Ambrisentan zentiva

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenziva, jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KX

Mechanismus účinku
Ambrisentan je perorálně účinný antagonista receptorů pro endotelin (ERA) s afinitou
k endotelinovému receptoru typu A (ETA) patřící do třídy kyseliny propionové. Endotelin hraje
významnou roli v patofyziologii PAH.

- Ambrisentan je antagonista ETA (přibližně 4 000× selektivnější pro receptory typu ETA v
porovnání s ETB).
- Ambrisentan blokuje subtyp endotelinového receptoru typu ETA, který se nachází zejména
o v hladké svalovině cév a v srdečních myocytech. Tím zabraňuje endotelinem
zprostředkované aktivaci systémů druhého posla, která vede k vazokonstrikci a
proliferaci buněk hladkého svalstva.
- V důsledku vyšší afinity ambrisentanu k receptorům ETA než k ETB se předpokládá zachování
tvorby vazodilatačně působícího oxidu dusnatého a prostacyklinu, která je zprostředkována
receptory ETB.

Klinická účinnost a bezpečnost
Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované
pilotní studie fáze III (ARIES-1 a 2). Ve studii ARIES-1, které se účastnilo 201 pacientů, byl
porovnáván ambrisentan v dávce 5 mg a 10 mg s placebem. Ve studii ARIES-2, které se účastnilo
192 pacientů, byl porovnáván ambrisentan v dávce 2,5 mg a 5 mg s placebem. V obou studiích byl
ambrisentan přidáván k podpůrným/původním léčivým přípravkům, která mohla zahrnovat
kombinaci digoxinu, antikoagulancií, diuretik, kyslíku a vazodilatancií (blokátory kalciového
kanálu, ACE-inhibitory). Pacienti účastnící se studií měli IPAH nebo PAH spojenou s
onemocněním pojivové tkáně (PAH-CTD). Většina pacientů měla příznaky II. stupně (38,4 %) nebo
III. stupně (55,0 %) WHO funkční klasifikace. Pacienti s preexistujícím jaterním onemocněním
(cirhóza nebo klinicky významně zvýšené hodnoty aminotransferáz) a pacienti užívající jinou
cílenou léčbu PAH (např. prostanoidy) byli ze studie vyloučeni. Hemodynamické parametry nebyly
v těchto studiích hodnoceny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti definovaným pro fázi III klinických studií bylo zlepšení
zátěžové kapacity, které bylo hodnoceno jako změna vzdálenosti 6 minutové chůze (6MWD)
měřené ve 12. týdnu oproti stavu před léčbou. V obou studiích vedla léčba ambrisentanem ve všech
podávaných dávkách k významnému zlepšení 6MWD.
Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku při užívání dávky 5 mg činilo ve
12. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou 30,6 m (95% IS: 2,9 až 58,3; p = 0,008) ve studii ARIES-
a 59,4 m (95% IS: 29,6 až 89,3; p < 0,001) ve studii ARIES-2. Zlepšení průměrné 6MWD
upravené k placebovému účinku při užívání dávky 10 mg činilo ve studii ARIES-1 51,4 m (95% IS:
26,6 až 76,2; p < 0,001).

Byla též provedena předem specifikovaná kombinovaná analýza výsledků studií fáze III (ARIES-
C). Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku činilo při užívání dávky 5 mg 44,m (95% IS: 24,3 až 64,9; p < 0,001) a při užívání dávky 10 mg 52,5 m (95% IS: 28,8 až 76,2;
p < 0,001).

Ve studii ARIES-2 ambrisentan (ve skupině s kombinovanou dávkou) významně prodloužil dobu
do klinického zhoršení PAH ve srovnání s placebem (p < 0,001), došlo k 80% snížení rizika výskytu
(95% IS: 47 % až 92 %) sledovaných faktorů. Hodnocení zahrnovalo: úmrtí, transplantaci plic,
hospitalizaci pro PAH, atriální septostomii, přidání další medikace k léčbě PAH a kritéria pro
předčasné ukončení léčby. Ve skupině s kombinovanou dávkou bylo ve srovnání s placebem
pozorováno statisticky významné zlepšení (3,41 ± 6,96) fyzických funkcí hodnocených podle
stupnice "SF-36 Health Survey" (-0,20 ± 8,14; p = 0,005). Léčba ambrisentanem vedla ke statisticky
významnému zlepšení indexu BDI ("Borg Dyspnoe Index") ve 12. týdnu [BDI upravený
k placebovému účinku -1,1 (95% IS: -1,8 až -0,4; p = 0,019; skupina s kombinovanou dávkou)].
Údaje z dlouhodobých klinických studií

Pacienti, kteří se účastnili studií ARIES 1 a 2, byli způsobilí účastnit se dlouhodobé otevřené
rozšířené studie ARIES-E (n = 383). Kombinovaná střední expozice léčivému přípravku byla
přibližně 145 ± 80 týdnů a maximální expozice byla přibližně 295 týdnů. Hlavním primárním
cílovým parametrem studie byla incidence a závažnost nežádoucích účinků souvisejících
s dlouhodobou expozicí ambrisentanu, včetně sérových jaterních testů. Nálezy týkající se
bezpečnosti pozorované při dlouhodobé expozici ambrisentanu v této studii byly obecně shodné
s nálezy pozorovanými ve 12týdenních placebem kontrolovaných studiích.

Pozorovaná pravděpodobnost přežívání u subjektů léčených ambrisentanem (skupina
s kombinovanou dávkou ambrisentanu) byla 93 % po 1 roce léčby, 85 % po 2 letech a 79 % po letech léčby.

V otevřené studii (AMB222) byl ambrisentan hodnocen u 36 pacientů a cílem studie bylo posouzení
incidence zvýšených koncentrací aminotransferáz v séru u pacientů, u kterých došlo k předchozímu
přerušení léčby jinými antagonisty receptorů pro endotelin z důvodu zvýšení koncentrací
aminotransferáz. Během průměrné doby 53 týdnů léčby ambrisentanem nebylo u žádného
z pacientů zaznamenáno zvýšení sérových koncentrací ALT > 3× ULN, které by vyžadovalo trvalé
ukončení léčby. U padesáti procent pacientů došlo během této doby ke zvýšení dávky ambrisentanu
z 5 mg na 10 mg.
Kumulativní incidence zvýšených sérových koncentrací aminotransferáz > 3× ULN ve všech
studiích fáze II a III (včetně příslušné otevřené rozšířené studie) činila 17 subjektů ze 483 při
průměrné délce expozice 79,5 týdnů. To odpovídá četnosti 2,3 příhody na 100 pacientoroků
expozice ambrisentanu. V otevřené dlouhodobé rozšířené studii ARIES-E bylo u pacientů léčených
ambrisentanem dvouleté riziko rozvoje elevací sérových aminotransferáz > 3× ULN 3,9 %.

Další klinické údaje
Ve studii fáze 2 (AMB220) bylo po 12 týdnech léčby u pacientů s PAH (n = 29) zaznamenáno
zlepšení hemodynamických parametrů. Léčba ambrisentanem vedla ke zvýšení průměrného
srdečního indexu, ke snížení průměrného tlaku v plicnici a ke snížení průměrné plicní cévní
rezistence.

Při léčbě ambrisentanem byl hlášen pokles systolického a diastolického krevního tlaku. V placebem
kontrolovaných klinických studiích trvajících 12 týdnů byl průměrný pokles systolického krevního
tlaku od výchozích hodnot do ukončení léčby 3 mmHg a diastolického krevního tlaku 4,2 mmHg.
Průměrný pokles systolického i diastolického krevního tlaku přetrvával po dobu až 4 let během
léčby ambrisentanem v dlouhodobé otevřené studii ARIES-E.
V interakční studii u zdravých dobrovolníků nebyl zaznamenán klinicky významný vliv na
farmakokinetiku ambrisentanu nebo sildenafilu a tato kombinace byla dobře snášena. Počet
pacientů, kteří užívali ambrisentan současně se sildenafilem, činil ve studii ARIES-E 22 pacientů
(5,7 %)
a ve studii AMB222 17 pacientů (47 %). Žádné další problémy vztahující se k bezpečnosti nebyly
u těchto pacientů zaznamenány.

Klinická účinnost v kombinaci s tadalafilem
Multicentrická, dvojitě zaslepená, událostí řízená studie fáze III s aktivním komparátorem
(AMB112565/AMBITION) byla provedena pro posouzení účinnosti počáteční kombinace
ambrisentanu a tadalafilu versus monoterapie buď ambrisentanem nebo tadalafilem samotným na
500 dosud neléčených pacientech s PAH, randomizovaných v poměru 2:1:1. Žádný z pacientů
nedostával pouze placebo. Primární analýza hodnotila skupinu s kombinací oproti poolovaným
datům skupin s monoterapií. Podpůrné srovnání skupiny s kombinovanou léčbou versus jednotlivé
skupiny s monoterapií bylo též provedeno. Pacienti s výraznou anémií, retencí tekutin nebo
vzácnými chorobami sítnice byli vyloučeni v souladu s kritérii investigátorů. Pacienti s hodnotami
ALT a AST ≥ dvojnásobku horní hranice normy byli rovněž vyloučeni.


Při vstupu do studie bylo 96 % pacientů naivních s ohledem na jakoukoli předchozí PAH
specifickou léčbu a střední doba od diagnózy do vstupu do studie byla 22 dní. Pacienti, kteří
začínali s ambrisentanem 5 mg a tadalafilem 20 mg, byli titrováni na 40 mg tadalafilu ve 4. týdnu a
10 mg ambrisentanu v 8. týdnu, pokud nebyly problémy se snášenlivostí. Střední doba dvojitě
zaslepené léčby pro kombinovanou terapii byla vyšší než 1,5 roku.

Primárním cílovým parametrem byl čas do prvního výskytu klinického selhání, definovaného jako:
- úmrtí, nebo
- hospitalizace kvůli zhoršení PAH;
- progrese onemocnění;
- dlouhodobá nevyhovující klinická odpověď.

Střední věk všech pacientů byl 54 let (SD 15, rozpětí 18–75 let). Pacienti byli na začátku studie ve
II. (31 %) a III. (69 %) funkční třídě dle klasifikace WHO. Idiopatická nebo dědičná PAH byla
nejčastější etiologií ve studované populaci (56 %), následovaná PAH v důsledku poškození
pojivové tkáně (37 %), PAH související s léčivy a toxiny (3 %), korigovanými nekomplikovanými
vrozenými srdečními vadami (2 %) a HIV (2 %). Pacienti s PAH II. A III. třídy dle klasifikace
WHO měli střední výchozí 6MWD 353 metrů.

Výsledky hodnocení
Léčba kombinovanou terapií měla za následek 50% snížení rizika (poměr rizika [PR] 0,502; 95%
CI: 0,348 až 0,724; p = 0,0002) složeného parametru účinnosti klinického selhání až do poslední
návštěvy ve srovnání s monoterapií [Obrázek 1 a Tabulka 1]. Efekt léčby spočívající v 63% snížení
nutnosti hospitalizace při kombinované terapii byl zaznamenán brzy a byl zachován během léčby.
Účinnost kombinované terapie vzhledem k primárnímu cílovému parametru byla konzistentní ve
srovnání s individuální monoterapií a napříč podskupinami podle věku, etnického původu,
zeměpisné oblasti, etiologie (IPAH / hPAH a PAH-CTD). Účinek byl významný pro pacienty jak
II., tak i III. funkční třídy dle klasifikace WHO.

Obrázek
Tabulka

Ambrisentan +
Tadalafil
(n = 253)
Monoterapie
Poolovaná data
(n = 247)
Ambrisentan
monoterapie
(n = 126)
Tadalafil
monoterapie
(n = 121)
Čas do události – prvního klinického selhání (určeno)
Klinické selhání, počet (%) 46 (18) 77 (31) 43 (34) 34 (28)

Poměr rizika (95% CI)
0,(0,348–0,724)
0,(0,314–0,723)
0,(0,338–0,827)
Hodnota p, Log-rank test 0,0002 0,0004 0,
Jednotlivé události stanovené jako událost prvního klinického selhání (určeno)
Úmrtí (všechny příčiny) 9 (4 %) 8 (3 %) 2 (2 %) 6 (5 %)
Hospitalizace pro zhoršení
PAH
10 (4 %) 30 (12 %) 18 (14 %) 12 (10 %)
Progrese nemoci 10 (4 %) 16 (6 %) 12 (10 %) 4 (3 %)
Dlouhodobě neuspokojivá
klinická odpověď
17 (7 %) 23 (9 %) 11 (9 %) 12 (10 %)
Čas do první hospitalizace pro zhoršení PAH (určeno)
První hospitalizace, časový
údaj (%)
19 (8 %) 44 (18 %) 27 (21 %) 17 (14 %)
Poměr rizika (95% CI) 0,372 0,323 0,Hodnota p, Log-rank test 0,0002 < 0,0001 0,
Sekundární cílové parametry účinnosti
Jako sekundární cílové parametry účinnosti byly testovány:
Tabulka Sekundární cílové
parametry účinnosti
(změna od zahájení
studie do 24 týdne)
Ambrisentan
+ Tadalafil
Monoterapie
Poolovaná
data
Rozdíl a interval
spolehlivosti
hodnota p


NT-proBNP (% snížení)


-67,

-50,
% rozdíl
-33,8; 95% CI:
-44,8; -20,

p < 0,
% subjektů dosahujících
uspokojivé klinické
odpovědi ve 24. týdnu




Poměr
pravděpodobnosti
1,56;
95% CI: 1,05;
2,

p = 0,

6MWD (m, střední
změna)

49,
23,8 22,75m; 95% CI: 12,00; 33,
p < 0,
Idiopatická plicní fibróza
Byla provedena studie hodnotící 492 pacientů (ambrisentan n = 329, placebo n = 163) s idiopatickou
plicní fibrózou (IPF), z nichž 11 % mělo sekundární plicní hypertenzi (WHO skupina 3). Studie ale
byla ukončena předčasně, když bylo zjištěno, že primární cílový parametr účinnosti nemůže být
splněn (studie ARTEMIS-IPF). Ve skupině s ambrisentanem bylo pozorováno 90 případů (27 %)
progrese IPF (včetně hospitalizace z důvodu zhoršení respirace) nebo úmrtí ve srovnání s 28 případy
(17 %) ve skupině s placebem. Ambrisentan je proto kontraindikován u pacientů s IPF se sekundární
plicní hypertenzí nebo bez ní (viz bod 4.3).

Pediatrická populace
Studie AMBBezpečnost a snášenlivost ambrisentanu podávaného jednou denně po dobu 24 týdnů byla
hodnocena v rámci otevřené nekontrolované studie u 41 pediatrických pacientů s PAH ve věku od do méně než 18 let (medián: 13 let). Etiologie PAH zahrnovala případy s idiopatickou PAH (n=26;
63 %), vrozenou PAH přetrvávající i po chirurgickém výkonu (n=11; 27 %), sekundární PAH
v souvislosti s onemocněním pojivové tkáně (n=1; 2 %) a familiární PAH (n=3; 7,3 %). Z subjektů s vrozenou srdeční vadou mělo 9 defekt komorového septa, 2 defekt síňového septa a perzistující patentní ductus arteriosus. Pacienti byli na začátku léčby v rámci studie ve II. funkční
třídě (n=32; 78 %) nebo ve III. funkční třídě (n=9; 22 %) dle klasifikace WHO. Při vstupu do studie
byli pacienti léčeni léčivými přípravky k léčbě PAH (nejčastěji monoterapií inhibitory PDE5 [n=18;
44 %], kombinovanou terapií inhibitory PDE5 a prostanoidy [n=8; 20 %]) nebo monoterapií
prostanoidy [n=1; 2 %] a v léčbě PAH pokračovali i v průběhu studie. Pacienti byli rozděleni do
dvou skupin dle podávané dávky: jedné skupině byl podáván jednou denně ambrisentan v dávce 2,mg nebo 5 mg (skupina s nízkou dávkou, n=21) a druhé skupině byl podáván jednou denně
ambrisentan v dávce 2,5 mg nebo 5 mg titrovaný na 5 mg, 7,5 mg nebo 10 mg podle tělesné
hmotnosti (skupina s vysokou dávkou, n=20). Na základě klinické odpovědi a snášenlivosti bylo po
týdnech titrováno celkem 20 pacientů z obou skupin, 37 pacientů studii dokončilo, 4 pacienti ze
studie odstoupili.

Nebyl pozorován žádný trend ve vlivu dávkování ambrisentanu na hlavní parametr účinnosti – test
zátěžové kapacity (šestiminutový test chůzí – 6MWD). Průměrná změna 6MWD oproti výchozí
hodnotě činila ve 24. týdnu u pacientů ve skupině s nízkou dávkou +55,14 m (95% CI: 4,32; 105,95)
u 18 pacientů, a ve skupině s vysokou dávkou +26,25 m (95% CI: -4,59; 57,09) u 18 pacientů.
Průměrná změna 6MWD oproti výchozí hodnotě činila ve 24. týdnu u všech 36 pacientů (obě
skupiny společně) +40,69 m (95% CI: 12,08; 69,31). Tyto výsledky byly v souladu s výsledky
pozorovanými u dospělých. Ve 24. týdnu bylo 95 % pacientů ve skupině s nízkou dávkou, respektive
100 % pacientů ve skupině s vysokou dávkou, i nadále stabilních (funkční třída nezměněna nebo
zlepšena). KaplanůvMeierův odhad funkce přežití bez zhoršení PAH (úmrtí [všechny příčiny],
transplantace plic nebo hospitalizace z důvodu zhoršení PAH nebo zhoršení zdravotního stavu v
souvislosti s PAH) činil ve 24. týdnu 86 % ve skupině s nízkou dávkou a 85 % ve skupině s vysokou
dávkou.

Hemodynamické parametry byly měřeny u 5 pacientů (skupina s nízkou dávkou). Průměrné zvýšení
srdečního indexu oproti výchozí hodnotě činilo +0,94 l/min/m2, průměrné snížení středního
pulmonálního arteriálního tlaku činilo -2,2 mmHg a průměrné snížení plicní vaskulární resistence
(PVR) činilo -277 dyn s/cm 5 (-3,46 mmHg/l/min).

U pediatrických pacientů s PAH, kteří dostávali ambrisentan po dobu 24 týdnů, byl geometrický
průměr poklesu NT-pro-BNP oproti výchozí hodnotě 31 % ve skupině s nízkou dávkou (2,5 a 5 mg)
a 28 % ve skupině s vysokou dávkou (5; 7,5 a 10 mg).


Studie AMBDlouhodobé údaje byly získány od 38 ze 41 pacientů léčených ambrisentanem v 24týdenní
randomizované studii. Průměrná doba léčby ambrisentanem činila 3,4 ± 1,8 roku (až do 6,4 roku),
přičemž 63 % pacientů bylo léčeno alespoň 3 roky a 42 % alespoň 4 roky. Pacienti mohli podle
potřeby v navazující otevřené studii užívat i další léčivé přípravky pro léčbu PAH. U většiny
pacientů byla diagnostikována idiopatická nebo dědičná PAH (68 %). Celkem 46 % pacientů
zůstalo ve II. funkční třídě dle klasifikace WHO. Kaplanův-Meierův odhad funkce přežití činil
94,42 % po 3 letech od zahájení léčby, respektive 90,64 % po 4 letech. Ve stejných časových
bodech nevykazovalo 77,09 % a 73,24 % pacientů zhoršení PAH, přičemž zhoršení bylo definováno
jako úmrtí (všechny příčiny), zapsání do pořadníku na transplantaci plic nebo atriální septostomii,
hospitalizace z důvodu zhoršení PAH, změna dávkování ambrisentanu, přidání nebo změna
dávkování stávajícího léčivého přípravku pro cílenou léčbu PAH, zvýšení funkční třídy podle
klasifikace WHO, zhoršení 6MWD nebo známky/příznaky pravostranného srdečního selhání.