Ambrisentan mylan

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenziva, jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KX
Mechanismus účinku

Ambrisentan je perorálně účinný antagonista receptorů pro endotelin k endotelinovému receptoru typu A významnou roli v patofyziologii PAH.

Ambrisentan je silný/účinný selektivnější pro receptory typu ETA v porovnání s ETBAmbrisentan blokuje subtyp endotelinového receptoru typu ETA, který se nachází zejména v hladké
svalovině cév a v srdečních myocytech. Tím zabraňuje endotelinem zprostředkované aktivaci systémů
druhého posla, která vede k vazokonstrikci a proliferaci buněk hladkého svalstva.
V důsledku vyšší afinity ambrisentanu k receptorům ETA než k ETB se předpokládá zachování tvorby
vazodilatačně působícího oxidu dusnatého a prostacyklinu, která je zprostředkována receptory ETB.

Klinická účinnost a bezpečnost

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované pivotní
studie fáze III ambrisentan v dávce 10 mg a 5 mg s placebem. Ve studii ARIES­2, které se účastnilo 192 pacientů,
byl porovnáván ambrisentan v dávce 5 mg a 2,5 mg s placebem. V obou studiích byl ambrisentan
přidáván k podpůrné/původní léčbě, která mohla zahrnovat kombinaci digoxinu, antikoagulancií,
diuretik, kyslíku a vazodilatancií studií měli IPAH nebo PAH spojenou s onemocněním pojivové tkáně měla příznaky II. stupně s preexistujícím jaterním onemocněním aminotransferázvyloučeni. Hemodynamické parametry nebyly v těchto studiích hodnoceny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti definovaným pro fázi 3 klinických studií bylo zlepšení
zátěžové kapacity, které bylo hodnoceno jako změna vzdálenosti 6minutové chůze ve 12. týdnu oproti stavu před léčbou. V obou studiích vedla léčba ambrisentanem ve všech
podávaných dávkách k významnému zlepšení 6MWD.

Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku při užívání dávky 5 mg činilo ve
12. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou 30,6 m k placebovému účinku při užívání dávky 10 mg činilo ve studii ARIES­1 51,4 m 76,2; p < 0,001
Byla též provedena předem specifikovaná kombinovaná analýza výsledků studií fáze III Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku činilo při užívání dávky 5 mg 44,6 m

Ve studii ARIES­2 ambrisentan klinického zhoršení PAH ve srovnání s placebem hospitalizaci pro PAH, atriální septostomii, přidání další medikace k léčbě PAH a kritéria
pro předčasné ukončení léčby. Ve skupině s kombinovanou dávkou bylo ve srovnání s placebem
pozorováno statisticky významné zlepšení „SF-36 Health Survey“ významnému zlepšení indexu BDI k placebovému účinku −1,1
Údaje z dlouhodobých klinických studií

Pacienti, kteří se účastnili studií ARIES­1 a 2, byli způsobilí účastnit se dlouhodobé otevřené rozšířené
studie ARIES­E 145 ± 80 týdnů a maximální expozice byla přibližně 295 týdnů. Hlavním primárním cílovým
parametrem studie byla incidence a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s dlouhodobou
expozicí ambrisentanu, včetně sérových jaterních testů. Nálezy týkající se bezpečnosti pozorované při
dlouhodobé expozici ambrisentanu v této studii byly obecně shodné s nálezy pozorovanými ve
12týdenních placebem kontrolovaných studiích.

Pozorovaná pravděpodobnost přežívání u subjektů léčených ambrisentanem dávkou ambrisentanu
V otevřené studii incidence zvýšených koncentrací aminotransferáz v séru u pacientů, u kterých došlo k předchozímu
přerušení léčby jinými antagonisty receptorů pro endotelin z důvodu zvýšení koncentrací
aminotransferáz. Během průměrné doby 53 týdnů léčby ambrisentanem nebylo u žádného z pacientů
zaznamenáno zvýšení sérových koncentrací ALT > 3× ULN, které by vyžadovalo trvalé ukončení
léčby. U padesáti procent pacientů došlo během této doby ke zvýšení dávky ambrisentanu z 5 mg na
10 mg.

Kumulativní incidence zvýšených sérových koncentrací aminotransferáz > 3× ULN ve všech studiích
fáze 2 a 3 expozice 79,5 týdnů. To odpovídá četnosti 2,3 příhody na 100 pacientoroků expozice ambrisentanu.
V otevřené dlouhodobé rozšířené studii ARIES­E bylo u pacientů léčených ambrisentanem dvouleté
riziko rozvoje elevací sérových aminotransferáz > 3× ULN 3,9 %.

Další klinické údaje

Ve studii fáze 2 zlepšení hemodynamických parametrů. Léčba ambrisentanem vedla ke zvýšení průměrného srdečního
indexu, ke snížení průměrného tlaku v plicnici a ke snížení průměrné plicní cévní rezistence.

Při léčbě ambrisentanem byl hlášen pokles systolického a diastolického krevního tlaku. V placebem
kontrolovaných klinických studiích trvajících 12 týdnů byl průměrný pokles systolického krevního
tlaku od výchozích hodnot do ukončení léčby 3 mmHg a diastolického krevního tlaku 4,2 mmHg.
Průměrný pokles systolického i diastolického krevního tlaku přetrvával po dobu až 4 let během léčby
ambrisentanem v dlouhodobé otevřené studii ARIES­E.

V lékové interakční studii u zdravých dobrovolníků nebyl zaznamenán klinicky významný vliv na
farmakokinetiku ambrisentanu nebo sildenafilu a tato kombinace byla dobře snášena. Počet pacientů,
kteří užívali ambrisentan současně se sildenafilem, činil ve studii ARIES­E 22 pacientů a ve studii AMB222 17 pacientů u těchto pacientů zaznamenány.

Klinická účinnost v kombinaci s tadalafilem

Multicentrická, dvojitě zaslepená, událostí řízená studie fáze 3 s aktivním komparátorem
ambrisentanu a tadalafilu versus monoterapie buď ambrisentanem, nebo tadalafilem samotným na
500 dosud neléčených pacientech s PAH, randomizovaných v poměru 2 : 1 : 1. Žádný z pacientů
nedostával pouze placebo. Primární analýza hodnotila skupinu s kombinací oproti poolovaným datům
skupin s monoterapií. Podpůrné srovnání skupiny s kombinovanou léčbou versus jednotlivé skupiny
s monoterapií bylo též provedeno. Pacienti s výraznou anémií, retencí tekutin nebo vzácnými
chorobami sítnice byli vyloučeni v souladu s kritérii investigátorů. Pacienti s hodnotami ALT a AST
> 2× ULN oproti výchozím hodnotám byli rovněž vyloučeni.

Při vstupu do studie bylo 96 % pacientů naivních s ohledem na jakoukoli předchozí PAH specifickou
léčbu a střední doba od diagnózy do vstupu do studie byla 22 dní. Pacienti, kteří začínali
s ambrisentanem 5 mg a tadalafilem 20 mg, byli titrováni na 40 mg tadalafilu ve 4. týdnu a 10 mg
ambrisentanu v 8. týdnu, pokud nebyly problémy se snášenlivostí. Medián dvojitě zaslepené léčby pro
kombinovanou terapii byla vyšší než 1,5 roku.

Primárním cílovým parametrem byl čas do prvního výskytu klinického selhání, definovaného jako:
– úmrtí, nebo
– hospitalizace kvůli zhoršení PAH,
– progrese onemocnění,
– dlouhodobá nevyhovující klinická odpověď.

Střední věk všech pacientů byl 54 let etiologií ve studované populaci srdečními vadami výchozí 6MWD 353 metrů.

Výsledky hodnocení

Léčba kombinovanou terapií měla za následek 50 % snížení rizika 0,348 až 0,724; p = 0,0002ve srovnání s monoterapií [Obrázek 1 a Tabulka 1]. Efekt léčby spočívající v 63 % snížení nutnosti
hospitalizace při kombinované terapii byl zaznamenán brzy a byl zachován během léčby. Účinnost
kombinované terapie vzhledem k primárnímu cíli byla konzistentní ve srovnání s individuální
monoterapií a napříč podskupinami podle věku, etnického původu, zeměpisné oblasti, etiologie
klasifikace WHO.

Obrázek
Čas do klinického selhání
Bez události

Čas Počet v riziku: Kombinace: 253 229 186 145 106 71 36 Monoterapie poolovaná: 247 209 155 108 77 49 25 5

rok 88,9 %
roky 79,7 %
roky 67,6 %
rok 75,5 %
roky 63,2 %
roky 56,1 %
Kombinovaná léčba
Monoterapie poolovaná
HR: 0,502 95% IS p = 0,Tabulka
Ambrisentan + Tadalafil Monoterapie Poolovaná data Ambrisentan v monoterapii Tadalafil monoterapie
Čas do události – prvního klinického selhání Klinické selhání,
počet Poměr rizika Hodnota p, Log-rank test 0,0002 0,0004 0,Jednotlivé události stanovené jako událost prvního klinického selhání Úmrtí Hospitalizace pro
zhoršení PAH 10 Progrese nemoci 10 Dlouhodobě
neuspokojivá klinická
odpověď
17 Čas do první hospitalizace pro zhoršení PAH První hospitalizace,
časový údaj Poměr rizika Sekundární cílové parametry účinnosti

Jako sekundární cílové parametry účinnosti byly testovány:

Tabulka
Sekundární cílové
parametry účinnosti
studie do 24 týdneAmbrisentan +
Tadalafil
Monoterapie –
Poolovaná data
Rozdíl a interval
spolehlivosti hodnota p
NT-proBNP 95 % CI: −44,8;
−20,p < 0,% subjektů dosahujících
uspokojivé klinické
odpovědi ve 24. týdnu
39 Poměr
pravděpodobnosti
1,56;
95 % CI: 1,05;
2,p = 0,6MWD změna95 % CI: 12,00;
33,p < 0,
Idiopatická plicní fibróza

Byla provedena studie hodnotící 492 pacientů plicní fibrózou byla ukončena předčasně, když bylo zjištěno, že primární cílový parametr účinnosti nemůže být splněn
IPF z důvodu zhoršení respiraceAmbrisentan je proto kontraindikován u pacientů s IPF se sekundární plicní hypertenzí nebo bez ní