Anafranil

že hypokalemie je rizikový faktor prodloužení QT intervalu a torsades de pointes. Před zahájením léčby
Anafranilem je proto nutné upravit hladinu kalia v séru (viz body 4.2 a 4.5).
Před zahájením léčby se doporučuje zkontrolovat krevní tlak, protože jedinci s posturální hypotenzí nebo labilní
cirkulací mohou reagovat na podání léku poklesem tlaku.

Serotoninový syndrom
Vzhledem k riziku serotonergní toxicity se doporučuje dodržovat doporučené dávky. Serotoninový syndrom (s
příznaky jako hyperpyrexie, myoklonus, agitovanost, křeče, delirium a kóma) se může vyskytnout při současném
podání serotonergní medikace jako SSRI, SNRI, tricyklická antidepresiva, buprenorfin nebo lithium (viz body 4.a 4.5).
Při podání fluoxetinu se doporučuje wash-out perioda 2 až 3 týdny před jeho podáním nebo po něm.

Křeče
Tricyklická antidepresiva snižují křečový práh, a proto musí být Anafranil používán s velkou opatrností u pacientů
s epilepsií nebo jinými predispozičními faktory ke křečím, tj. při poškození mozku různé etiologie, současné léčbě
neuroleptiky, odvykání alkoholu nebo při vysazení léků s antikonvulzivními vlastnostmi (např. benzodiazepinů).
Výskyt křečí je pravděpodobně závislý na dávce, proto se nedoporučuje překračovat maximální denní dávku.
Podobně jako jiná tricyklická antidepresiva i Anafranil se může podávat v kombinaci s elektrokonvulzivní terapií,
ale pouze pod přísným dohledem lékaře.

Anticholinergní účinky
U pacientů se zvýšeným nitroočním tlakem, glaukomem s úzkým úhlem nebo retencí moče (např. při onemocnění
prostaty) v anamnéze je nutno Anafranil kvůli jeho anticholinergním účinkům podávat opatrně.
U pacientů s kontaktními čočkami může snížená lakrimace a nahromadění mukózních sekretů, způsobené
anticholinergními účinky tricyklických antidepresiv, vyvolat poškození epitelu rohovky.

Léčba speciální populace
U pacientů s těžkým poškozením jater a tumory dřeně nadledvin (feochromocytom, neuroblastom), je nutná
zvýšená opatrnost, protože může dojít k vyvolání hypertenzní krize.
Vzhledem k možné kardiotoxicitě je rovněž nutná opatrnost u pacientů s hypertyreózou a u pacientů užívajících
přípravky k léčbě onemocnění štítné žlázy.
U pacientů s chorobami jater a ledvin se doporučuje pravidelné monitorování jaterních enzymů a ledvinných funkcí.
Zvýšená opatrnost je také nutná u pacientů s chronickou zácpou. Tricyklická antidepresiva mohou vyvolat, zejména
u starých nebo dlouhodobě ležících pacientů, paralytický ileus.
Dlouhodobé používání tricyklických antidepresiv může vést ke zvýšenému výskytu zubního kazu, proto jsou
doporučovány pravidelné stomatologické kontroly.

Dlouhodobé údaje o bezpečnosti použití u dětí a dospívajících týkající se růstu, dospívání a kognitivního a
behaviorálního vývoje nejsou dostupné.
Při zahájení léčby enuresis nocturna u dětí a dospívajících musí být individuálně zvážen přínos léčby oproti riziku.
Je nutno zvážit alternativní způsob léčby.
U dětí mladších 5 let nejsou žádné zkušenosti.
U dětí a dospívajících není dostatečný průkaz bezpečnosti a účinnosti pro léčbu depresivních stavů různé etiologie
a symptomatologie, fobií a záchvatů paniky, kataplexie doprovázející narkolepsii a chronické bolesti. Použití
Anafranilu u dětí a dospívajících (do 17 let věku) se v těchto indikacích nedoporučuje.

Počet leukocytů
Přestože se v průběhu léčby Anafranilem vyskytlo jen málo případů, kdy byly pozorovány změny v bílém krevním
obraze, doporučují se v průběhu léčby Anafranilem pravidelné kontroly krevního obrazu a sledování výskytu
takových symptomů, jako je horečka a bolest v krku, a to především v prvních měsících léčby nebo při dlouhodobé
terapii.

Anestezie
Před celkovou nebo lokální anestezií je třeba anesteziologa upozornit, že pacient je léčen Anafranilem (viz bod
4.5).

Vysazení léčby
Přípravek je nutné vysazovat postupně, protože náhlé vysazení může vyprovokovat výskyt nežádoucích účinků. Při
rozhodnutí ukončit léčbu je nutno snižovat dávky tak rychle, jak je to možné, ale s ohledem na skutečnost, že náhlé
vysazení může mít některé následky (viz bod 4.8).

Laktóza a sacharóza
Anafranil obsahuje laktózu a sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy nebo
fruktózy, úplným nedostatkem laktázy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharázo-izomaltázovou
deficiencí nemají tento přípravek užívat.

Hydrogenricinomakrogol
Anafranil SR obsahuje hydrogenricinomakrogol. Může způsobit podráždění žaludku a průjem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce, které znamenají kontraindikaci

Inhibitory MAO
Anafranil se nesmí podávat nejméně dva týdny po skončení léčby inhibitory MAO (zde je riziko vzniku těžkých
stavů, jako je hypertenzní krize, hyperpyrexie a serotoninového syndromu zahrnujícího např. myoklonus,
agitovanost, křeče, delirium, kóma). Inhibitory MAO, které jsou silnými inhibitory CYP2D6 in vivo, jako je
moklobemid, jsou při podání klomipraminu kontraindikovány.
Bylo prokázáno, že Anafranil může být podán za 24 hodin po léčbě reverzibilním inhibitorem MAO-A, jako je
moklobemid, ale dvoutýdenní interval (wash-out period) musí být dodržen, jestliže inhibitor MAO-A je podáván
po léčbě Anafranilem.

Interakce, při nichž není doporučeno současné podání

Antiarytmika
Antiarytmika (jako chinidin a propafenon), která jsou silnými inhibitory CYP2D6, by neměla být užita v kombinaci
s tricyklickými antidepresivy.

Diuretika
Souběžné podávání Anafranilu s diuretiky může působit hypokalemii, která zvyšuje riziko prodloužení QT a
torsades de pointes. V případě výskytu hypokalemie je proto nutné zajistit adekvátní léčbu před podáním Anafranilu
(viz body 4.2 a 4.4).

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)
SSRI, které inhibují CYP2DS, jako fluoxetin, paroxetin nebo sertralin, a další včetně inhibitorů CYP1Aa CYP2C19 (např. fluvoxamin) mohou rovněž zvyšovat plazmatické koncentrace klomipraminu, což vede k
odpovídajícím nežádoucím účinkům. Při současném podání fluvoxaminu rovnovážné sérové koncentrace
klomipraminu vzrostly přibližně 4krát (N-demethylklomipramin klesl přibližně 2krát).
Navíc může současná léčba SSRI vést k aditivnímu účinku na serotonergní systém (viz Serotonergní látky).
Viz body 4.2 a 4.4.

Serotonergní látky
Je-li klomipramin podáván se serotonergní léčbou, např.selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
(SSRI), serotoninem a inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu (SNRI), tricyklickými antidepresivy,
buprenorfinem nebo lithiem, může vzniknout serotoninový syndrom (viz body 4.2 a 4.4). U fluoxetinu je
doporučováno wash-out období 2 až 3 týdny před i po léčbě.

Interakce, které je nutno vzít v úvahu

Interakce posilující účinek Anafranilu

Současné podání CYP2D6 inhibitorů může vést u pacientů s dobrým debrisochin/spartein metabolickým fenotypem
ke zvýšení koncentrace obou léčivých látek až na trojnásobek, ústícím v jejich proměnu ve špatně metabolizující
fenotyp. Při současném podávání CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4 inhibitorů se očekává zvýšení hladin
klomipraminu a snížení N-demethylklomipraminu, což nemusí ovlivnit celkovou farmakologii.

Terbinafin
Současné podání Anafranilu s perorálním antimykotikem terbinafin, silným inhibitorem CYP2D6, může způsobit
zvýšenou expozici a akumulaci klomipraminu a jeho N-demethylovaného metabolitu. Proto může být nutná úprava
dávkování Anafranilu při podání s terbinafinem.

Cimetidin
Současné podání s antagonistou H2 receptorů, cimetidinem (inhibitor různých P450 isoenzymů, vč. CYP2D6 a
CYP3A4), může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací tricyklických antidepresiv, proto je nutno jejich dávku
snížit.

Perorální kontraceptiva
Mezi perorálními kontraceptivy (15 a 30 g ethynilestradiolu denně) a Anafranilem (25 mg denně) nebyla doložena
žádná interakce. Estrogeny nejsou známy jako inhibitory CYP2D6, hlavního enzymu podílejícího se na vylučování
klomipraminu, proto se interakce neočekává. Přesto v několika případech u vysokých dávek estrogenu (50 g
denně) podaných současně s tricyklickými antidepresivy došlo ke zvýšení nežádoucích účinků a terapeutické
odpovědi. Význam těchto případů pro současné podávání klomipraminu a nízkodávkových estrogenů není znám.
U vysokých dávek estrogenu (50 g denně) se doporučuje monitorovat terapeutickou odpověď tricyklických
antidepresiv a případně upravit dávky.

Antipsychotika
Současná léčba antipsychotiky (napří, fenotiaziny) může mít za následek zvýšení plazmatické koncentrace
tricyklických antidepresiv, snížení křečového prahu a zvýšení pohotovosti ke křečím. Kombinace s thioridazinem
může vyvolat těžké srdeční arytmie.

Methylfenidát
Methylfenidát může též zvyšovat koncentraci tricyklických antidepresiv potenciální inhibicí jejich metabolismu, a
proto je nutné dávky tricyklických antidepresiv snížit.

Valproát
Současné podání valproátu s klomipraminem může způsobit inhibici CYP2C a/nebo UGT enzymů s následnou
zvýšenou plazmatickou hladinou klomipraminu a demethylklomipraminu.

Grapefruit, grapefruitová nebo brusinková šťáva
Současné podání Anafranilu s grapefruitem, grapefruitovou nebo brusinkovou šťávou může zvýšit plazmatickou
koncentraci klomipraminu.

Interakce zeslabující účinek Anafranilu

Rifampicin
Rifampicin (induktor CYP3A a CYP2C) může snižovat koncentrace klomipraminu, protože současné podání léků,
které indukují izoenzymy cytochromu P450, zejména CYP3A4 a CYP2C19, mohou zrychlit metabolizmus a snížit
účinnost Anafranilu.

Antikonvulziva
Antikonvulziva (induktory CYP3A a CYP2C) jako barbituráty, karbamazepin, fenobarbital a fenytoin mohou
snižovat koncentrace klomipraminu, protože současné podání léků, které indukují izoenzymy cytochromu P450 ,
zejména CYP3A4 a CYP2C19, mohou zrychlit metabolizmus a snížit účinnost Anafranilu.

Kouření cigaret
Známé induktory CYP1A2 (např. sloučeniny nikotinu v cigaretovém kouři) snižují plazmatické koncentrace
tricyklických látek. U kuřáků byly hladiny klomipraminu v ustáleném stavu 2krát nižší oproti nekuřákům (u N-
demethylklomipraminu nedošlo ke změně).

Kolestipol a kolestyramin
Současné podání iontovýměnných pryskyřic jako kolestyramin nebo kolestipol může snížit plazmatické hladiny
klomipraminu. Doporučuje se oddělené podání klomipraminu a pryskyřic tak, že lék je podáván nejméně 2 hodiny
před nebo 4-6 hodin po podání pryskyřice.

Třezalka tečkovaná
Současné podání Anafranilu s třezalkou během léčby může snížit plazmatické hladiny klomipraminu.

Interakce ovlivňující jiné léky

Anticholinergika
Tricyklická antidepresiva mohou zesílit účinek těchto léků (např. fenotiazinu, antiparkinsonik, antihistaminik,
atropinu, biperidenu) při léčbě očních chorob, CNS, střevních chorob a onemocnění močového měchýře.

Adrenergní blokátory
Anafranil může snížit nebo zrušit antihypertenzní účinek adrenergních blokátorů jako jsou guanetidin, betanidin,
rezerpin, klonidin a alfa-metyldopa. Proto by u pacientů s vysokým krevním tlakem měla být užita antihypertenziva
s odlišným typem účinku (např. vazodilatancia nebo beta-blokátory).

CNS tlumící léky
Tricyklická antidepresiva mohou zesílit účinek alkoholu a jiných centrálně tlumivých látek (např. barbiturátů,
benzodiazepinů nebo celkových anestetik).

Sympatomimetika
Anafranil může potencovat kardiovaskulární účinky sympatomimetik, jako jsou adrenalin, noradrenalin,
izoprenalin, efedrin, fenylefrin (např. lokálních anestetika).

Antikoagulancia
Některá tricyklická antidepresiva mohou potencovat antikoagulační efekt kumarinových derivátů, např. warfarinu,
pravděpodobně inhibicí jejich metabolismu (CYP2C9). Není důkaz o schopnosti klomipraminu inhibovat
metabolismus antikoagulancií, jako např. warfarinu, nicméně doporučuje se důkladné sledování plazmatických
hladin protrombinu.

Klomipramin je také in vitro (Ki = 2,2 mikroM) a in vivo inhibitor CYP2D6 (sparteinová oxidace); proto může u
extenzivních metabolizérů zvyšovat koncentrace současně podávaných látek, které jsou primárně vylučovány
pomocí CYP2D6.

Látky prodlužující QT interval
Při supraterapeutických dávkách nebo vysoké hladině klomipraminu v plazmě existuje riziko prodloužení QTc
intervalu a torsades de pointes. Léky, které mohou při souběžném podání zvýšit hladinu klomipraminu v plazmě
smí být podávány s klomipraminem pouze se zvýšenou opatrností. Jedná se zejména o léky ze skupiny selektivních
inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo serotoninu a inhibitorů zpětného vychytávání
noradrenalinu (SNRI). Dále o antiarytmika (amiodaron, disopyramid, prokainamid, chinidinová antiarytmika,
sotalol a další), diuretika a další léky působící depleci kalia, tricyklická antidepresiva a lithium, ostatní inhibitory
CYP2D6, perorální kontraceptiva, antipsychotika a agonisty dopaminu (např. methylfenidát) a některé další léky,
které mohou zvýšit plasmatické koncentrace klomipraminu (např. terbinafin, cimetidin a valproát).