Dorzolamide farmaprojects

Na rozdíl od perorálních inhibitorů karboanhydrázy může lokální podání dorzolamid-hydrochloridu
zajistit působení léku přímo v oku v podstatně nižších dávkách, a proto s menší systémovou expozicí.
Při klinických studiích to vedlo ke snížení nitroočního tlaku, aniž by se porušila acidobazická
rovnováha nebo aniž by nastaly změny elektrolytů charakteristické pro léčbu perorálně podávanými
inhibitory karboanhydrázy.

Při lokálním podání proniká dorzolamid do systémové cirkulace. Aby se určila schopnost systémové
inhibice karboanhydrázy po lokální aplikaci, byla měřena koncentrace léčivé látky a metabolitu
v erytrocytech a v plazmě a také inhibice karboanhydrázy v erytrocytech. Při dlouhodobém podávání
se dorzolamid hromadí v erytrocytech v důsledku selektivní vazby na KA II, zatímco koncentrace
volného léku v plazmě se udržují extrémně nízké. Z mateřské látky vzniká jediný N-desethyl-
metabolit inhibující KA II méně účinně než mateřská látka, ale také inhibující méně aktivní izoenzym
(KA I). Metabolit se rovněž hromadí v erytrocytech, kde se váže hlavně na KA I. Dorzolamid se mírně
váže na plazmatické proteiny (přibližně 33 %). Dorzolamid se vylučuje především močí v nezměněné
formě, jeho metabolit se též vylučuje močí. Po vysazení se dorzolamid vyplavuje z erytrocytů
nelineárně, což vede nejdřív k rychlému snížení koncentrace a pak pomalejší eliminační fázi s
poločasem asi 4 měsíce.

Jestliže se dorzolamid podával perorálně tak, aby byla simulována maximální systémová expozice po
dlouhodobé lokální aplikaci do oka, dosáhlo se ustáleného stavu během 13 týdnů. V ustáleném stavu
se v plazmě nevyskytoval prakticky žádná volná léčivá látka ani její metabolit; inhibice KA
v erytrocytech byla menší než inhibice, u které se předpokládá, že je nezbytná pro farmakologický
účinek na funkci ledvin a dýchání. Podobné farmakokinetické výsledky byly zjištěny po dlouhodobé
lokální aplikaci dorzolamidu.

Někteří starší pacienti s poruchou funkce ledvin (odhadovaná clearance CrCl 30–60 ml/min) však
vykazovali vyšší koncentraci metabolitu v erytrocytech; nicméně žádné významné rozdíly v inhibici
karboanhydrázy ani žádné klinicky významné nežádoucí účinky nebylo možno přisuzovat přímo
tomuto zjištění.