Rubraca

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, ATC kód: L01XK
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Rukaparib je inhibitor enzymů ze skupiny polyPARP-2 a PARP-3, které hrají roli při opravách DNA. In vitro studie ukázaly, že rukaparibem
indukovaná cytotoxicita zahrnuje inhibici enzymatické aktivity PARP a záchyt PARP-DNA
komplexů, což vede ke zvýšenému poškození DNA, apoptóze a buněčné smrti.

Bylo prokázáno, že rukaparib má in vitro a in vivo protinádorovou aktivitu u buněčných linií s mutací
BRCA prostřednictvím mechanismu známého jako syntetická letalita, při které je pro buněčnou smrt
nutná ztráta dvou reparačních mechanismů DNA. V nádorových buněčných liniích s deficiencemi
BRCA 1/2 a jiných reparačních genech DNA byla pozorována zvýšená cytotoxicita indukovaná
rukaparibem a protinádorová aktivita. Ukázalo se, že rukaparib snižuje růst nádorů u myších modelů
xenoštěpů lidského karcinomu s deficiencemi nebo bez deficiencí BRCA.

Klinická účinnost

Udržovací léčba relabujícího karcinomu vaječníků
Účinnost rukaparibu byla zkoumána ve dvojitě zaslepeném multicentrickém klinickém hodnocení
ARIEL3, v němž 564 pacientek s rekurentním EOC, FTC nebo PPC, které vykazovaly odpověď na
chemoterapii na bázi platiny, bylo randomizováno Rubraca v dávce 600 mg užívanými perorálně dvakrát denně Pacientky pokračovaly v léčbě až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Všechny
pacientky dosáhly odpovědi nádorový antigen 125 randomizovány během 8 týdnů po dokončení chemoterapie na bázi platiny a intervenční udržovací
léčba nebyla povolena. Pacientky nesměly podstoupit předchozí léčbu rukaparibem ani jiným
inhibitorem PARP. Randomizace byla stratifikována podle nejlepší odpovědi na poslední léčbu
platinou > 12 měsíců[nbHRD] a negativní biomarkery
Primárním parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese hodnocené zkoušejícím kritérií pro hodnocení odpovědi na léčbu solidních nádorů prostřednictvím zaslepené nezávislé radiologické revize parametr účinnosti. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly celkové přežití
Průměrný věk byl 61 let Primárním karcinomem byl u většiny pacientek ovariální karcinom měla serózní histologii a 4 % pacientek hlásila endometrioidní histologii. Všechny pacientky
podstoupily nejméně dvě předchozí chemoterapie na bázi platiny dosáhlo úplné odpovědi byl 6–12 měsíců u 39 % pacientek a > 12 měsíců u 61 % pacientek. Předchozí léčba bevacizumabem
byla hlášena u 22 % pacientek, kterým byl podáván rukaparib, a 23 % pacientek léčených placebem.
Ramena s rukaparibem a placebem se vyznačovala celkovou dobrou vyvážeností z hlediska
demografických údajů, výchozí charakteristiky onemocnění a anamnézy předchozí léčby.

Žádná z pacientek nepodstoupila předchozí léčbu inhibitorem PARP. Účinnost přípravku Rubraca u
pacientek, které podstoupily předchozí léčbu inhibitorem PARP jako udržovací léčbu, proto nebyla
zkoumána a nelze provést extrapolaci z dostupných údajů.

Vzorky nádorové tkáně všech pacientek pozitivity HRD genomové ztráty heterozygozitypomocí krevního vyšetření zárodečné mutace genů BRCA těchto výsledků mělo 70 % somatickou mutaci BRCA.

Studie ARIEL3 splnila svůj primární cílový parametr a vykázala statisticky významné zlepšení invPFS
u pacientek randomizovaných do skupiny léčené rukaparibem v porovnání s placebem u populace ITT
a u skupin HRD a tBRCA. Hodnocení IRR u populace ITT podpořilo primární cílový parametr.
Výsledky PFS jsou shrnuty v tabulce 4 a na obrázku 1.

Tabulka 4. Výsledky účinnosti studie ARIEL3 Parametr Hodnocení zkoušejícím IRR Rukaparib Placebo Rukaparib Placebo
Populace ITT a
Pacientky, n 375 189 375 Příhody PFS, n PFS, medián v měsících IS10,8 11,45,4 HR p-hodnota b < 0,0001 < 0,Skupina HRD c
Pacientky, n 236 118 236 Příhody 䥓ᆪⰀ㘠⠀㄰ⰀᆭⰀ㔀Ⰰ㐀
㔀Ⰰ㄀㬀瀀Skupina tBRCA d
Pacientky, n 130 66 130 Příhody P䙓Ⰰ
┩䥓ᆭⰀ㘠⠀ᆪⰀ㐀㬀 
㔀Ⰰ㐀
瀀Skupina nonBRCA LOH+
Pacientky, n 106 52 106 Příhody P䙓Ⰰ
┩䥓ᆪⰀㄩ 
㔀Ⰰ㐀
㐀Ⰰ㄀㬀瀀Skupina nonBRCA LOH-
Pacientky, n 107 54 107 Příhody P䘬
┩䥓㘀Ⰰ㔀Ⰰ㐀
㔀Ⰰ瀀愮 Všechny randomizované pacientky.
b. Oboustranná p-hodnota
c. HRD zahrnuje všechny pacientky se škodlivou zárodečnou nebo somatickou mutací BRCA nebo non-
tBRCA s vysokou genomovou ztrátou heterozygozity, dle stanovení analýzy klinického hodnocení
d. tBRCA zahrnuje všechny pacientky se škodlivou zárodečnou nebo somatickou mutací BRCA, dle
stanovení CTA.
HR: poměr rizik. Hodnota <1 je ve prospěch rukaparibu.
NA: Nebylo dosaženo
IS: Interval spolehlivosti

Obrázek 1. Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez progrese ve studii ARIEL3 dle hodnocení
zkoušejícím: populace ITT


Při konečné analýze OS 36 měsíců pro rukaparib vs 43,2 měsíce pro placebotBRCA byl uváděný HR 1,01 pro placeboplacebosubpopulace [LOH+, LOH-, LOH neznámá]32,2 měsíce pro rukaparib vs 38,3 měsíce pro placebopacientky byl 77 měsíců
V době závěrečné analýzy podstoupilo 89 % pacientek v rameni placeba alespoň jednu následnou
léčbu, z nichž 46 % dostalo inhibitor PARP. V rameni s rukaparibem podstoupilo alespoň jednu
následnou léčbu 78 % pacientů.

Srdeční elektrofyziologie

Analýza koncentrace–prodloužení QTcF byla provedena pomocí dat od 54 pacientů se solidním
nádorem, kterým byly podávány kontinuální dávky rukaparibu v rozmezí od 40 mg jednou denně do
840 mg dvakrát denně mediánu Cmax při utáleném stavu po podání rukaparibu v dávce 600 mg dvakrát denně bylo
předpokládané prodloužení QTcF od výchozího stavu 11,5 ms riziko klinicky významného prodloužení QtcF od výchozího stavu
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Rubraca u všech podskupin pediatrické populace u karcinomu ovarií u dětí viz bod 4.2