Okedi

Risperidon je metabolizován na 9-hydroxy-risperidon, který má podobnou farmakologickou aktivitu
jako risperidon
Absorpce

Přípravek OKEDI obsahuje risperidon v suspenzi, jejíž podání je zajištěno kombinovaným absorpčním
procesem. Po intramuskulární injekci se ve chvíli podání injekce okamžitě uvolní malé množství
----Změna celkového skóre PANSS oproti výchozí
hodnotě metodou nejmenších
Den dvojitě
zaslepené studie
PlaceboOKEDI 75 mgOKEDI 100 mg
léčiva, které navodí okamžité plazmatické hladiny. Po prvním navození maximální koncentrace
průměrné plazmatické koncentrace trvale klesají do 14. dne a poté se opět zvyšují, přičemž druhého
píku dosahují přibližně mezi 21. a 24. dnem. Po druhém píku se plazmatické koncentrace v průběhu
času postupně snižovaly. Suspenze tvoří depot, který poskytuje trvalé terapeutické plazmatické
koncentrace, které jsou udržovány po dobu 28denního intervalu.

Po jednorázové i.m. injekci přípravku OKEDI 75 mg a 100 mg jsou průměrné koncentrace účinné
frakce 13 ± 9 ng/ml a 29 ± 13 ng/ml, v uvedeném pořadí, dosaženy 2 hodiny po podání. Plazmatické
koncentrace účinné frakce jsou17 ± 8 ng/ml a 21 ± 17 ng/ml, v uvedeném pořadí, jeden měsíc po
podání a u většiny pacientů se lék úplně eliminuje za 75 dní po podání, s hodnotami účinné frakce
nižšími než 1 ng/ml.

Průměrné průběžné plazmatické koncentrace maximálního píku OKEDI jsou uvedeny v Tabulka 2.

Tabulka 2: Ctrough a Cmax aktivní frakce po opakovaných intramuskulárních injekcích přípravku
OKEDI
Dávkování Ctrough 6' QJPO &PD[ 6' QJPO
75 mga Souhrnné simulované odhady farmakokinetických OKEDI 75 mg pomocí populačního b Souhrnná statistika PK proměnných po 4. dávce přípravku OKEDI 100 mg z vícedávkového klinického
hodnocení
SD: směrodatná odchylka

Koncentrace v ustáleném stavu u typického subjektu byly dosaženy po první dávce.

Průměrná expozice v ustáleném stavu byla podobná pro místa injekce do deltového i gluteálního
svalu.

Distribuce

Risperidon se rychle distribuuje. Distribuční objem je 1–2 l/kg. V plazmě se risperidon váže na
albumin a alfa1-kyselý glykoprotein. Vazba risperidonu na plazmatické bílkoviny je 90 %, vazba hydroxy-risperidonu je 77 %.

Biotransformace a eliminace

Risperidon je metabolizován pomocí CYP2D6 na 9-hydroxy-risperidon, který má podobnou
farmakologickou účinnost jako risperidon. Risperidon plus 9-hydroxy-risperidon tvoří účinné frakce.
CYP2D6 podléhá genetickému polymorfismu. Rychlí metabolizátoři CYP2D6 přeměňují risperidon
rychle na 9-hydroxy-risperidon, zatímco pomalí metabolizátoři CYP2D6 jej přeměňují mnohem
pomaleji. Přestože rychlí metabolizátoři mají nižší koncentrace risperidonu a vyšší koncentrace hydroxy-risperidonu než pomalí metabolizátoři, farmakokinetika risperidonu a 9-hydroxy-risperidonu
v kombinaci metabolizátorů CYP2D6 podobná.

Další metabolickou cestou risperidonu je N-dealkylace. In vitro studie na lidských jaterních
mikrozomech ukázaly, že risperidon v klinicky relevantní koncentraci neinhibuje v podstatné míře
metabolismus přípravků metabolizovaných izoenzymy cytochromu P450, včetně CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C8/9/19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP3A5. Týden po podání se 70 % dávky vyloučí
močí a 14% stolicí. V moči představují risperidon plus 9-hydroxy-risperidon 35–45 % dávky. Zbytek
tvoří neaktivní metabolity. Po perorálním podání psychotickým pacientům je risperidon eliminován
s poločasem přibližně 3 hodiny. Eliminační poločas 9-hydroxy-risperidonu a účinné frakce je
24 hodin.

Účinná frakce je eliminována během 75 dní po podání přípravku OKEDI, s hodnotami účinné frakce
nižšími než 1 ng/ml u většiny pacientů.

Injekce přípravku OKEDI versus perorálně podávaný risperidon

Počáteční plazmatické hladiny při podávání přípravku OKEDI byly v rozmezí expozice pozorované
při perorálním podávání risperidonu v dávce 3–4 mg. Expozice přípravku OKEDI 100 mg v ustáleném
stavu po srovnání s perorálně podávaným risperidonem v dávce 4 mg byla o 39 % vyšší pro AUC
a 32 % vyšší pro Cmax a podobná pro Cmin. Simulace založené na populačním farmakokinetickém
modelování ukazují, že expozice přípravku OKEDI 75 mg je v ustáleném stavu podobná expozici
perorálně podávaného risperidonu v dávce 3 mg.

Při přechodu z perorálně podávaného risperidonu na přípravek OKEDI je předpokládaná expozice
aktivní frakci v podobném rozmezí, včetně maximálních koncentrací.

Linearita/nelinearita

Bylo zjištěno, že přípravek OKEDI vykazuje lineární farmakokinetiku úměrnou dávce při dávkách
75 mg a 100 mg.

Starší pacienti

Přípravek OKEDI nebyl systematicky hodnocen u starších pacientů
Porucha funkce ledvin

Přípravek OKEDI nebyl systematicky hodnocen u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pacienti
s lehkou poruchou funkce ledvin přípravek OKEDI, vykazovali podobnou expozici aktivní frakci jako pacienti s normální funkcí
ledvin.

Nejsou k dispozici žádné údaje pro středně těžké nebo těžké onemocnění ledvin.

Porucha funkce jater

Přípravek OKEDI nebyl systematicky hodnocen u pacientů s poruchou funkce jater.

Index tělesné hmotnosti
Populační farmakokinetické simulace ukázaly potenciální zvýšení plazmatických koncentrací
přípravku OKEDI s nevýznamným klinickým dopadem u obézních nebo morbidně obézních žen ve
srovnání s pacienty s normální tělesnou hmotností.

Pohlaví, rasa a kouření

Populační PK analýza neprokázala žádný významný vliv pohlaví, rasy nebo kouření na
farmakokinetiku risperidonu nebo účinné frakce.