Alunbrig

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01ED
Mechanismus účinku

Brigatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který blokuje ALK, onkogen c-ros 1 růstového faktoru podobného inzulinu 1 autofosforylaci ALK a fosforylaci následujícího signálního proteinu STAT3 zprostředkovanou ALK.

Brigatinib inhiboval in vitro proliferaci buněčných linií exprimujících fúzní proteiny EML4-ALK a
NPM-ALK a byla u něj prokázána dávkově závislá inhibice růstu xenograftů EML4-ALK-pozitivního
NSCLC u myší. Brigatinib inhiboval in vitro a in vivo životaschopnost buněk exprimujících mutantní
formy EML4-ALK spojované s rezistencí na inhibitory ALK, včetně G1202R a L1196M.

Srdeční elektrofyziologie

Ve Studii 101 byl hodnocen potenciál prodloužení QT intervalu přípravkem Alunbrig u 123 pacientů s
pokročilými malignitami po užívání 30 mg až 240 mg brigatinibu jednou denně. Maximální průměrná
změna QTcF 10 msec. Analýza QT intervalu po expozici nenaznačovala žádné prodloužení QTc intervalu v
závislosti na koncentraci.

Klinická účinnost a bezpečnost

ALTA 1L

Bezpečnost a účinnost přípravku Alunbrig byla hodnocena v randomizované multicentrické studii kteří dosud nedostávali léčbu zaměřenou na ALK. Kritéria způsobilosti umožňovala zařazení pacientů
s dokumentovaným přeskupením ALK na základě testu provedeného v souladu s místními standardy a
stavu výkonnosti dle ECOG 0-2. Pacienti mohli podstoupit až 1 předchozí režim chemoterapie pro
lokálně pokročilé nebo metastazující stadium onemocnění. Navíc byli zařazeni i neurologicky stabilní
pacienti s léčenými či neléčenými metastázami v centrálním nervovém systému leptomeningealních metastáz. Pacienti, kteří měli v anamnéze intersticiální plicní onemocnění nebo
pneumonitidu indukovanou léky či radiací, byli vyloučeni.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k užívání přípravku Alunbrig v dávce 180 mg jednou denně
s úvodním 7denním obdobím, kdy užívali 90 mg jednou denně 250 mg perorálně dvakrát denně metastáz onemocnění
Pacientům v rameni s krizotinibem, u nichž došlo k progresi onemocnění, byl nabídnut přechod na
léčbu přípravkem Alunbrig. Ze všech 121 pacientů, kteří byli randomizováni do ramene s krizotinibem
a do doby závěrečné analýzy hodnocenou léčbu ukončili, dostávalo 99 tyrosinkinázové inhibitory s krizotinibem, dostávalo následnou léčbu přípravkem Alunbrig, včetně 65 došlo k přechodu ve studii.

Hlavním sledovaným parametrem bylo přežití bez progrese na léčbu u solidních nádorů ORR, intrakraniální PFS a intrakraniální DOR. Parametry hodnocené zkoušejícím zahrnují PFS a
celkové přežití.

Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění ve studii ALTA 1L byly medián
věku 59 let 39 % ECOG PS 0 a 56 % ECOG PS 1, 58 % nikdy nekouřících, 93 % onemocnění stadium IV,
96 % histologie adenokarcinomu, 30 % metastázy v centrálním nervovém systému výchozím stavu, 14 % předchozí radioterapie mozku a 27 % předchozí chemoterapie. Místy výskytu
mimohrudních metastáz byly mozek Medián relativní intenzity dávky byl u přípravku Alunbrig 97 % a u krizotinibu 99 %.

Při primární analýze provedené v mediánu doby sledování 11 měsíců v rameni s přípravkem Alunbrig
splnila studie ALTA 1L svůj primární cílový parametr, kdy komise BIRC prokázala statisticky
významné zlepšení PFS.

V rameni s přípravkem Alunbrig byla provedena protokolem specifikovaná předběžná analýza
uzavřená k datu 28. června 2019 v mediánu doby sledování 24,9 měsíců. Medián PFS dle komise
BIRC v populaci ITT v rameni s krizotinibem
Výsledky z protokolem specifikované závěrečné analýzy s datem posledního kontaktu posledního
pacienta ze dne 29. ledna 2021 provedené v mediánu doby sledování 40,4 měsíců v rameni
s přípravkem Alunbrig jsou prezentovány níže.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studii ALTA L1
Parametry účinnosti Alunbrig
n = Krizotinib
n = Medián doby sledování 15,Primární parametry účinnosti
PFS Počet případů, n Progrese onemocnění, n Úmrtí, n Medián Poměr rizik LogVýskyt potvrzených objektivních odpovědíRespondéři, n ⠀102 86 瀀Trvání potvrzené odpovědi Medián Celkové přežitíf 
Počet případů, n Medián Poměr rizik LogBIRC29. ledna 2021.
a Doba sledování pro celou studii
b včetně 3 pacientů s paliativní radioterapií mozku
c včetně 9 pacientů s paliativní radioterapií mozku
d Stratifikováno podle přítomnosti metastáz iCNS ve výchozím stavu a předchozí chemoterapie pro lokálně pokročilé nebo
metastazující onemocnění podle log-rank testu, respektive Cochran Mantel-Haenszelova testu
e Podle Cochran Mantel-Haenszelova testu
f Pacientům v rameni s krizotinibem, u nichž došlo k progresi onemocnění, byl nabídnut přechod na léčbu přípravkem Alunbrig.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese podle BIRC ve studii ALTA 1L



Výsledky na tomto obrázku jsou založeny na závěrečné analýze účinnosti s datem posledního kontaktu posledního pacienta
29. ledna 2021.

Hodnocení BIRC intrakraniální účinnosti podle RECIST v1.1 u pacientů s mozkovými metastázami a
pacientů s měřitelnými mozkovými metastázami shrnuto v tabulce 5.

Tabulka 5: Intrakraniální účinnost hodnocená BIRC u pacientů ve studii ALTA 1L


Parametry účinnosti
Pacienti s měřitelnými mozkovými metastázami
ve výchozím stavu 
AlunbrignKrizotinib 
nVýskyt potvrzených intrakraniálníchRespondéři, n 14 p-hodnotaa,b 0, Úplná odpověď % 27,8 % 0,0 %
Částečná odpověď % 50,0 % 26,1 %
Trvání potvrzené intrakraniální odpovědic
Medián Pacienti s jakoukoliv mozkovou metastázou ve
výchozím stavu 
AlunbrignKrizotinib 
nVýskyt potvrzené intrakraniální objektivní odpovědi 
Respondéři, n 31 p-hodnotaa,b < 0, Úplná odpověď % 44,7 % 2,0 %
Částečná odpověď % 21,3 % 12,2 %
Trvání potvrzené intrakraniální odpovědic
Medián Intrakraniální PFSd
Počet pacientů s příhodou, n Progrese onemocnění, n Úmrtí, n Medián Poměr rizik Log-rank p-hodnotaa < 0,0001  
CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout
Výsledky v této tabulce jsou založeny na závěrečné analýze účinnosti s datem posledního kontaktu posledního pacienta
29. ledna 2021.
a Stratifikováno podle přítomnosti před chemoterapií pro lokálně pokročilé nebo metastazující onemocnění podle log-rank
testu, respektive Cochran Mantel-Haenszelova testu
b Podle Cochran Mantel-Haenszelova testu
c měřeno od data první potvrzené intrakraniální odpovědi do data progrese intrakraniálního onemocnění intrakraniální léze, růst průměru intrakraniální cílové léze ≥ 20 % oproti hodnotě nadir jednoznačná progrese intrakraniálních necílových lézíd měřeno od data randomizace do data progrese intrakraniálního onemocnění intrakraniální cílové léze ≥ 20 % oproti hodnotě nadir nebo jednoznačná progrese intrakraniálních necílových lézínebo cenzorování.
e včetně 1 pacienta s paliativní radioterapií mozku
f YþHWQ

ALTA

Bezpečnost a účinnost přípravku Alunbrig byla hodnocena v randomizované multicentrické studii ALK-pozitivním NSCLC, u kterých došlo k progresi při léčbě krizotinibem. Kritéria způsobilosti
umožňovala zařazení pacientů s dokumentovaným přeskupením ALK na základě oveřeného testu,
stavu výkonnosti dle ECOG 0-2 a předchozí chemoterapie. Navíc byli zařazeni i pacienti s
metastázami v centrální nervové soustavě nevyžadovali zvyšující se dávku kortikosteroidů. Pacienti, kteří měli v anamnéze intersticiální plicní
onemocnění nebo pneumonitidu indukovanou léky, byli vyloučeni.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k užívání přípravku Alunbrig buď v dávce 90 mg jednou
denně užívali 90 mg jednou denně Randomizace byla stratifikována podle mozkových metastáz předchozí odpovědi na léčbu krizotinibem známo
Hlavním sledovaným parametrem byla míra potvrzených objektivních odpovědí pro hodnocení odpovědi na léčbu u solidních nádorů dalším sledovaným parametrům patřily potvrzená ORR dle hodnocení nezávislé hodnoticí komise
intrakraniální ORR a intrakraniální DOR dle hodnocení IRC.

Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění ve studii ALTA byly medián
věku 54 let 36 % ECOG PS 0 a 57 % ECOG PS 1, 7 % ECOG PS 2, 60 % nekuřáků, 35 % bývalých kuřáků, 5 %
současných kuřáků, 98 % stadium IV, 97 % adenocarcinomů a 74 % předchozích chemoterapií.
Nejčastějšími místy výskytu mimohrudních metastáz byl mozek ozařování mozku
Výsledky účinnosti z analýzy ALTA jsou shrnuty v tabulce 6 a Kaplan-Meierova křivka dle hodnocení zkoušejícího je znázorněna na obrázku 2.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve studii ALTA Parametr účinnostikomise režim 90nrežim 180nrežim 90nrežim 180nČetnost objektivních odpovědí 
CI‡ Doba do odpovědi 
Medián Medián Přežití bez progrese 
Medián Celkové přežití 
Medián 95 % CI Pravděpodobnost
12měsíčního přežití
 %  % 1$ 1$
&, = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout; NA = neuplatňuje se
*režim 90 mg jednou denně
†180 mg jednou denně s úvodním 7denním obdobím s dávkou 90 mg jednou denně
‡Interval spolehlivosti v případě četnosti objektivních odpovědí dle hodnocení zkoušejícíího je 97,5 % a v případě četnosti
objektivních odpovědí dle hodnocení nezávislé hodnoticí komise je 95 %

Obrázek 2: Systémové přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícího: Populace ITT podle
léčebného ramene
Zkratky: ITT = populace s léčebným záměrem
Poznámka: Přežití bez progrese bylo definováno jako doba od zahájení léčby do data, kdy se poprvé projevila progrese
onemocnění nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve.
*režim 90 mg jednou denně
†180 mg jednou denně s úvodním 7denním obdobím s dávkou 90 mg jednou denně

Hodnocení četnosti intrakraniálních objektivních odpovědí a doby trvání intrakraniální odpovědi dle
nezávislé hodnoticí komise u pacientů ze studie ALTA s měřitelnými mozkovými metastázami

Tabulka 7: Intrakraniální účinnost u pacientů s měřitelnými mozkovými metastázami ve
výchozím stavu ve studii ALTA
Parametr účinnosti hodnocený nezávislou
hodnotící komisí
Pacienti s měřitelnými mozkovými metastázami
ve výchozím stavu 
režim 90režim 180Četnost intrakraniálních objektivních odpovědí  
95 % CI Míra kontroly intrakraniálního onemocnění  
95 % CI Trvání intrakraniální odpovědi蜀, 
Medián % CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout
*režim 90 mg jednou denně
†180 mg jednou denně s úvodním 7denním obdobím s dávkou 90 mg jednou denně
‡K příhodám patří mimo jiné progrese intrakraniálního onemocnění ≥ 20 % od nejnižší hodnoty nebo jednoznačná progrese intrakraniálních necílových lézí
U pacientů s jakýmikoli mozkovými metastázami ve výchozím stavu činila míra kontroly
intrakraniálního onemocnění 77,8 % CI 75 -92,3
Studie
V samostatné studii dávkování bylo 25 pacientům s ALK-pozitivním NSCLC, u kterých došlo k
progresi při předchozí léčbě krizotinibem, podáván přípravek Alunbrig v dávce 180 mg jednou denně s
úvodním 7denním obdobím s režimem 90 mg jednou denně. Z toho u 19 pacientů došlo k potvrzené
zkoušejícím vyhodnocené objektivní odpovědi trvání odpovědi u těchto 19 respondérů byl 26,1 měsíců 16,3 měsíců
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Alunbrig u všech podskupin pediatrické populace s plicním karcinomem nemalobuněčný karcinom