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku hyperkalemie nemá být eplerenon podáván pacientům užívajícím
jiná draslík šetřící diuretika a doplňky stravy obsahující draslík (viz bod 4.3). Draslík šetřící
diuretika mohou zesilovat účinek antihypertenziv a jiných diuretik.

ACE inhibitory, ARB

Riziko vzniku hyperkalemie může být zvýšené, je-li eplerenon podáván v kombinaci s inhibitorem
ACE a/nebo ARB. Je doporučováno pečlivé sledování sérových hladin draslíku a renální funkce,
speciálně u pacientů s rizikem poruchy funkce ledvin, jako jsou např. starší pacienti. Trojkombinace
inhibitoru ACE a ARB s eplerenonem nesmí být použita (viz body 4.3 a 4.4).

Lithium

Nebyly provedeny studie lékových interakcí eplerenonu s lithiem. Nicméně u pacientů užívajících
lithium současně s diuretiky a inhibitory ACE byla zjištěna toxicita lithia (viz bod 4.4). Eplerenon
proto nemá být podáván současně s lithiem. Pokud je tato kombinace nezbytná, mají být sledovány
plazmatické hladiny lithia (viz bod 4.4).

Cyklosporin, takrolimus

Cyklosporin a takrolimus mohou způsobit poruchu funkce ledvin a zvyšují riziko vzniku hyperkalemie.
Eplerenon se proto nemá podávat současně s cyklosporinem nebo takrolimem. Pokud je potřeba, má být
pečlivě sledována plazmatická hladina draslíku a renální funkce (viz bod 4.4).

Nesteroidní protizánětlivé látky (NSAID)

Použití NSAID může způsobit, zejména u rizikových pacientů (starších a/nebo dehydratovaných), akutní
selhání ledvin, a to účinkem přímo na glomerulární filtraci. Pacienti užívající eplerenon a NSAID mají
být přiměřeně hydratováni a před zahájením léčby se jim má vyšetřit renální funkce.

Trimethoprim

Souběžné podávání trimethoprimu s eplerenonem zvyšuje riziko vzniku hyperkalemie. Proto má být



sledována hladina draslíku v séru a funkce ledvin, a to zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin a u
starších pacientů.

Alfa-1-blokátory (např. prazosin, alfuzosin)

Při kombinaci alfa-1-blokátorů s eplerenonem existuje riziko zvýšení hypotenzního účinku a/nebo
posturální hypotenze. V průběhu současného podávání alfa-1-blokátorů se doporučuje sledování
vzniku možné posturální hypotenze.

Tricyklická antidepresiva, neuroleptika, amifostin, baklofen

Současné podávání těchto léčivých látek s eplerenonem může potencovat antihypertenzní účinek a riziko
posturální hypotenze.

Glukokortikoidy, tetrakosaktid

Současné podávání těchto léčivých látek s eplerenonem může potenciálně snižovat antihypertenzní
účinky eplerenonu (retence sodíku a tekutin).

Farmakokinetické interakce

Studie in vitro naznačují, že eplerenon neinhibuje izoenzymy CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9,
CYP2D6 nebo CYP3A4. Eplerenon není substrátem ani inhibitorem P-glykoproteinu.

Digoxin

Systémová expozice (AUC) digoxinu se zvýšila o 16 % (90% CI: 4% - 30%), pokud byl podáván spolu
s eplerenonem. Při podávání digoxinu v dávkách blížících se horní hranici terapeutického rozmezí je
nutná opatrnost.

Warfarin

Při současném podávání warfarinu nebyly zaznamenány žádné klinicky významné farmakokinetické
interakce. Při podávání warfarinu v dávkách blížících se horní hranici terapeutického rozmezí je nutná
opatrnost.

Substráty enzymu CYP3A
Výsledky farmakokinetických studií s pokusnými substráty enzymu CYP3A4, tj. s midazolamem a
cisapridem, neprokázaly při podávání těchto léčivých látek současně s eplerenonem žádné významné
farmakokinetické interakce.

Inhibitory enzymu CYP3A- Silné inhibitory enzymu CYP3A4: Je-li eplerenon podáván současně s léčivými přípravky
inhibujícími enzym CYP3A4, může dojít k významným farmakokinetickým interakcím. Při
současném podání eplerenonu se silným inhibitorem enzymu CYP3A4 (ketokonazol 200 mg
dvakrát denně) došlo ke 441% zvýšení AUC eplerenonu (viz bod 4.3). Současné užívání
eplerenonu a silných inhibitorů enzymu CYP3A4, jako je např. ketokonazol, itrakonazol,
ritonavir, nelfinavir, klarithromycin, telithromycin a nefazadon, je kontraindikováno (viz bod 4.3).
- Mírné až střední inhibitory enzymu CYP3A4: Současné podávání erythromycinu, sachinaviru,
amiodaronu, diltiazemu, verapamilu nebo flukonazolu vedlo k významným farmakokinetickým
interakcím s řádovým zvýšením AUC pohybujícím se od 98 % do 187 %. Při současném podávání
těchto inhibitorů enzymu CYP3A4 nemá denní dávka eplerenonu překročit 25 mg (viz bod 4.2).

Induktory enzymu CYP3A



Současné podávání třezalky tečkované (silného induktoru enzymu CYP3A4) spolu s eplerenonem
způsobilo 30% snížení AUC eplerenonu. Výraznější snížení AUC eplerenonu může nastat při použití
silnějších induktorů enzymu CYP3A4, jako je rifampicin. Vzhledem k riziku snížené účinnosti
eplerenonu při současném podávání silných induktorů enzymu CYP3A4 (rifampicin, karbamazepin,
fenytoin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) se tato kombinace nedoporučuje (viz bod 4.4).

Antacida

Na základě výsledků farmakokinetické klinické studie se při současném použití antacid a eplerenonu
nepředpokládají žádné zvláštní interakce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Potřebné údaje o použití eplerenonu u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly
přímé nebo nepřímé nežádoucí účinky na průběh těhotenství, embryofetální vývoj, porod a postnatální
vývoj dítěte (viz bod 5.3). Eplerenon se má těhotným ženám předepisovat se zvýšenou opatrností.

Kojení
Není známo, zda dochází po perorálním podání eplerenonu k jeho vylučování do lidského mateřského
mléka. Nicméně předklinické údaje ukázaly, že eplerenon a jeho metabolity jsou přítomny v mateřském
mléce potkanů a že mláďata vystavená eplerenonu touto cestou se vyvíjela normálně. Vzhledem k
neznámým potenciálním nežádoucím účinkům na kojence, je nutno zvážit, zda přerušit kojení, nebo
přerušit užívání léčivého přípravku s ohledem na důležitost přípravku pro matku.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se fertility u člověka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky eplerenonu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Eplerenon nezpůsobuje ospalost nebo poruchu kognitivních funkcí, ale při řízení a obsluze strojů by se
mělo počítat s možným rizikem vzniku závratí, které se mohou v průběhu léčby vyskytnout.

4.8 Nežádoucí účinky

Ve dvou studiích (EPHESUS a Eplerenon in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart
Failure studie (EMPHASIS-HF)) byla celková incidence nežádoucích účinků zaznamenaná ve skupině
léčené eplerenonem srovnatelná s incidencí nežádoucích účinků ve skupině s placebem.

Níže jsou uvedené ty nežádoucí účinky, u nichž existuje pravděpodobná příčinná souvislost s léčbou a
jejich incidence zde byla vyšší v porovnání se skupinou užívající placebo nebo jsou závažné a jejich
incidence zde byla významně vyšší v porovnání se skupinou užívající placebo, nebo byly pozorovány po
uvedení přípravku na trh. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a s absolutní
frekvencí. Frekvence výskytu je definována jako:

- Velmi časté (≥1/10)
- Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- Vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000)
- Velmi vzácné (<1/10 000)
- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Tabulka 2: Frekvence nežádoucích účinků v placebem kontrolovaných studiích s



eplerenonem
Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinky
Infekce a infestace
Méně časté

Méně časté
pyelonefritida, infekce, faryngitida
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté eozinofilie
Endokrinní poruchy
Méně časté hypotyreóza
Poruchy metabolismu a výživy
Časté

Méně časté
hyperkalemie (viz body 4.3 a 4.4),
hypercholesterolemie
hyponatremie, dehydratace, hypertriglyceridemie
Psychiatrické poruchy
Časté insomnie
Poruchy nervového systému
Časté

Méně časté

synkopa, závrať, bolest hlavy
hypoestezie
Srdeční poruchy
Časté

Méně časté
selhání levé komory, fibrilace síní
tachykardie
Cévní poruchy
Časté

Méně časté

hypotenze
arteriální trombóza končetin, ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté kašel
Gastrointestinální poruchy
Časté
Méně časté

průjem, nauzea, zácpa, zvracení
flatulence
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté

Méně časté

vyrážka, svědění
angioedém, hyperhidróza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně
Časté
Méně časté


svalové křeče, bolest zad
muskuloskeletální bolest
Poruchy ledvin a močových cest
Časté porucha funkce ledvin (viz body 4.4 a 4.5)
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté cholecystitida
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté

Méně časté

astenie
malátnost



Vyšetření
Časté

Méně časté

zvýšení hladiny močoviny v krvi, zvýšení hladiny
kreatininu v krvi
snížení exprese receptoru epidermálního růstového
faktoru, zvýšená glykemie

Ve studii EPHESUS bylo zaznamenáno číselně více případů cévní mozkové příhody u velmi starých
pacientů (> 75 let věku). Nicméně v incidenci cévní mozkové příhody u této věkové kategorie nebyl
statisticky významný rozdíl mezi skupinou pacientů léčených eplerenonem (30) a skupinou užívající
placebo (22). Ve studii EMPHASIS-HF bylo zaznamenáno 9 případů cévní mozkové příhody u starších
pacientů (> 75 let věku) ve skupině užívající eplerenon a 8 případů cévní mozkové příhody u pacientů ve
skupině užívající placebo.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nebyly hlášeny nežádoucí účinky spojené s předávkováním eplerenonem u lidí. Jako
nejpravděpodobnější klinická manifestace předávkování by se dala očekávat hypotenze nebo
hyperkalemie. Eplerenon není odstranitelný hemodialýzou. Bylo prokázáno, že se eplerenon významně
váže na aktivní uhlí. Vyskytne-li se symptomatická hypotenze, je třeba zahájit podpůrnou léčbu. V
případě výskytu hyperkalemie je nutné zahájit standardní léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Diuretika; antagonisté aldosteronu, ATC kód: C03DA04.

Mechanismus účinku

Eplerenon je selektivnější ve vazbě na rekombinantní lidské mineralokortikoidní receptory ve srovnání s
vazbou na rekombinantní lidské glukokortikoidní receptory, receptory pro progesteron a androgeny.
Eplerenon brání vazbě aldosteronu na mineralokortikoidní receptory; aldosteron je klíčový hormon
v systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), který se účastní regulace krevního tlaku a
patofyziologie kardiovaskulárních chorob.

Farmakodynamické účinky

Bylo prokázáno, že eplerenon způsobuje trvalý vzestup plazmatické hladiny reninu a aldosteronu v
důsledku inhibice negativní zpětné vazby aldosteronu na sekreci reninu. Z toho vyplývající zvýšená
plazmatická reninová aktivita a cirkulující hladiny aldosteronu nepřevyšují účinek eplerenonu.

Ve studiích zabývajících se stanovením velikosti léčebné dávky u chronického srdečního selhání (NYHA
klasifikace II-IV) mělo přidání eplerenonu ke standardní terapii za následek předpokládané, na dávce
závislé zvýšení aldosteronu. Stejně tak v kardiorenální vedlejší studii studie EPHESUS vedla terapie
eplerenonem k významnému vzestupu hladiny aldosteronu. Tyto výsledky potvrzují blokádu



mineralokortikoidních receptorů u pacientů s chronickým srdečním selháním.

Eplerenon byl hodnocen ve studii EPHESUS. EPHESUS byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
studie trvající 3 roky a bylo do ní zařazeno 6 632 subjektů s akutním IM, dysfunkcí levé komory (která
byla stanovena pomocí měření ejekční frakce levé komory [LVEF] ≤ 40 %) a s klinickými známkami
srdečního selhání. Během 3 až 14 dnů (medián 7 dnů) po prodělání akutního IM dostávaly subjekty
eplerenon nebo placebo navíc ke standardní léčbě, a to v počáteční dávce 25 mg 1x denně. Tato dávka
byla zvyšována po dobu 4 týdnů na cílovou dávku 50 mg 1x denně, pokud hladiny draslíku v séru
dosahovaly hodnot < 5,0 mmol/l. V průběhu studie dostávaly subjekty standardní léčbu včetně kyseliny
acetylsalicylové (92 %), inhibitorů ACE (90 %), beta-blokátorů (83 %), nitrátů (72 %), kličkových
diuretik (66 %) nebo inhibitorů HMG CoA reduktázy (60 %).

Ve studii EPHESUS byly dva primární cílové hodnocené parametry (endpointy): celková mortalita a
kombinace úmrtí na KV onemocnění nebo hospitalizace z KV příčin; 14,4 % subjektů užívajících
eplerenon a 16,7 % subjektů užívajících placebo zemřelo (ze všech příčin), zatímco 26,7 % subjektů
užívajících eplerenon a 30,0 % subjektů užívajících placebo zemřelo nebo bylo hospitalizováno z KV
příčin. Podle studie EPHESUS snižoval tedy eplerenon celkovou mortalitu o 15 % (relativní riziko - RR
0,85; 95% interval spolehlivosti CI 0,75 - 0,96; p = 0,008) ve srovnání s placebem, a to zejména snížením
KV mortality. Riziko KV smrti nebo KV hospitalizace bylo s eplerenonem sníženo o 13 % (RR 0,87;
95% CI, 0,79 - 0,95; p = 0,002). Absolutní snížení rizika celkové mortality a KV smrti/hospitalizace
činilo 2,3 % resp. 3,3 %. Klinická účinnost byla prokázána primárně při zahájení léčby u subjektů < let věku. Přínos léčby u subjektů ve věku nad 75 let nebyl zjevný. Funkční klasifikace NYHA se zlepšila
nebo zůstala stejná u statisticky významně většího počtu subjektů užívajících eplerenon oproti subjektům
užívajícím placebo. Incidence hyperkalemie byla 3,4 % ve skupině s eplerenonem oproti 2,0 % ve
skupině s placebem (p < 0,001). Incidence hypokalemie byla 0,5 % ve skupině s eplerenonem oproti
1,5 % ve skupině s placebem (p < 0,001).

V průběhu farmakokinetických studií byly hodnoceny elektrokardiografické změny u 147 zdravých
jedinců a byly zaznamenány nejednoznačné účinky eplerenonu na srdeční frekvenci, šíři QRS, PR nebo
QT interval.

Ve studii EMPHASIS-HF byl hodnocen účinek eplerenonu jako doplňku standardní terapie na klinický
výsledek u subjektů se systolickým srdečním selháním a mírnými symptomy (funkční třída NYHA II).

Subjekty byly zahrnuty do studie, pokud dosáhly 55 let věku, měly LVEF ≤ 30 % nebo LVEF ≤ 35% a
dobu trvání QRS >130 ms, byly buď hospitalizovány z KV důvodů 6 měsíců před zahrnutím do studie
nebo měly plazmatickou hladinu natriuretického peptidu typu B (BNP) alespoň 250 pg/ml nebo
plazmatickou hladinu N-terminálního propeptidu typu B (NT-proBNP) alespoň 500 pg/ml u mužů
(750 pg/ml u žen). Počáteční dávka eplerenonu byla 25 mg 1x denně. Po 4 týdnech byla dávka navýšena
na 50 mg 1x denně, pokud sérové hladiny draslíku byly < 5,0 mmol/l. Eventuálně, pokud odhad
glomerulární filtrace (GFR) byl v rozmezí 30-49 ml/min/1,73 m2, byla počáteční dávka eplerenonu 25 mg
každý druhý den. Tato dávka pak byla navýšena na 25 mg 1x denně.

Celkem bylo randomizováno pro léčbu eplerenonem nebo placebem 2 737 subjektů (dvojité zaslepení) s
výchozí léčbou diuretiky (85 %), ACE inhibitory (78 %), blokátory receptoru pro angiotenzin II (19 %),
beta-blokátory (87 %), antitrombotiky (88 %), hypolipidemiky (63 %) a glykosidy (27 %). Průměrná
hodnota LVEF byla ~ 26 % a průměrná doba trvání QRS byla ~ 122 ms. Většina subjektů (83,4 %) byla
již hospitalizována z kardiovakulárních příčin během 6 měsíců randomizace, z toho okolo 50 % z nich z
důvodu srdečního selhání. Okolo 20 % subjektů mělo implantováno defibrilátory nebo bylo na srdeční
resynchronizační terapii.

Primární cílový parametr, úmrtí z KV příčin nebo hospitalizace v důsledku srdečního selhání, se vyskytl
u 249 (18,3 %) subjektů ve skupině léčené eplerenonem a u 356 (25,9 %) subjektů ve skupině léčené
placebem (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p<0,001). Účinek eplerenonu na primární cílový parametr byl
shodný u všech předem stanovených podskupin.




Sekundární cílový parametr celkové mortality byl ve skupině užívající eplerenon u 171 (12,5 %)
subjektů a u 213 (15,5 %) subjektů ve skupině užívající placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,62-0,93; p =
0,008). Úmrtí z KV příčin bylo hlášeno u 147 (10,8 %) subjektů ve skupině užívající eplerenon a u
185 (13,5 %) subjektů ve skupině užívající placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,61-0,94; p = 0,01).

Během studie byla hlášena hyperkalemie (sérová hladina draslíku > 5,5 mmol/l) u 158 (11,8 %)
subjektů ve skupině užívající eplerenon a u 96 (7,2 %) subjektů ve skupině užívající placebo (p <
0,001). Hypokalemie, definovaná jako sérové hladiny draslíku < 4,0 mmol/l, byla statisticky nižší u
eplerenonu v porovnání s placebem (38,9 % u eplerenonu v porovnání s 48,4 % u placeba, p <
0,0001).

Pediatrická populace

Eplerenon nebyl studován u pediatrických subjektů se srdečním selháním.

V 10týdenní studii pediatrických subjektů s hypertenzí (ve věku od 4 do 16 let, n=304), eplerenon v
dávkách (od 25 mg až do 100 mg za den), které představovaly stejnou expozici jako u dospělých, účinně
nesnižoval krevní tlak. V této studii a v 1leté studii pediatrické bezpečnosti u 149 subjektů (ve věku od do 17 let) byl bezpečnostní profil podobný jako u dospělých. Eplerenon nebyl zkoumán u subjektů s
hypertenzí mladších 4 let, protože studie u starších pediatrických subjektů prokázala nedostatek účinnosti
(viz bod 4.2).

Jakýkoliv (dlouhodobý) účinek na hormonální stav u pediatrických subjektů nebyl studován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost eplerenonu je 69 % při podání 100mg tablety perorálně.

Maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy přibližně za 1,5 až 2 hodiny. Jak vrcholová
plazmatická koncentrace (Cmax), tak plocha pod křivkou (AUC), rostou úměrné v rozmezí dávek 10 mg
až 100 mg s méně významnou úměrou při dávkách nad 100 mg. Ustálený stav je dosažen v průběhu dnů. Absorpce není ovlivněna jídlem.

Distribuce

Vazba eplerenonu na plazmatické proteiny je okolo 50 % a eplerenon se primárně váže na alfa 1-
kyselé glykoproteiny. Zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu je odhadován na 42-90 litrů.
Eplerenon se neváže přednostně na erytrocyty.

Biotransformace

Metabolismus eplerenonu je primárně zprostředkován CYP3A4. V lidské plazmě nebyly nalezeny aktivní
metabolity eplerenonu.

Eliminace

Méně než 5 % dávky eplerenonu se vylučuje v nezměněné podobě močí a stolicí. Po jednorázovém
perorálním podání radioaktivně značeného léčivého přípravku bylo vyloučeno přibližně 32 % dávky
stolicí a přibližně 67 % močí. Eliminační poločas eplerenonu činí přibližně 3 až 6 hodin. Zdánlivá
plazmatická clearance je přibližně 10 l/hod.

Zvláštní skupiny pacientů




Věk, pohlaví a rasa

Farmakokinetika eplerenonu v dávce 100 mg 1x denně byla studována u starších pacientů (≥ 65 let),
mužů, žen a u černochů. Farmakokinetika eplerenonu se významně nelišila mezi muži a ženami. V
ustáleném stavu měli starší pacienti ve srovnání s mladšími (18 až 45 let) zvýšenou Cmax (22 %) a AUC
(45 %). U černochů byla v ustáleném stavu Cmax o 19 % a AUC o 26 % nižší (viz bod 4.2.).

Pediatrická populace

Populační farmakokinetický model koncentrací eplerenonu ze dvou studií u 51 pediatrických pacientů s
hypertenzí ve věku 4–16 let ukázal, že tělesná hmotnost pacienta měla statisticky významný vliv na
distribuční objem eplerenonu, ale ne na jeho clearance. Distribuční objem eplerenonu a vrcholová
expozice u těžších pediatrických pacientů jsou předpokládány stejné jako u dospělých s podobnou
tělesnou hmotností; u lehčího pacienta s tělesnou hmotností 45 kg je distribuční objem přibližně o 40 %
nižší a vrcholová expozice je předpokládána vyšší než u typických dospělých. Léčba eplerenonem byla u
pediatrických pacientů zahájena dávkami 25 mg jednou denně a navýšena na 25 mg dvakrát denně po týdnech případně na 50 mg dvakrát denně, pokud to bylo klinicky indikováno. Při těchto dávkách nebyly
nejvyšší pozorované koncentrace eplerenonu u pediatrických subjektů podstatně vyšší než u dospělých se
zahájením dávky 50 mg jednou denně.

Renální insuficience

Farmakokinetika eplerenonu byla hodnocena u pacientů s různým stupněm renální insuficience a u
pacientů podstupujících hemodialýzu. Ve srovnání s kontrolními jedinci byla v ustáleném stavu AUC o
38 % vyšší a Cmax o 24 % vyšší u pacientů se závažnou renální insuficiencí a o 26 % resp. 3 % nižší u
pacientů na hemodialýze. Nebyl zjištěn žádný vztah mezi plazmatickou clearance eplerenonu a clearance
kreatininu. Eplerenon není odstranitelný hemodialýzou (viz bod 4.4.).

Jaterní insuficience

Farmakokinetika eplerenonu 400 mg byla zkoumána a srovnávána u pacientů s mírnou jaterní
insuficiencí (třída B podle Child-Pugha) a u jedinců s normálními jaterními funkcemi. V ustáleném stavu
byla Cmax zvýšena o 3,6 % a AUC o 42 % (viz bod 4.2). Protože použití eplerenonu nebylo hodnoceno u
pacientů se závažnou jaterní insuficiencí, je eplerenon u této skupiny pacientů kontraindikován (viz bod
4.3).

Srdeční selhání

Farmakokinetika eplerenonu 50 mg byla zkoumána u pacientů se srdečním selháním (II. – IV. stupně
podle NYHA klasifikace). Ve srovnání se zdravými jedinci odpovídajícího věku, hmotnosti a pohlaví
byla AUC a Cmax v ustáleném stavu u pacientů se srdečním selháním o 38 % resp. 30 % vyšší. Ve shodě s
těmito výsledky prokázala populační farmakokinetická analýza eplerenonu v podskupině pacientů ze
studie EPHESUS, že clearance eplerenonu byla u pacientů se srdečním selháním podobná jako u
zdravých starších subjektů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity, hodnocení
kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Ve farmakologických studiích toxicity byla po opakovaném podávání u potkanů a psů zaznamenána
atrofie prostaty po expozicích mírně převyšujících klinické expoziční hladiny. Změny prostaty nebyly
spojeny s nežádoucími funkčními následky. Klinický význam těchto nálezů není znám.





6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Hypromelosa
Magnesium-stearát
Natrium-lauryl-sulfát

Potahová vrstva
Hypromelosa
Makrogol Oxid titaničitý (E171)
Polysorbát 80
Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry (bílé neprůhledné PVC/PVDC/Al blistr): 10, 20, 28, 30, 50, 90 a 100 potahovaných tablet,
v krabičce.
Jednodávkové perforované blistry (bílé neprůhledné PVC/PVDC/Al blistr): 10 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 30 x 1,
50 x 1, 90 x 1 a 100 x 1 potahovaných tablet, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Apleria 25 mg: 34/041/17-C
Apleria 50 mg: 34/042/17-C





9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 5.