Anidulafungin olikla

Obecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika anidulafunginu byla stanovena u zdravých dobrovolníků, zvláštních populací a pacientů. Byla
pozorována nízká interindividuální variabilita při systémové expozici (koeficient variace ~ 25 %). Ustáleného stavu
bylo dosaženo první den po podání nasycovací dávky (dvojnásobek udržovací denní dávky).

Distribuce
Farmakokinetika anidulafunginu je charakterizována rychlým distribučním poločasem (0,5–1 hod.) a
distribučním objemem 30–50 litrů, který je podobný objemu celkové tělesné tekutiny. Anidulafungin se značně
váže na lidské plazmatické proteiny (> 99 %). Nebyly prováděny žádné specifické studie týkající se distribuce
anidulafunginu ve tkáních u lidí. Nejsou proto k dispozici žádné informace ohledně průniku anidulafunginu do
mozkomíšního moku a/nebo přes hematoencefalickou bariéru.

Biotransformace
Jaterní metabolismus anidulafunginu nebyl pozorován. Anidulafungin není klinicky významným substrátem,
induktorem ani inhibitorem izoenzymů cytochromu P450. Je nepravděpodobné, že anidulafungin bude mít
klinicky významné účinky na metabolismus léků metabolizovaných izoenzymy cytochromu P450.

Anidulafungin je při fyziologických teplotách a fyziologickém pH pomalu chemicky degradován na peptid s
otevřeným řetězcem, který postrádá antimykotický účinek. Degradační poločas anidulafunginu in vitro při
fyziologických podmínkách je přibližně 24 hodin. In vivo je produkt s otevřeným řetězcem následně konvertován
na peptidické štěpné produkty a eliminován převážně biliární exkrecí.

Eliminace
Clearance anidulafunginu je přibližně 1 l/h. Anidulafungin má predominantní eliminační poločas přibližně hodin, který charakterizuje většinu časového profilu plazmatických koncentrací.
Terminální poločas anidulafunginu, který charakterizuje terminální eliminační fázi profilu, je 40–50 hodin.

V klinické studii při podání jednorázové dávky byl zdravým dobrovolníkům podáván radioaktivně značený (14C)
anidulafungin (~88 mg). Přibližně 30 % podané radioaktivní dávky bylo eliminováno stolicí během 9 dní, z toho
méně než 10 % jako nezměněná látka. Méně než 1 % z podané radioaktivní dávky bylo vyloučeno močí, což
ukazuje na zanedbatelnou renální clearance. Koncentrace anidulafunginu klesly pod hranici měřitelnosti 6 dní
po podání dávky. Zanedbatelné množství radioaktivity dodané značenou látkou bylo eliminováno z krve, moči
a stolice za 8 týdnů po podání dávky.

Linearita
Anidulafungin vykazuje lineární farmakokinetiku v širokém rozmezí dávek podávaných jedenkrát denně (130 mg).
11

Zvláštní populace

Pacienti s mykotickými infekcemi
Farmakokinetika anidulafunginu u pacientů s mykotickou infekcí je podobná farmakokinetice pozorované u
zdravých dobrovolníků při populační farmakokinetické analýze. Při dávkovacím režimu 200/100 mg denně a
rychlosti infuze 1,1 mg/min by mohly maximální a minimální plazmatické hladiny v ustáleném stavu dosahovat
přibližně 7 mg/l respektive 3 mg/l, s průměrnou plochou pod křivkou (AUC) v ustáleném stavu přibližně mg·h/l.
Tělesná hmotnost
Přestože tělesná hmotnost byla v populační farmakokinetické analýze identifikována jako zdroj variability
clearance, má jen malý klinický význam pro farmakokinetiku anidulafunginu.

Pohlaví
Plazmatické koncentrace anidulafunginu byly u zdravých mužů a žen podobné. Ve studiích opakovaného podání
byla clearance mírně rychlejší (přibližně o 22 %) u mužů.

Starší populace
Analýza populační farmakokinetiky ukázala, že medián clearance se mírně lišil mezi starší populací (pacienti ≥ let, medián Cl = 1,07 l/h) a populací mladší (pacienti < 65 let, medián Cl = 1,22 l/h), rozsah hodnot clearance však
byl podobný.

Rasa
Farmakokinetika anidulafunginu byla podobná u bělochů, černochů, Asiatů a Hispánců.

HIV pozitivita
Úpravy dávkování v závislosti na HIV pozitivitě nejsou zapotřebí, bez ohledu na souběžnou antiretrovirovou léčbu.

Porucha funkce jater
Anidulafungin není metabolizován v játrech. Farmakokinetika anidulafunginu byla hodnocena u pacientů s
poruchou funkce jater dle Childovy-Pughovy klasifikace A, B či C. Koncentrace anidulafunginu nebyly zvýšeny u
subjektů s jakýmkoli stupněm jaterní nedostatečnosti. Ačkoli u pacientů se stupněm C Childovy-Pughovy
klasifikace bylo pozorováno mírné snížení AUC, bylo stále v rozmezí populačních odhadů pro zdravé
dobrovolníky.

Porucha funkce ledvin
Anidulafungin má zanedbatelnou renální clearance (< 1 %). V klinické studii subjektů s lehkou, středně těžkou,
těžkou či terminální (na dialýze závislou) renální insuficiencí byly farmakokinetické parametry anidulafunginu
podobné těm, které byly pozorovány u subjektů s normální renální funkcí. Anidulafungin není dialyzovatelný a
může být podáván bez ohledu na časování hemodialýz.

Pediatrická populace
Farmakokinetika anidulafunginu po alespoň pětidenním dávkování byla sledována u 24 imunokompromitovaných
pediatrických (2–11 let) a dospívajících (12–17 let) pacientů s neutropenií. Ustáleného stavu bylo dosaženo první
den po podání nasycovací dávky (dvojnásobek udržovací dávky) a rovnovážné Cmax a AUCss rostou v závislosti na
dávce. Systémová expozice po podání denní udržovací dávky 0,75 a 1,5 mg/kg/den u pacientů ve věku 2 až 17 let
byla srovnatelná s expozicí pozorovanou u dospělých po podání dávky 50 mg/den, respektive 100 mg/den. Oba
režimy byly pacienty dobře tolerovány.

V rámci prospektivní, otevřené, nesrovnávací pediatrické studie byla sledována farmakokinetika anidulafunginu po
podání nasycovací dávky 3,0 mg/kg a udržovací dávky 1,5 mg/kg/den u 66 pediatrických pacientů (1 měsíc až <
18 let) s ICC (viz bod 5.1). Na základě populační farmakokinetické analýzy dat od dospělých i pediatrických
pacientů s ICC byly průměrné expoziční parametry (AUC0–24,ss a Cmin,ss) v ustáleném stavu u všech
pediatrických pacientů ve všech věkových skupinách (1 měsíc až < 2 roky, 2 roky až < 5 let a 5 let až < 18 let)
srovnatelné s parametry u dospělých, kteří dostávali nasycovací dávku 200 mg a udržovací dávku 100 mg/den. Cl
(l/h/kg) upravená dle tělesné hmotnosti a distribuční objem v ustáleném stavu (l/kg) byly ve všech věkových
12
skupinách podobné.