Ambrisentan aop

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenziva, jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KX
Mechanismus účinku

Ambrisentan je perorálně účinný antagonista receptorů pro endotelin (ERA) s afinitou
k endotelinovému receptoru typu A (ETA) patřící do třídy kyseliny propionové. Endotelin hraje
významnou roli v patofyziologii PAH.

Ambrisentan je silný/účinný (Ki 0,016 nM) a vysoce selektivní antagonista ETA (přibližně 4 000x
selektivnější pro receptory typu ETA v porovnání s ETB).


Ambrisentan blokuje subtyp endotelinového receptoru typu ETA, který se nachází zejména v hladké
svalovině cév a v srdečních myocytech. Tím zabraňuje endotelinem zprostředkované aktivaci systémů
druhého posla, která vede k vazokonstrikci a proliferaci buněk hladkého svalstva.

V důsledku vyšší afinity ambrisentanu k receptorům ETA než k ETB se předpokládá zachování tvorby
vazodilatačně působícího oxidu dusnatého a prostacyklinu, která je zprostředkována receptory ETB.

Klinická účinnost a bezpečnost

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované pivotní
studie fáze III. V první studii, které se účastnilo 201 pacientů, byl porovnáván ambrisentan v dávce
10 mg a 5 mg s placebem. Ve druhé studii, které se účastnilo 192 pacientů, byl porovnáván ambrisentan
v dávce 2,5 mg a 5 mg s placebem. V obou studiích byl ambrisentan přidáván k podpůrné/původní
léčbě, která mohla zahrnovat kombinaci digoxinu, antikoagulancií, diuretik, kyslíku a vazodilatancií
(blokátory kalciového kanálu, ACE-inhibitory). Pacienti účastnící se studií měli IPAH nebo PAH
spojenou s onemocněním pojivové tkáně (PAH-CTD). Většina pacientů měla příznaky II. stupně
(38,4 %) nebo III. stupně (55,0 %) dle WHO funkční klasifikace. Pacienti s již existujícím jaterním
onemocněním (cirhóza nebo klinicky významně zvýšené hodnoty aminotransferáz) a pacienti užívající
jinou cílenou léčbu PAH (např. prostanoidy) byli ze studie vyloučeni. Hemodynamické parametry
nebyly v těchto studiích hodnoceny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti definovaným pro fázi III klinických studií bylo zlepšení
zátěžové kapacity, které bylo hodnoceno jako změna vzdálenosti 6minutové chůze (6MWD) měřené ve
12. týdnu oproti stavu před léčbou. V obou studiích vedla léčba ambrisentanem ve všech podávaných
dávkách k významnému zlepšení 6MWD.

Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku při užívání dávky 5 mg činilo ve 12. týdnu
ve srovnání s výchozí hodnotou 30,6 m (95% IS:2,9 až 58,3; p = 0,008) v první studii a 59,4 m (95%
IS: 29,6 až 89,3; p < 0,001) ve druhé studii. Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku
při užívání dávky 10 mg činilo v první studii 51,4 m (95% IS: 26,6 až 76,2; p < 0,001).

Byla též provedena předem specifikovaná kombinovaná analýza výsledků studií fáze III.

Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku činilo při užívání dávky 5 mg 44,6 m (95%
IS: 24,3 až 64,9; p < 0,001) a při užívání dávky 10 mg 52,5 m (95% IS: 28,8 až 76,2; p < 0,001).

Ve druhé studii ambrisentan (ve skupině s kombinovanou dávkou) významně prodloužil dobu do
klinického zhoršení PAH ve srovnání s placebem (p < 0,001), došlo k 80% snížení rizika výskytu (95%
IS: 47 % až 92 %) sledovaných faktorů. Hodnocení zahrnovalo: úmrtí, transplantaci plic, hospitalizaci
pro PAH, atriální septostomii, přidání další medikace k léčbě PAH a kritéria pro předčasné ukončení
léčby. Ve skupině s kombinovanou dávkou bylo ve srovnání s placebem pozorováno statisticky
významné zlepšení (3,41 ± 6,96) fyzických funkcí hodnocených podle stupnice "SF-36 Health Survey"
(-0,20 ± 8,14; p = 0,005). Léčba ambrisentanem vedla ke statisticky významnému zlepšení indexu BDI
("Borg Dyspnoe Index") ve 12. týdnu [BDI upravený k placebovému účinku -1,1 (95% IS: -1,8 až -0,4;
p = 0,019; skupina s kombinovanou dávkou)].

Údaje z dlouhodobých klinických studií

Pacienti, kteří se účastnili první a druhé studie, byli způsobilí účastnit se dlouhodobé otevřené rozšířené
studie ARIES-E (n = 383). Kombinovaná střední expozice léčivému přípravku byla přibližně
145 ± 80 týdnů a maximální expozice byla přibližně 295 týdnů. Hlavním primárním cílovým
parametrem studie byla incidence a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s dlouhodobou expozicí
ambrisentanu, včetně sérových jaterních testů. Nálezy týkající se bezpečnosti pozorované při
dlouhodobé expozici ambrisentanu v této studii byly obecně shodné s nálezy pozorovanými ve
12týdenních placebem kontrolovaných studiích.


Pozorovaná pravděpodobnost přežívání u subjektů léčených ambrisentanem (skupina s kombinovanou
dávkou ambrisentanu) byla 93 % po 1 roce léčby, 85 % po 2 letech a 79 % po 3 letech léčby.

V otevřené studii (bezpečnostní studie jaterních funkcí) byl ambrisentan hodnocen u 36 pacientů a cílem
studie bylo posouzení incidence zvýšených koncentrací aminotransferáz v séru u pacientů, u kterých
došlo k předchozímu přerušení léčby jinými antagonisty receptorů pro endotelin z důvodu zvýšení
koncentrací aminotransferáz. Během průměrné doby 53 týdnů léčby ambrisentanem nebylo u žádného
z pacientů zaznamenáno zvýšení sérových koncentrací ALT > 3x ULN, které by vyžadovalo trvalé
ukončení léčby. U padesáti procent pacientů došlo během této doby ke zvýšení dávky ambrisentanu
z 5 mg na 10 mg.

Kumulativní incidence zvýšených sérových koncentrací aminotransferáz > 3x ULN ve všech studiích
fáze 2 a 3 (včetně příslušné otevřené rozšířené studie) činila 17 subjektů ze 483 při průměrné délce
expozice 79,5 týdnů. To odpovídá četnosti 2,3 příhody na 100 pacientoroků expozice ambrisentanu.
V otevřené dlouhodobé rozšířené studii bylo u pacientů léčených ambrisentanem dvouleté riziko
rozvoje elevací sérových aminotransferáz > 3x ULN 3,9 %.

Další klinické údaje

Ve studii fáze 2 bylo po 12 týdnech léčby u pacientů s PAH (n = 29) zaznamenáno zlepšení
hemodynamických parametrů. Léčba ambrisentanem vedla ke zvýšení průměrného srdečního indexu,
ke snížení průměrného tlaku v plicnici a ke snížení průměrné plicní cévní rezistence.

Při léčbě ambrisentanem byl hlášen pokles systolického a diastolického krevního tlaku. V placebem
kontrolovaných klinických studiích trvajících 12 týdnů byl průměrný pokles systolického krevního tlaku
od výchozích hodnot do ukončení léčby 3 mmHg a diastolického krevního tlaku 4,2 mmHg. Průměrný
pokles systolického i diastolického krevního tlaku přetrvával po dobu až 4 let během léčby
ambrisentanem v následné dlouhodobé otevřené studii.

V lékové interakční studii u zdravých dobrovolníků nebyl zaznamenán klinicky významný vliv na
farmakokinetiku ambrisentanu nebo sildenafilu a tato kombinace byla dobře snášena. Počet pacientů,
kteří užívali ambrisentan současně se sildenafilem, činil v následné studii a bezpečnostní studii jaterních
funkcí 22 pacientů (5,7 %) respektivě 17 pacientů (47 %). Žádné další problémy vztahující se
k bezpečnosti nebyly u těchto pacientů zaznamenány.

Klinická účinnost v kombinaci s tadalafilem
Multicentrická, dvojitě zaslepená, událostí řízená studie 3. fáze s aktivním komparátorem byla
provedena pro posouzení účinnosti počáteční kombinace ambrisentanu a tadalafilu versus monoterapie
buď ambrisentanem nebo tadalafilem samotným na 500 dosud neléčených pacientech s PAH,
randomizovaných v poměru 2:1:1. Žádný z pacientů nedostával pouze placebo. Primární analýza
hodnotila skupinu s kombinací oproti poolovaným datům skupin s monoterapií. Podpůrné srovnání
skupiny s kombinovanou léčbou versus jednotlivé skupiny s monoterapií bylo též provedeno. Pacienti
s výraznou anémií, retencí tekutin nebo vzácnými chorobami sítnice byli vyloučeni v souladu s kritérii
investigátorů. Pacienti s hodnotami ALT a AST ≥ dvojnásobku horní hranice normy byli rovněž
vyloučeni.

Při vstupu do studie bylo 96 % pacientů naivních s ohledem na jakoukoli předchozí PAH specifickou
léčbu a střední doba od diagnózy do vstupu do studie byla 22 dní. Pacienti, kteří začínali
s ambrisentanem 5 mg a tadalafilem 20 mg, byli titrováni na 40 mg tadalafilu ve 4. týdnu a 10 mg
ambrisentanu v 8. týdnu, pokud nebyly problémy se snášenlivostí. Střední doba dvojitě zaslepené léčby
pro kombinovanou terapii byla vyšší než 1,5 roku.

Primárním cílovým parametrem byl čas do prvního výskytu klinického selhání, definovaného jako:
- úmrtí, nebo

- hospitalizace kvůli zhoršení PAH,
- progrese onemocnění;
- dlouhodobá nevyhovující klinická odpověď.

Střední věk všech pacientů byl 54 let (SD 15, rozpětí 18 – 75 let). Pacienti byli na začátku studie ve
II. (31 %) a III. (69 %) funkční třídě dle klasifikace WHO. Idiopatická nebo dědičná PAH byla
nejčastější etiologií ve studované populaci (56 %), následovaná PAH v důsledku poškození pojivové
tkáně (37 %), PAH související s léčivy a toxiny (3 %), korigovanými nekomplikovanými vrozenými
srdečními vadami (2 %) a HIV (2 %). Pacienti s PAH II. A III. třídy dle klasifikace WHO měli střední
výchozí 6MWD 353 metrů.

Výsledné cílové parametry
Léčba kombinovanou terapií měla za následek 50% snížení rizika (poměr rizika [PR] 0,502; 95% CI:
0,348 až 0,724; p = 0,0002) složeného parametru účinnosti klinického selhání až do poslední návštěvy
ve srovnání s monoterapií [Obrázek 1 a Tabulka 1]. Efekt léčby spočívající v 63% snížení nutnosti
hospitalizace při kombinované terapii byl zaznamenán brzy a byl zachován během léčby. Účinnost
kombinované terapie vzhledem k primárnímu cíli byla konzistentní ve srovnání s individuální
monoterapií a napříč podskupinami podle věku, etnického původu, zeměpisné oblasti, etiologie
(IPAH/hPAH a PAH-CTD). Účinek byl významný pro pacienty jak II., tak i III. funkční třídy dle
klasifikace WHO.


Tabulka
Ambrisentan +
Tadalafil
(n = 253)
Monoterapie
Poolovaná data
(n = 247)
Ambrisentan
monoterapie
(n = 126)
Tadalafil
monoterapie
(n = 121)

Čas do události – prvního klinického selhání (určeno)
Klinické selhání, počet
(%)
46 (18 %) 77 (31 %) 43 (34) 34 (28)
Poměr rizika (95% CI) 0,(0,348; - 0,724)
0,(0,314; -
0,723)
0,(0,338; -
0,827)
Hodnota p, Log-rank test 0,0002 0,0004 0,Jednotlivé události stanovené jako událost prvního klinického selhání (určeno)
Úmrtí (všechny příčiny) 9 (4 %) 8 (3 %) 2 (2) 6 (5)
Hospitalizace pro
zhoršení PAH

10 (4 %) 30 (12 %) 18 (14) 12 (10)
Progrese nemoci 10 (4 %) 16 (6 %) 12 (10) 4 (3)
Dlouhodobě
neuspokojivá klinická
odpověď
17 (7 %) 23 (9 %) 11 (9) 12 (10)
Čas do první hospitalizace pro zhoršení PAH (určeno)
První hospitalizace,
časový údaj (%)
19 (8 %) 44 (18 %) 27 (21 %) 17 (14 %)
Poměr rizika (95% CI) 0,372 0,323 0,Hodnota p, Log-rank test 0,0002 < 0,0001 0,
Sekundární cílové parametry
Jako sekundární cílové parametry byly testovány:

Tabulka Sekundární cílové
parametry (změna od
zahájení studie do týdne)
Ambrisentan
+ Tadalafil
Monoterapie
Poolovaná
data
Rozdíl a interval
spolehlivosti
hodnota p
NT-proBNP (% snížení) -67,2 -50,4 % rozdíl
-33,8; 95% CI:
-44,8; -20,p< 0,
% subjektů dosahujících
uspokojivé klinické
odpovědi ve 24. týdnu
39 29 pravděpodobnosti 1,56;
95% CI: 1,05;
2,p = 0,6MWD (metry, střední
změna)
49,0 23,8 22,75m; 95% CI:
12,00; 33,p< 0,
Idiopatická plicní fibróza

Byla provedena studie hodnotící 492 pacientů (ambrisentan n = 329, placebo n = 163) s idiopatickou
plicní fibrózou (IPF), z nichž 11 % mělo sekundární plicní hypertenzi (WHO skupina 3). Studie ale byla
ukončena předčasně, když bylo zjištěno, že primární cílový parametr účinnosti nemůže být splněn
(studie ARTEMIS-IPF). Ve skupině s ambrisentanem bylo pozorováno 90 případů (27 %) progrese IPF
(včetně hospitalizace z důvodu zhoršení respirace) nebo úmrtí ve srovnání s 28 případy (17 %) ve
skupině s placebem. Ambrisentan je proto kontraindikován u pacientů s IPF se sekundární plicní
hypertenzí nebo bez ní (viz bod 4.3).