Aloxi

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika a přípravky proti nevolnosti, antagonisté serotoninu

Palonosetron je selektivní vysokoafinitní antagonista 5HT3 receptoru.
Ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích celkem s 1132 pacienty užívajícími středně
emetogenní chemoterapii, která zahrnovala cisplatinu ≤50 mg/m2, karboplatinu, cyklofosfamid
≤1500 mg/m2 a doxorubicin >25 mg/m2, byl porovnáván palonosetron v dávkách 250 mikrogramů a
750 mikrogramů podávaných intravenózně 1. den s ondansetronem v dávce 32 mg nebo dolasetronem v dávce 100 mg V randomizované, dvojitě zaslepené studii celkem s 667 pacienty užívajícími vysoce emetogenní
chemoterapii, která zahrnovala cisplatinu ≥60 mg/m2, cyklofosfamid >1500 mg/m2 a dakarbazin, byl
porovnáván palonosetron v dávkách 250 mikrogramů a 750 mikrogramů podávaných intravenózně 1.
den s ondansetronem v dávce 32 mg. Před chemoterapií byl 67 % pacientů podáván profylakticky
dexametazon.

Třída orgánových systémů Časté NÚ Poruchy nervového systému Bolest hlavy Závratě, dyskineze
Srdeční poruchy Prodloužený interval QT
na elektrokardiogramu, poruchy
vedení, sinusová tachykardie
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Kašel, dušnost, epistaxe
Poruchy kůže a podkožní tkáně Alergická dermatitida, svědění,
kožní poruchy, kopřivka
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Pyrexie, bolest v místě vpichu,
reakce v místě vpichu, bolest
Hlavní studie nebyly navrženy tak, aby hodnotily účinnost palonosetronu při zpožděném nástupu
nauzey a zvracení. Antiemetické působení bylo pozorováno během 0 až 24 hodin, 24 až 120 hodin a až 120 hodin. Výsledky studií se střední emetogenní chemoterapií a studie s vysoce emetogenní
chemoterapií jsou shrnuty v následujících tabulkách.

Palonosetron nevykazoval non-inferioritu vůči srovnávaným léčivům v akutní fázi zvracení jak u
středně, tak u vysoce emetogenního souboru.

Přestože se neprokázala v kontrolovaných klinických studiích komparativní účinnost palonosetronu ve
vícenásobných cyklech, 875 pacientů zařazených ve třech klinických hodnoceních fáze 3 pokračovalo
v otevřené studii bezpečnosti a bylo léčeno palonosetronem v dávce 750 mikrogramů až 9 dalších
cyklů chemoterapie. Celková bezpečnost byla během všech cyklů zachována.

Tabulka 1: Procentuální podíl pacientůa citlivých na léčbu podle léčebné skupiny a fáze ve
studii se středně emetogenní chemoterapií oproti ondansetronu.

Aloxi
250 mikrogramů
Ondansentron
32 miligramů

% % %
Úplná odpověď CIb
0-24 hodin 81,0 68,6 12,4 [1,8 %, 22,8 %]
24-120 hodin 74,1 55,1 19,0 [7,5 %, 30,3 %]
0-120 hodin 69,3 50,3 19,0 [7,4 %, 30,7 %]
Úplná kontrola pc
0-24 hodin 76,2 65,4 10,8 neuvedeno
24-120 hodin 66,7 50,3 16,4 0,0-120 hodin 63,0 44,9 18,1 0, Bez nauzey 0-24 hodin 60,3 56,8 3,5 neuvedeno
24-120 hodin 51,9 39,5 12,4 neuvedeno
0-120 hodin 45,0 36,2 8,8 neuvedeno
a Kohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru
b Studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 % prokazuje
non-inferioritu mezi Aloxi a srovnávaným léčivem.
c Test Chí-kvadrát. Hladina významnosti α = 0,05.


Tabulka 2: Procentuální podíl pacientůa odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze
ve studii se středně emetogenní chemoterapií oproti dolasetronu.

Aloxi
250 mikrogramů
Dolasetron
100 miligramů

% % %
Úplná odpověď CIb
0-24 hodin 63,0 52,9 10,1 [-1,7 %, 21,9 %]
24-120 hodin 54,0 38,7 15,3 [3,4 %, 27,1 %]
0-120 hodin 46,0 34,0 12,0 [0,3 %, 23,7 %]
Úplná kontrola pc
0-24 hodin 57,1 47,6 9,5 neuvedeno
24-120 hodin 48,1 36,1 12,0 0,0-120 hodin 41,8 30,9 10,9 0, Bez nauzey 0-24 hodin 48,7 41,4 7,3 neuvedeno
24-120 hodin 41,8 26,2 15,6 0,0-120 hodin 33,9 22,5 11,4 0,a Kohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru
b Studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 % prokazuje
non-inferioritu mezi Aloxi a srovnávaným léčivem.
c Test Chí-kvadrát. Hladina významnosti α = 0,05.


10
Tabulka 3: Procentuální podíl pacientůa odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze
ve studii s vysoce emetogenní chemoterapií oproti ondansetronu.

Aloxi
250 mikrogramů
Ondansetron
32 miligramů

% % %
Úplná odpověď CIb
0-24 hodin 59,2 57,0 2,2 [-8,8 %, 13,1 %]
24-120 hodin 45,3 38,9 6,4 [-4,6 %, 17,3 %]
0-120 hodin 40,8 33,0 7,8 [-2,9 %, 18,5 %]
Úplná kontrola pc
0-24 hodin 56,5 51,6 4,9 neuvedeno
24-120 hodin 40,8 35,3 5,5 neuvedeno
0-120 hodin 37,7 29,0 8,7 neuvedeno
Bez nauzey 0-24 hodin 53,8 49,3 4,5 neuvedeno
24-120 hodin 35,4 32,1 3,3 neuvedeno
0-120 hodin 33,6 32,1 1,5 neuvedeno
a Kohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru
b Studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 % prokazuje
non-inferioritu mezi Aloxi a srovnávaným léčivem.
c Test Chí-kvadrát. Hladina významnosti α = 0,05.

Vliv palonosetronu na krevní tlak, tep a parametry EKG včetně QTc byl v CINV klinických studiích
srovnatelný s ondansetronem a dolasetronem. V neklinických studiích vykazoval palonosetron
schopnost blokovat iontové kanály účastnící se de- a re-polarizace komory, a prodlužovat trvání
akčního potenciálu.
Vliv palonosetronu na QTc interval byl hodnocen u dospělých mužů a žen ve dvojitě zaslepené
randomizované paralelní studii kontrolované placebem a pozitivní kontrolou bylo zhodnotit vliv i.v. podaného palonosetronu na EKG v jednotlivě podaných dávkách 0,25, 0,nebo 2,25 mg u 221 zdravých subjektů. Studie prokázala, že dávky do 2,25 mg nemají žádný vliv na
QT/QTc ani na další intervaly EKG. Nebyly prokázány žádné klinicky významné změny tepu,
atrioventrikulární
Pediatrická populace
Prevence chemoterapií navozené nauzey a zvracení Bezpečnost a účinnost intravenózního palonosetronu při jednotlivých dávkách 3 μg/kg a 10 μg/kg byla
zkoumána v první klinické studii u 72 pacientů v následujících věkových skupinách, >28 dnů až
23 měsíců nebo středně emetogenní chemoterapii. U žádné ze zmíněných hladin dávek nebyla vznesena
bezpečnostní znepokojení. Primární proměnnou účinnosti byl podíl pacientů s úplnou odpovědí
po začátku podávání chemoterapie. Účinnost po podání palonosetronu v dávce 10 μg/kg ve srovnání
s palonosetronem v dávce 3 μg/kg byla 54,1 %, respektive 37,1 %.

Účinnost Aloxi v prevenci chemoterapií navozené nauzey a zvracení u pediatrických pacientů
s nádorovým onemocněním byla prokázána v druhé non-inferioritní pivotní studii srovnávající
jednotlivou intravenózní infuzi palonosetronu s i.v. režimem ondansetronu. Celkem 493 pediatrických
pacientů ve věku 64 dnů až 16,9 let, kteří dostávali středně chemoterapii, bylo léčeno palonosetronem 10 μg/kg 11
před začátkem emetogenní chemoterapie během Cyklu 1. V rámci všech léčebných skupin většina
pacientů zahrnovala doxorubicin, cyklofosfamid karboplatinu a daunorubicin. Adjuvantní kortikosteroidy, včetně dexametazonu, byly podávány spolu
s chemoterapií u 55 % pacientů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla úplná odpověď v akutní fázi prvního cyklu chemoterapie, definovaná jako stav bez zvracení, bez dávení, a bez
nutnosti podání záchranné léčby v prvních 24 hodinách od zahájení chemoterapie. Účinnost přípravku
byla založena na prokázání non-inferiority intravenózního palonosetronu ve srovnání s intravenózním
ondansetronem. Kritéria non-inferiority by byla splněna, pokud by spodní hranice 97,5% intervalu
spolehlivosti pro rozdíl v hodnotách úplné odpovědi po podání intravenózního palonosetronu minus
intravenózního ondansetronu byla vyšší než -15 %. Ve skupině palonosetronu 10 μg/kg, 20 μg/kg a
ondansetronu byl podíl pacientů s ÚO0-24h 54,2 %, 59,4 % a 58,6 %. Protože 97,5% interval
spolehlivosti palonosetronu 20 μg/kg a ondansetronu byl [-11,7 %, 12,4 %], dávka 20 μg/kg palonosetronu
prokázala non-inferioritu k ondansetronu. I když tato studie prokázala, že pediatričtí pacienti potřebují
vyšší dávku palonosetronu pro prevenci chemoterapií navozené nauzey a zvracení než dospělí, jeho
bezpečnostní profil odpovídá prokázanému profilu u dospělých informace jsou uvedeny v bodě 5.2.

Prevence pooperační nauzey a zvracení Byly provedeny dvě pediatrické klinické studie. Bezpečnost a účinnost intravenózního palonosetronu
při jednotlivých dávkách 1 μg/kg a 3 μg/kg byla srovnávána v první klinické studii u 150 pacientů
v následujících věkových skupinách, >28 dnů až 23 měsíců žádná bezpečnostní znepokojení. Podíl pacientů bez emeze v období 0-72 hodin po operaci byl po
podání palonosetronu v dávce 1 μg/kg nebo 3 μg/kg podobný Druhá pediatrická klinická studie byla multicentrická, dvojitě zaslepená, dvojitě zamaskovaná,
randomizovaná, aktivně kontrolovaná, non-inferioritní studie s paralelními skupinami s podáním
jednotlivé dávky, srovnávající i.v. palonosetron ondansetronu. Do studie bylo zařazeno celkem 670 pediatrických chirurgických pacientů ve věku
30 dnů až 16,9 let. Primárního cílového parametru účinnosti, úplné odpovědi bez dávení, a bez nutnosti podání záchranné antiemetické medikacepo operaci, bylo dosaženo u 78,2 % pacientů ve skupině s palonosetronem a u 82,7 % pacientů
ve skupině s ondansetronem. Předem stanovená mez pro splnění non-inferiority byla -10 %, hodnota
upravená Mantel-Haenszelovým statistickým non-inferioritním intervalem spolehlivosti pro rozdíl
v primárním cíli, úplné odpovědi V žádné z léčebných skupin nebyly vzneseny žádné nové obavy týkající se bezpečnosti.

Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.