Capecitabine pharmagen

Shrnutí bezpečnostního profilu
Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích od více než 3000 pacientů léčených
kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených kapecitabinem v kombinaci s různými režimy
chemoterapie v rozličných indikacích. Bezpečnostní profil kapecitabinu v monoterapii metastazujícího
karcinomu prsu, metastazujícího kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů
tlustého střeva je srovnatelný. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních
výsledků týkajících se účinnosti, jsou uvedeny v bodě 5.1.

Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky přípravku byly
gastrointestinální poruchy (zejména průjem, nauzea, zvracení, bolest břicha a stomatitida), syndrom
ruka-noha (palmoplantární erytrodysestezie), únava, astenie, anorexie, kardiotoxicita, zhoršení renální
11
dysfunkce u preexistující poruchy funkce ledvin a tromboembolismus.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky
Nežádoucí účinky považované zkoušejícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související
s podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 4 pro kapecitabin v monoterapii a v tabulce 5 pro
kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích.
Nežádoucí účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10000).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Monoterapie kapecitabinem:
Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na
souhrnných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více jak 1900 pacientů
(studie M66001, SO14695 a SO14796). Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu zařazeny do
příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné ze souhrnné analýzy.

Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinem
Tělesný systém

Velmi časté

Všechny stupně
Časté

Všechny stupně
Méně časté

Závažné a/nebo život
ohrožující (stupeň 3-4)
nebo považované za
medicínsky relevantní
Vzácné/velmi vzácné
(zkušenosti po
uvedení přípravku
na trh)
Infekce a infestace - Herpetické infekce,
nazofaryngitida, infekce
dolních dýchacích cest
Sepse, infekce močového
traktu, celulitida,
tonsilitida, faryngitida,
orální kandidóza, chřipka,
gastroenteritida,
mykotická infekce,
infekce, absces v zubu

Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené
- - Lipom
Poruchy krve a
lymfatického
systému
- Neutropenie, anemie Febrilní neutropenie,
pancytopenie,
granulocytopenie,
trombocytopenie,
leukopenie, hemolytická
anemie, zvýšení
mezinárodního
normalizovaného poměru
(INR)/prodloužení
protrombinového času

Poruchy
imunitního systému
- - Hypersenzitivita Angioedém (vzácné)
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie Dehydratace, pokles
tělesné hmotnosti
Diabetes, hypokalemie,
poruchy chuti k jídlu,
malnutrice,
hypertriacylglycerolemie

Psychiatrické
poruchy
- Insomnie, deprese Stav zmatenosti, panická
ataka, depresivní nálada,
pokles libida

Poruchy nervového
systému
- Bolest hlavy, letargie,
závrať, parestezie,
dysgeuzie
Afázie, porucha paměti,
ataxie, synkopa, porucha
rovnováhy, porucha
smyslového vnímání,
periferní neuropatie
Toxická
leukoencefalopatie
(velmi vzácné)
12
Tělesný systém

Velmi časté

Všechny stupně
Časté

Všechny stupně
Méně časté

Závažné a/nebo život
ohrožující (stupeň 3-4)
nebo považované za
medicínsky relevantní
Vzácné/velmi vzácné
(zkušenosti po
uvedení přípravku
na trh)
Poruchy oka - Zvýšené slzení,
konjunktivitida,
podráždění očí
Snížená zraková ostrost,
diplopie
Stenóza slzovodů
(vzácné), onemocnění
rohovky (vzácné),
keratitida (vzácné),
keratitis punctata
(vzácné)
Poruchy ucha a
labyrintu
- - Vertigo, bolest ucha
Srdeční poruchy - - Nestabilní angina
pectoris, angina pectoris,
ischemie/infarkt
myokardu, atriální
fibrilace, arytmie,
tachykardie, sinusová
tachykardie, palpitace
Fibrilace komor
(vzácné), prodloužení
QT intervalu (vzácné),
torsade de pointes
(vzácné), bradykardie
(vzácné),
vazospasmus (vzácné)
Cévní poruchy Tromboflebitida Trombóza hlubokých žil,
hypertenze, petechie,
hypotenze, návaly, chlad
v periferních částech těla

Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Dyspnoe, epistaxe,
kašel, rýma
Plicní embolie,
pneumotorax, hemoptýza,
astma, námahová dušnost

Gastrointestinální
poruchy
Průjem, zvracení,
nauzea,
stomatitida, bolest
břicha
Gastrointestinální
krvácení, zácpa, bolest
horní poloviny břicha,
dyspepsie, flatulence,
sucho v ústech
Obstrukce střeva, ascites,
enteritida, gastritida,
dysfagie, bolest dolní
poloviny břicha,
ezofagitida, břišní
diskomfort, refluxní
choroba jícnu, kolitida,
krev ve stolici

Poruchy jater a
žlučových cest
Hyperbilirubinemie,
abnormality jaterních
testů
Žloutenka Selhání jater (vzácné),
cholestatická
hepatitida (vzácné)
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie**
Vyrážka, alopecie,
erytém, suchá kůže,
pruritus,
hyperpigmentace kůže,
makulární exantém,
kožní deskvamace,
dermatitida, poruchy
pigmentace, poruchy
nehtů
Puchýř, vřed na kůži,
vyrážka, kopřivka,
fotosenzitivní reakce,
palmární erytém, otok
obličeje, purpura, kožní
reakce na aktinoterapii
v místě předešlého
ozáření (recall syndrom)
Kožní lupus
erythematodes
(vzácné), závažné
kožní reakce, jako
jsou Stevens-
Johnsonův syndrom a
toxická epidermální
nekrolýza (velmi
vzácné) (viz bod 4.4)
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Bolest končetin, bolest
zad, artralgie
Otok kloubů, bolest kostí,
bolest v obličeji, svalová
a kosterní ztuhlost,
svalová slabost

Poruchy ledvin a
močových cest
Hydronefróza,
inkontinence moči,
hematurie, nykturie,
zvýšení hladiny
kreatininu v krvi

Poruchy Vaginální krvácení
13
Tělesný systém

Velmi časté

Všechny stupně
Časté

Všechny stupně
Méně časté

Závažné a/nebo život
ohrožující (stupeň 3-4)
nebo považované za
medicínsky relevantní
Vzácné/velmi vzácné
(zkušenosti po
uvedení přípravku
na trh)
reprodukčního
systému a prsu
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava, astenie Pyrexie, periferní edém,
malátnost, bolest na
hrudi
Edém, zimnice,
onemocnění podobné
chřipce, třesavka, zvýšení
tělesné teploty

** Na základě postmarketingových zkušeností může přetrvávající nebo závažný syndrom
palmoplantární erytrodysestezie vést nakonec ke ztrátě otisků prstů (viz bod 4.4).

Kabecitabin v kombinované léčbě:
Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy
chemoterapie v rozličných indikacích vycházející z bezpečnostních dat od více než 3000 pacientů.
Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence (velmi časté nebo časté) podle své
nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studií a jsou pouze přiřazeny, pokud se
vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se
vyskytly s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem (viz tabulka 4). Méně časté
nežádoucí účinky zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími
účinky zaznamenanými u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii
u kombinovaných léčivých přípravků (v literatuře a/nebo v příslušném SPC).

Některé z nežádoucích účinků jsou běžně pozorované reakce pro kombinované léčivé přípravky (např.
periferní senzorická neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná
u bevacizumabu); nicméně jejich zhoršení v průběhu terapie kapecitabinem nemůže být vyloučeno.

Tabulka 5 Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených
kapecitabinem v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům zjištěným při
léčbě kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií kapecitabinem
vyskytovaly častěji

Tělesný systém Velmi časté

Všechny stupně
Časté

Všechny stupně
Vzácné/velmi vzácné
(zkušenosti po uvedení
přípravku na trh)
Infekce a infestace - Herpes zoster, infekce močového
traktu, orální kandidóza, infekce
horních cest dýchacích, rinitida,
chřipka, +infekce, opar

Poruchy krve a
lymfatického
systému
+Neutropenie, +leukopenie,
+anemie, +neutropenická
horečka, trombocytopenie
Útlum kostní dřeně, +febrilní
neutropenie

Poruchy imunitního
systému
- Hypersenzitivita
Poruchy
metabolismu a
výživy
Pokles chuti k jídlu Hypokalemie, hyponatremie,
hypomagnezemie,
hypokalcemie, hyperglykemie

Psychiatrické
poruchy
- Poruchy spánku, anxieta
Poruchy nervového
systému
Parestezie, dysestezie,
periferní neuropatie,
periferní senzorická
neuropatie, dysgeuzie,
bolest hlavy
Neurotoxicita, tremor, neuralgie,
hypersenzitivní reakce,
hypestezie

14
Poruchy oka Zvýšené slzení Poruchy zraku, suché oči, bolest
očí, poruchy vidění, rozmazané
vidění

Poruchy ucha a
labyrintu
- Tinnitus, hypakuze
Srdeční poruchy - Fibrilace síní, srdeční
ischemie/infarkt myokardu

Cévní poruchy Otoky dolních končetin,
hypertenze, +embolismus a
trombóza
Návaly, hypotenze, hypertenzní
krize, návaly horka, zánět žil

Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Bolest v krku, dysestezie
faryngu
Škytavka, faryngolaryngeální
bolesti, dysfonie

Gastrointestinální
poruchy
Zácpa, dyspepsie Krvácení do horní části
zažívacího traktu, vřed v ústech,
gastritida, abdominální distenze,
refluxní choroba jícnu, bolest
úst, dysfagie, rektální hemoragie,
bolest dolní části břicha, ústní
dysestezie, ústní parestezie, ústní
hypestezie, břišní diskomfort

Poruchy jater a
žlučových cest
- Abnormální jaterní funkce
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie, poruchy nehtů Hyperhidróza, erytematózní
vyrážka, kopřivka, noční pocení

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie, artralgie, bolest
končetin
Bolest čelisti, svalové křeče,
trismus, svalová slabost

Poruchy ledvin a
močových cest
Hematurie, proteinurie, pokles
renální clearance kreatininu,
dysurie
Akutní selhání ledvin
následně po dehydrataci
(vzácné)
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Pyrexie, slabost, +letargie,
intolerance teploty
Zánět sliznic, bolest končetin,
bolest, zimnice, bolesti na hrudi,
příznaky podobné chřipce,
+horečka, reakce související
s infuzí, reakce v místě vpichu,
bolest v místě infuze, bolest
v místě vpichu

Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Kontuze
+ Pro každý nežádoucí účinek byla frekvence založena na nežádoucích účincích všech stupňů. Pro
výrazy označené “+” byla frekvence založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky
jsou přiřazeny podle nejvyšší incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom ruka-noha (viz bod 4.4):
Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně ve dnech 1 až 14 každé týdny (zahrnující studie s adjuvantní terapií u karcinomu tlustého střeva, s léčbou metastazujícího
kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsu) byly pozorovány všechny stupně syndromu ruka-
noha s frekvencí 53 % až 60 % a s frekvencí 63 % v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě
metastazujícího karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1000 mg/m2 2x denně
ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti s frekvencí
22 % až 30 %.

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem
15
v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích
(karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom žaludku a karcinom prsu) ukázala, že
syndrom ruka-noha (všechny stupně) se vyskytl u 2066 (43 %) pacientů po středním čase 239 [95%
interval spolehlivosti 201, 288] dní po začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných
studiích byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku
syndromu ruka-noha: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), snížení kumulativní dávky
kapecitabinu (0,1*kg), zvýšení relativní intenzity dávky v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání
léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let), ženské pohlaví a dobrý výkonnostní stav ECOG na
začátku (0 oproti ≥1).

Průjem (viz bod 4.4):
Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50 % pacientů.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky
významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram),
prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let) a ženské pohlaví. Následující
proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení
kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg) a zvýšení relativní intenzity dávky v prvních šesti týdnech.

Kardiotoxicita (viz bod 4.4):
U kapecitabinu v monoterapii byly podle shrnutí analýz z klinických bezpečnostních dat ze klinických studií zahrnujících 949 pacientů (2 klinické studie fáze III a 5 klinických studií fáze II
u metastazujícího kolorektálního karcinomu a metastazujícího karcinomu prsu) navíc k nežádoucím
účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1 %:
kardiomyopatie, srdeční selhání, náhlá smrt a ventrikulární extrasystoly.

Encefalopatie:
Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy
z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena
také encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1 %.

Expozice rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám kapecitabinu:
V případě expozice rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám kapecitabinu byly hlášeny následující
nežádoucí účinky: podráždění očí, otok očí, kožní vyrážka, bolest hlavy, parestezie, průjem, nauzea,
podrážděný žaludek a zvracení.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (viz bod 4.2):
Analýza bezpečnostních dat od pacientů ve věku 60 let a starších léčených kapecitabinem
v monoterapii a analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem v kombinované terapii
ukazují zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených
závažných nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími 60 let. Pacienti ve věku 60 let a starší
léčení kapecitabinem spolu s docetaxelem také časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům
v porovnání s pacienty mladšími 60 let.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk (v přírůstcích 10 let)
statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým
rizikem vzniku neutropenie.

Pohlaví
Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky
významně spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem
16
vzniku neutropenie.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4, a 5.2):
Analýza bezpečnostních dat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii (kolorektální
karcinom) s výchozí poruchou funkce ledvin ukázala zvýšení incidence k léčbě vztažených
nežádoucích účinků stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (36 % pacientů bez
poruchy funkce ledvin n=268, oproti 41 % s mírnou poruchou funkce ledvin, n=257, resp. 54 % se
středně těžkou poruchou funkce ledvin, n=59) (viz bod 5.2). Pacienti se středně těžkou poruchou
funkce ledvin vykazují zvýšení incidence snížení dávky (44 %) oproti 33 % u pacientů bez poruchy
funkce ledvin a 32 % u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin a zvýšení incidence časného
přerušení léčby (21 % přerušení během prvních dvou cyklů) oproti 5 % u pacientů bez poruchy funkce
ledvin a 8 % u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek