Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Capecitabine Pharmagen 500 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Potahované tablety broskvové barvy ve tvaru tobolky s označením „500“ na jedné straně. Rozměry
jsou přibližně 17,1 mm x 8,1 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Capecitabine Pharmagen je indikován k léčbě:

- adjuvantní léčbě pacientů po operaci karcinomu tlustého střeva stadia III (stadia C podle Dukese)
(viz bod 5.1).

- metastazujícího kolorektálního karcinomu (viz bod 5.1).

- první linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s režimem obsahujícím platinu (viz bod
5.1).

- pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu v kombinaci s docetaxelem
(viz bod 5.1) po selhání cytotoxické chemoterapie. Předchozí terapie má zahrnovat antracyklin.

- pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání
chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další
léčba antracykliny indikována.

4.2 Dávkování a způsob podání

Capecitabine Pharmagen má být předepisován pouze kvalifikovaným lékařem, který má dostatečné
zkušenosti s používáním protinádorových léčivých přípravků. Doporučuje se pečlivé sledování všech
pacientů během prvního cyklu léčby.
V případě progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity přípravku má být léčba přerušena.
V tabulce 1 resp. v tabulce 2 je uveden výpočet standardní a snížené dávky, který vychází z plochy
povrchu těla při úvodních dávkách přípravku Capecitabine Pharmagen 1250 mg/m2 a 1000 mg/m2.

Dávkování

Doporučené dávkování (viz bod 5.1):

Monoterapie
Karcinom tlustého střeva, konečníku a karcinom prsu
Při monoterapii kapecitabinem v adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva, v léčbě metastazujícího
kolorektálního karcinomu nebo lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu je
doporučena úvodní dávka 1250 mg/m2 užívaná dvakrát denně (ráno a večer; to odpovídá celkové
denní dávce 2500 mg/m2) po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez podávání přípravku. Při
adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stadiu III se doporučuje délka léčby měsíců.

Kombinovaná léčba
Karcinom tlustého střeva, konečníku a karcinom žaludku
Při kombinované léčbě má být doporučená úvodní dávka kapecitabinu snížena na 800 - 1000 mg/mpři podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dní nebo na 625 mg/m2 dvakrát denně
při kontinuálním podávání (viz bod 5.1). V kombinaci s irinotekanem je doporučená úvodní dávka mg/m2 při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dnů, irinotekan se podává v
dávce 200 mg/m2 v den 1. Přidání bevacizumabu do kombinovaného režimu úvodní dávku
kapecitabinu neovlivňuje. Podle souhrnu údajů o přípravku pro cisplatinu má být u pacientů
užívajících kapecitabin v kombinaci s cisplatinou před zahájením léčby cisplatinou podána
premedikace k udržení odpovídající hydratace a premedikace antiemetiky. U pacientů léčených
kombinací kapecitabin + oxaliplatina je doporučena premedikace antiemetiky dle souhrnu údajů
o přípravku pro oxaliplatinu. Adjuvantní léčba pacientů s karcinomem tlustého střeva stadia III je
doporučena v trvání 6 měsíců.

Karcinom prsu
V kombinaci s docetaxelem je doporučená úvodní dávka kapecitabinu v léčbě metastazujícího
karcinomu prsu 1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez
podávání přípravku, docetaxel se podává v dávce 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající hodinu každé 3 týdny. U pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s docetaxelem by má být před
zahájením léčby docetaxelem podána premedikace perorálními kortikosteroidy, např.
dexamethasonem, podle instrukcí uvedených v souhrnu údajů o přípravku pro docetaxel.

Výpočet dávky přípravku Capecitabine Pharmagen
Tabulka 1 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu
těla při úvodní dávce 1250 mg/m
Dávka 1250 mg/m2 (dvakrát denně)

Plná dávka

1250 mg/m
Počet 150mg a/nebo 500mg
tablet na jedno podání (každá
dávka je podávána ráno a večer)
Snížená dávka
(75 %)
950 mg/mSnížená dávka
(50 %)
625 mg/mPlocha
tělesného
povrchu (m2)
Podávaná
dávka (mg)

150 mg

500 mg
Podávaná
dávka (mg)
Podávaná
dávka (mg)
≤1,26 1500 - 3 1150 1,27 – 1,38 1650 1 3 1300 1,39 – 1,52 1800 2 3 1450 1,53 – 1,66 2000 - 4 1500 1,67 – 1,78 2150 1 4 1650 1,79 – 1,92 2300 2 4 1800 1,93 – 2,06 2500 - 5 1950 2,07 – 2,18 2650 1 5 2000 ≥2,19 2800 2 5 2150
Tabulka 2 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu
těla při úvodní dávce 1000 mg/m
Dávka 1250 mg/m2 (dvakrát denně)
Plná dávka

1000 mg/mPočet 150mg a/nebo 500mg
tablet na jedno podání (každá
dávka je podávána ráno a večer)
Snížená dávka
(75 %)
750 mg/mSnížená dávka
(50 %)
500 mg/mPlocha
tělesného
povrchu (m2)
Podávaná
dávka (mg)

150 mg

500 mg
Podávaná
dávka (mg)
Podávaná
dávka (mg)
≤1,26 1150 1 2 800 1,27 – 1,38 1300 2 2 1000 1,39 – 1,52 1450 3 2 1100 1,53 – 1,66 1600 4 2 1200 1,67 – 1,78 1750 5 2 1300 1,79 – 1,92 1800 2 3 1400 1,93 – 2,06 2000 - 4 1500 2,07 – 2,18 2150 1 4 1600 ≥2,19 2300 2 4 1750
Úprava dávkování během léčby:

Obecně
Projevy toxicity v důsledku podávání kapecitabinu mohou být řešeny symptomatickou léčbou a/nebo
úpravou dávek (přerušením léčby nebo snížením dávky). Jakmile dojde ke snížení dávky, nemá být
být dávka již později zvyšována. V případě toxicity, která dle mínění lékaře nebude závažná nebo
život ohrožující, jako jsou například alopecie, změna chuti, změny nehtů, je možno v léčbě pokračovat
stejnou dávkou bez redukce nebo přerušení. Pacienty léčené kapecitabinem je třeba informovat, že
v případě výskytu středně těžkých nebo těžkých nežádoucích účinků je nutno okamžitě přerušit léčbu.
Dávky kapecitabinu vynechané z důvodu toxicity se nenahrazují. Dále je uvedena doporučená úprava
dávkování při projevech toxicity přípravku.

Tabulka 3 Schéma snížení dávky kapecitabinu (třítýdenní cyklus nebo kontinuální léčba)
Stupeň toxicity * Změny dávky v průběhu
léčebného cyklu
Úprava dávek pro příští
léčebný cyklus/dávku
(% úvodní dávky)
• Stupeň 1 Udržovací dávka Udržovací dávka
• Stupeň -1. výskyt Přerušit léčbu, dokud nedojde
ke zlepšení na stupeň 0-100%
-2. výskyt 75%
-3. výskyt 50%
-4. výskyt Trvale ukončit léčbu Není relevantní
• Stupeň -1. výskyt Přerušit léčbu, dokud nedojde
ke zlepšení na stupeň 0-75%
-2. výskyt 50%
-3. výskyt Trvale ukončit léčbu Není relevantní
• Stupeň -1. výskyt Trvale přerušit léčbu nebo
pokud lékař usoudí, že
pokračování léčby je
v nejlepším zájmu pacienta,
přerušit léčbu, dokud nedojde
ke zlepšení na stupeň 0-50 %
-2. výskyt Trvale ukončit léčbu Není relevantní
* Dle Obecných kritérií toxicity Skupiny klinických studií Národního institutu Kanady pro zhoubné
nádory (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity
Criteria) (verze 1) nebo dle Obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků programu
hodnocení nádorové léčby Amerického národního institutu pro zhoubné nádory (Common
Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US
National Cancer Institute), verze 4.0. Palmoplantární erytrodysestezie („hand-foot“ syndrom) a
hyperbilirubinemie viz bod 4.4.

Hematologie
Pacienti se vstupním počtem neutrofilů <1,5 x 109/l a/nebo počtem trombocytů <100 x 109/l nemají
být kapecitabinem léčeni. V případě, že neplánované laboratorní vyšetření v průběhu léčebného cyklu
ukáže, že počet neutrofilů klesl pod 1,0 x 109/l nebo počet trombocytů klesl pod 75 x 109/l, má být
léčba kapecitabinem přerušena.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými
přípravky v třítýdenním cyklu
Jestliže je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu, má být
úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin a podle
příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek (léčivé přípravky).

V případě, kdy je na začátku léčebného cyklu indikováno odložení léčby kapecitabinem nebo se
odložení léčby týká dalšího léčivého přípravku (dalších léčivých přípravků), má být odloženo
podávání všech léčivých přípravků až do doby, dokud nejsou splněny požadavky ke znovuzahájení
léčby všemi léčivými přípravky.

Pokud se v průběhu léčebného cyklu projeví toxicita, která podle ošetřujícího lékaře není způsobena
kapecitabinem, je možno v léčbě kapecitabinem pokračovat a dávku dalšího léčivého přípravku
upravit v souladu s příslušným souhrnem údajů o přípravku.

Pokud je nutné léčbu dalším léčivým přípravkem (dalšími léčivými přípravky) trvale ukončit, je
možné po splnění kritérií pokračovat v léčbě kapecitabinem.

Toto doporučení platí pro všechny indikace a pro všechny zvláštní skupiny pacientů.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván kontinuálně v kombinaci
s dalšími léčivými přípravky
Jestliže je kapecitabin užíván nepřetržitě v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, má být úprava
dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin a podle příslušného
souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další přípravek (přípravky).

Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientů:

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici dostatečná data týkající se bezpečnosti a
účinnosti, tak aby mohla být doporučena vhodná úprava dávkování. Neexistují žádné informace
týkající se použití přípravku u pacientů s poruchou funkce jater v důsledku cirhózy nebo hepatitidy.

Porucha funkce ledvin
Kapecitabin je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
méně než 30 ml/min [Crockroft a Gault] před zahájením léčby). U pacientů se středně těžkou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 – 50 ml/min před zahájením léčby) je incidence
nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně zvýšena ve srovnání s celkovou populací. U pacientů se středně
těžkou poruchou funkce ledvin před zahájením léčby se doporučuje snížení úvodní dávky na 75 %
z úvodní dávky 1250 mg/m2. Při úvodní dávce 1000 mg/m2 není u pacientů se středně těžkou
poruchou funkce ledvin před zahájením léčby nutná redukce dávky. U pacientů s mírnou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu 51 – 80 ml/min před zahájením léčby) se nedoporučuje žádná
úprava úvodní dávky. Pokud dojde u pacientů v průběhu léčby k rozvoji nežádoucích účinků 2., 3.
nebo 4. stupně, je nutné pečlivé sledování a okamžité přerušení léčby s následnou úpravou dávek
podle výše uvedené tabulky 3. Pokud vypočtená clearance kreatininu v průběhu léčby klesne pod
hodnotu 30 ml/min, má být léčba přípravkem Capecitabine Pharmagen ukončena. Tato doporučení
úpravy dávkování při poruše funkce ledvin platí jak pro monoterapii, tak pro kombinovanou léčbu (viz
též níže bod „Starší pacienti“).

Starší pacienti
Při monoterapii kapecitabinem není nutná žádná úprava úvodní dávky. Ve srovnání s mladšími
pacienty však byly u pacientů ≥ 60 let pozorovány častěji nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně
vznikající v souvislosti s léčbou.
Pokud byl kapecitabin použit v kombinaci s jinými léčivými přípravky, byl u starších pacientů (≥ let) ve srovnání s mladšími pacienty pozorován vyšší výskyt nežádoucích účinků stupně 3 a 4, včetně
těch, které vedly k ukončení léčby. U pacientů ≥ 60 let se doporučuje pečlivé monitorování.
- V kombinaci s docetaxelem: u pacientů ve věku 60 let a starších byla zaznamenána zvýšená
incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně vznikajících v souvislosti s léčbou a závažných
nežádoucích účinků vznikajících v souvislosti s léčbou (viz bod 5.1). U pacientů ve věku 60 let
a starších se doporučuje snížení počáteční dávky kapecitabinu na 75 % (950 mg/m2 2x denně).
Pokud u pacientů ≥ 60 let léčených sníženou počáteční dávkou kapecitabinu v kombinaci
s docetaxelem není pozorováno žádné zvýšení toxicity, dávka kapecitabinu může být opatrně
zvyšována na 1250 mg/m2 dvakrát denně.

Pediatrická populace
Nejsou k dispozici relevantní údaje o použití kapecitabinu v pediatrické populaci v indikaci karcinom
tlustého střeva, konečníku, žaludku a prsu.

Způsob podání
Tablety přípravku Capecitabine Pharmagen se mají spolknout a zapít vodou do 30 minut po jídle.
Tablety přípravku Capecitabine Pharmagen se nemají drtit ani krájet.

4.3 Kontraindikace

• Těžké a neočekávané reakce na léčbu fluorpyrimidiny v anamnéze.
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo
na fluoruracil.
• Známý úplný deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) (viz bod 4.4).
• V průběhu těhotenství a kojení.
• U pacientů s těžkou leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií.
• U pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
• U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min).
• Nedávná nebo souběžná léčba brivudinem (viz body 4.4 a 4.5 pro lékové interakce).
• Při existenci kontraindikace pro použití některého léčivého přípravku v kombinovaném režimu
nelze příslušný léčivý přípravek použít.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dávku limitující toxicita
Dávku limitující toxicita zahrnuje průjem, bolest břicha, nauzeu, stomatitidu a syndrom ruka – noha
(kožní reakce ruka – noha, palmoplantární erytrodysestezie). Většina nežádoucích účinků je
reverzibilní a nevyžaduje trvalé přerušení léčby, někdy však může být nutné vynechání nebo snížení
dávek.

Průjem
Pacienti s těžkými průjmy musí být pečlivě monitorováni a v případě dehydratace je třeba doplnit
tekutiny a elektrolyty. Může být použita standardní protiprůjmová léčba (např. loperamid). Průjem 2.
stupně dle NCIC CTC je definován jako zvýšení počtu stolic na 4-6 během dne nebo noční průjmovitá
stolice, průjem 3. stupně jako zvýšení počtu stolic na 7-9 během dne nebo inkontinence a malabsorpce.
Průjem 4. stupně je definován jako zvýšení počtu stolic ≥ 10 za den, makroskopicky krvavý průjem
nebo nutnost parenterální podpůrné léčby. Dle potřeby by má být dávka redukována (viz bod 4.2).
Dehydratace
Dehydrataci je nutno předcházet a v případě výskytu je nutno ji korigovat. Pacienti s anorexií, astenií,
nauzeou, zvracením nebo průjmem mohou být rychle dehydratováni. Dehydratace může způsobit
akutní selhání ledvin, zvláště u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo při souběžném podávání
kapecitabinu s léčivými přípravky se známým nefrotoxickým účinkem. Akutní selhání ledvin následně
po dehydrataci může vést potenciálně i k úmrtí. Při výskytu dehydratace stupně 2 (či vyššího) má být
léčba kapecitabinem okamžitě přerušena a dehydratace upravena. Léčba nemá být znovu zahájena,
dokud pacient není rehydratován a všechny vyvolávající příčiny nejsou upraveny nebo pod kontrolou.
V případě potřeby se má upravit dávka s ohledem na vyvolávající nežádoucí účinek (viz bod 4.2).

Syndrom ruka-noha
Syndrom ruka-noha (také známý jako kožní reakce na rukou a nohou, palmoplantární erytrodysestezie
nebo chemoterapií navozený akrální erytém). Syndrom ruka-noha 1. stupně je definován jako pocit
necitlivosti, dysestezie/parestezie, mravenčení, nebolestivý otok nebo erytém na rukou a/nebo nohou
a/nebo pocit diskomfortu, který nenarušuje pacientovy běžné denní aktivity.
Syndrom ruka-noha 2. stupně je definován jako bolestivý erytém a otok na rukou a/nebo nohou a/
nebo pocit diskomfortu, který ovlivňuje pacientovy běžné denní aktivity.
Syndrom ruka-noha 3. stupně je charakterizován mokvajícími deskvamacemi, ulceracemi, tvorbou
puchýřů a výraznou bolestí rukou a/nebo nohou a/nebo těžkým diskomfortem znemožňujícím
pacientovi vykonávat práci nebo běžné denní aktivity. Přetrvávající nebo závažný syndrom ruka-noha
(stupně 2 a výše) může nakonec vést ke ztrátě otisků prstů, což může mít dopad na identifikaci
pacienta. Pokud se objeví syndrom ruka-noha 2. nebo 3. stupně, má být podávání kapecitabinu
přerušeno, dokud příznaky nevymizí nebo se jejich intenzita nesníží na úroveň 1. stupně. Po
proběhlém syndromu ruka-noha 3. stupně mají být následné dávky kapecitabinu sníženy. Je-li
kapecitabin užíván v kombinaci s cisplatinou, nedoporučuje se k symptomatické nebo k sekundární
profylaktické léčbě syndromu ruka-noha používat vitamín B6 (pyridoxin), který podle publikovaných
údajů může snižovat účinnost cisplatiny. Je prokázáno, že v profylaxi syndromu ruka-noha u pacientů
léčených kapecitabinem je účinný dexpanthenol.

Kardiotoxicita
S léčbou fluorpyrimidiny byly spojeny projevy kardiotoxicity zahrnující akutní infarkt myokardu,
anginu pectoris, arytmie, kardiogenní šok, náhlou smrt a elektrokardiografické změny (včetně velmi
vzácných případů prodloužení QT intervalu). Tyto nežádoucí účinky mohou být častější u pacientů
s předchozí anamnézou ischemické choroby srdeční. U pacientů užívajících kapecitabin byly
zaznamenány srdeční arytmie (včetně fibrilace komor, torsade de pointes a bradykardie), angina
pectoris, akutní infarkt myokardu, srdeční selhání a kardiomyopatie. Opatrnosti je třeba u pacientů
s anamnézou významného srdečního onemocnění, arytmií nebo anginou pectoris (viz bod 4.8).

Hypokalcemie nebo hyperkalcemie
V průběhu léčby kapecitabinem byla zaznamenána hypo- nebo hyperkalcemie. Opatrnosti je třeba
u pacientů s preexistující hypo- nebo hyperkalcemií (viz bod 4.8).

Onemocnění centrálního nebo periferního nervového systému
Opatrnosti je třeba u pacientů s onemocněním centrálního nebo periferního nervového systému, např.
mozkovými metastázami nebo neuropatií (viz bod 4.8).

Diabetes mellitus nebo poruchy elektrolytové rovnováhy
Opatrnost je nutná u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchami elektrolytové rovnováhy, neboť v
průběhu léčby kapecitabinem může dojít ke zhoršení těchto stavů.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty
V interakční studii s podáním jednotlivé dávky warfarinu došlo k signifikantnímu zvýšení průměrné
AUC (+ 57 %) S-warfarinu. Tyto výsledky naznačují interakci vznikající pravděpodobně v důsledku
inhibice isoenzymatického systému 2C9 cytochromu P450 kapecitabinem. U pacientů užívajících
kapecitabin zároveň s perorální antikoagulační léčbou kumarinovými deriváty má být antikoagulační
odpověď (INR nebo protrombinový čas) pečlivě monitorována a dávka antikoagulancia přiměřeně
upravena (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater
Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti podávání kapecitabinu u pacientů s poruchou
funkce jater mají být pacienti s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater pečlivě monitorováni,
a to bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost jaterních metastáz. Pokud dojde v důsledku léčby ke
zvýšení hladiny bilirubinu na > 3,0 x horní hranice normy nebo ke zvýšení hladin jaterních
aminotransferáz (ALT, AST) na > 2,5 x horní hranice normy, má být podávání kapecitabinu
přerušeno. Monoterapie kapecitabinem může být znovu zahájena při poklesu hladiny bilirubinu na
≤ 3,0 x horní hranice normy nebo při snížení hladin jaterních aminotransferáz na ≤ 2,5 x horní hranice
normy.

Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30- 50 ml/min) je
incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně ve srovnání s celkovou populací zvýšena (viz bod 4.a 4.3).

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD)
Aktivita DPD je limitující pro rychlost katabolismu fluoruracilu (viz bod 5.2). Pacienti s deficitem
DPD jsou proto vystaveni zvýšenému riziku toxicity související s fluorpyrimidiny, včetně např.
stomatitidy, průjmu, zánětu sliznic, neutropenie a neurotoxicity.
K rozvoji toxicity související s deficitem DPD zpravidla dochází během prvního léčebného cyklu nebo
po zvýšení dávky.

Úplný deficit DPD
Úplný deficit DPD je vzácný (0,01 – 0,5 % bělochů). Pacienti s úplným deficitem DPD jsou vystaveni
vysokému riziku život ohrožující nebo fatální toxicity a nesmí být přípravkem Capecitabine
Pharmagen léčeni (viz bod 4.3).

Částečný deficit DPD
Částečný deficit DPD postihuje odhadem 3 – 9 % bělošské populace. Pacienti s částečným deficitem
DPD jsou vystaveni zvýšenému riziku těžké a potenciálně život ohrožující toxicity. K omezení této
toxicity je třeba zvážit nižší počáteční dávku. Deficit DPD je třeba považovat za parametr, který je
nutné brát v úvahu spolu s dalšími rutinními opatřeními při snižování dávky. Nižší počáteční dávka
může mít vliv na účinnost léčby. Nedojde-li k výskytu závažné toxicity, lze za podmínky pečlivého
sledování pacienta následné dávky zvýšit.

Testování ke stanovení deficitu DPD
Před zahájením léčby přípravkem Capecitabine Pharmagen se doporučuje provést vyšetření fenotypu
a/nebo genotypu, ačkoliv optimální metodika vyšetření před léčbou není jednoznačně určena. Je třeba
zohlednit příslušná klinická doporučení.

Genotypová charakterizace deficitu DPD
Testováním vzácných mutací genu DPYD před léčbou lze identifikovat pacienty s deficitem DPD.
Úplnou absenci nebo částečné snížení enzymatické aktivity DPD mohou vyvolat čtyři varianty DPYD
c.1905+1G>A (označovaná také jako DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T a
c.1236G>A/HapB3. Se zvýšeným rizikem závažné nebo život ohrožující toxicity mohou souviset i
další vzácné varianty.
Některé homozygotní a složené heterozygotní mutace v místě genu DPYD (např. kombinace
uvedených čtyř variant s alespoň jednou alelou c.1905+1G>A nebo c.1679T>G) prokazatelně
způsobují úplnou nebo téměř úplnou absenci enzymatické aktivity DPD.
Pacienti s některými heterozygotními variantami DPYD (včetně variant c.1905+1G>A, c.1679T>G,
c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) mají zvýšené riziko závažné toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.
Četnost výskytu heterozygotního genotypu c.1905+1G>A v genu DPYD u pacientů bělošské rasy je
kolem 1 %, u c.2846A>T 1,1 %, u c.1236G>A/HapB3 2,6 – 6,3 % a u c.1679T>G 0,07 – 0,1 %.
Údaje o četnosti výskytu uvedených čtyř variant DPYD u jiných populací, než je bělošská, jsou
omezené. V současnosti se má za to, že se uvedené čtyři varianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G,
c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) prakticky nevyskytují v populacích afrického (afroamerického)
nebo asijského původu.

Fenotypová charakterizace deficitu DPD
K fenotypové charakterizaci deficitu DPD se doporučuje měření hladin endogenního substrátu DPD
uracilu (U) v krevní plazmě před léčbou.
Zvýšené koncentrace uracilu před léčbou jsou spojeny se zvýšeným rizikem toxicity. Ačkoli hraniční
hodnoty uracilu pro určení úplného a částečného deficitu DPD nejsou jednoznačně stanoveny, hladiny
uracilu v krvi ≥ 16 ng/ml a < 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel částečného deficitu DPD
spojeného se zvýšeným rizikem toxicity při léčbě fluorpyrimidiny. Hladinu uracilu v krvi ≥ 150 ng/ml
je třeba považovat za ukazatel úplného deficitu DPD spojeného s rizikem život ohrožující nebo fatální
toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.

Oftalmologické komplikace
Pacienti mají být pečlivě sledováni z důvodu oftalmologických komplikací, jako jsou keratitida a
onemocnění rohovky, zvláště pokud mají oční onemocnění v anamnéze. Léčba očních onemocnění má
být zahájena dle klinických potřeb.

Závažné kožní reakce
Přípravek Capecitabine Pharmagen může vyvolat závažné kožní reakce, jako jsou Stevens-Johnsonův
syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Podávání přípravku Capecitabine Pharmagen má být trvale
ukončeno u pacientů, u kterých se v průběhu léčby vyskytne závažná kožní reakce.

Brivudin
Brivudin nesmí být podáván současně s kapecitabinem. Po této lékové interakci byly hlášeny případy
končící úmrtím. Mezi ukončením léčby brivudinem a zahájením léčby kapecitabinem musí být
alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena 24 hodin po poslední dávce
kapecitabinu (viz body 4.3 a 4.5).
V případě náhodného podání brivudinu pacientům, kteří jsou léčeni kapecitabinem, mají být
provedena účinná opatření ke snížení toxicity kapecitabinu. Doporučuje se okamžitý nástup do
nemocnice. Všechna opatření mají být zahájena k zabránění systémových infekcí a dehydratace.

Tablety přípravku Capecitabine Pharmagen se nemají drtit ani krájet. V případě expozice buď
pacienta, nebo pečovatele rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám přípravku Capecitabine Pharmagen
se mohou objevit nežádoucí účinky (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Interakce s dalšími léčivými přípravky
Substráty cytochromu P450 2C9
Kromě warfarinu nebyly provedeny studie interakcí mezi kapecitabinem a dalšími substráty CYP2C9.
Při současném podávání kapecitabinu a substrátů 2C9 (např. fenytoinu) je nutno postupovat opatrně.
Viz též níže interakce s antikoagulancii s obsahem kumarinových derivátů a bod 4.4.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty
U pacientů užívajících zároveň s kapecitabinem kumarinová antikoagulancia jako jsou warfarin nebo
fenprokumon byly zaznamenány poruchy koagulačních parametrů a/nebo krvácení. Tyto nežádoucí
účinky se objevily během několika dnů až několika měsíců po zahájení léčby kapecitabinem a
v několika případech v průběhu 1 měsíce po ukončení léčby kapecitabinem. V klinické
farmakokinetické interakční studii došlo při léčbě kapecitabinem po podání jednotlivé dávky 20 mg
warfarinu ke zvýšení AUC S-warfarinu o 57 % a zároveň k 91% zvýšení hodnot INR. Vzhledem
k tomu, že metabolismus R-warfarinu nebyl ovlivněn, tyto výsledky naznačují, že kapecitabin působí
„down regulaci“ izoenzymu 2C9, ale nemá žádný vliv na izoenzymy 1A2 a 3A4. Pacienti užívající
kumarinová antikoagulancia zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na
možnost změn koagulačních parametrů (PT nebo INR) a dávka antikoagulancia má být odpovídajícím
způsobem upravena.

Fenytoin
Při současném užívání kapecitabinu s fenytoinem byly zaznamenány zvýšené plazmatické koncentrace
fenytoinu, které v jednotlivých případech vyústily v symptomy fenytoinové intoxikace. Pacienti
užívající fenytoin zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost
zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu.

Kyselina folinová/kyselina listová
Studie s kombinací kapecitabinu a kyseliny folinové ukázala, že kyselina folinová nemá žádný větší
vliv na farmakokinetiku kapecitabinu ani jeho metabolitů. Kyselina folinová však ovlivňuje
farmakodynamiku kapecitabinu, jehož toxicita může být kyselinou folinovou zvýšena: maximální
tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu užívaná samostatně při intermitentním režimu podávání je mg/m2 za den, zatímco při užívání zároveň s kyselinou folinovou (30 mg perorálně 2x denně) je tato
maximální tolerovaná dávka kapecitabinu jen 2000 mg/m2 za den. Zvýšení toxicity může být
významné při přechodu z 5-FU/LV na režim s kapecitabinem. K významnému zvýšení toxicity může
také dojít při doplnění nedostatku folátu kyselinou listovou v důsledku podobnosti kyseliny folinové
s kyselinou listovou.

Brivudin
Byly popsány klinicky významné interakce mezi brivudinem a fluorpyrimidiny (např. kapecitabin,
fluoruracil, tegafur) vznikající v důsledku inhibice dihydropyrimidindehydrogenázy brivudinem. Tato
interakce vedoucí ke zvýšení fluorpyrimidinové toxicity je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu nesmí
být brivudin podáván současně s kapecitabinem (viz body 4.3 a 4.4). Mezi ukončením léčby
sorivudinem nebo jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin, a zahájením léčby
kapecitabinem musí být alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena 24 hodin po
poslední dávce kapecitabinu.

Antacida
Byl hodnocen vliv antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého na
farmakokinetiku kapecitabinu. Pozorováno bylo mírné zvýšení plazmatických koncentrací
kapecitabinu a jednoho metabolitu (5 ́- DFCR); nebyl zaznamenán žádný vliv na další 3 velké
metabolity (5 ́- DFUR, 5-FU a FBAL).

Alopurinol
U 5-FU byly zaznamenány interakce s alopurinolem vedoucí k možnému snížení účinnosti 5-FU.
Současné užívání alopurinolu a kapecitabinu má být vyloučeno.

Interferon alfa
Maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla při podávání zároveň s interferonem alfa-2a
(3 MIU/m2/den) 2000 mg/m2 denně ve srovnání s 3000 mg/m2 denně při užívání samotného
kapecitabinu.

Radioterapie
Maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla 3000 mg/m2 denně při podávání samotného
kapecitabinu, zatímco v kombinaci s radioterapií při léčbě karcinomu rekta byla MTD kapecitabinu
2000 mg/m2 denně, a to jak při kontinuálním podávání, tak při podávání od pondělí do pátku v
průběhu šestitýdenní léčebné kůry s radioterapií.

Oxaliplatina
Pokud byl kapecitabin podáván v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a
bevacizumabem, neobjevily se klinicky významné rozdíly v expozici kapecitabinu nebo jeho
metabolitů, volné ani celkové platiny.

Bevacizumab
Bevacizumab neměl za přítomnosti oxaliplatiny klinicky významný vliv na farmakokinetické
10
parametry kapecitabinu ani jeho metabolitů.

Interakce s potravinami
V průběhu všech klinických studií byli pacienti instruováni, aby užívali kapecitabin během 30 minut
po jídle. Vzhledem k tomu, že všechny současné údaje o účinnosti a bezpečnosti vycházejí z podávání
kapecitabinu s jídlem, doporučuje se, aby byl kapecitabin užíván s jídlem. Užívání s jídlem snižuje
míru absorpce kapecitabinu (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby předcházely otěhotnění v průběhu léčby
kapecitabinem. V případě otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem musí být pacientce objasněno
potenciální riziko pro plod. Během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce kapecitabinu má být
používána účinná metoda antikoncepce.
Na základě nálezů genetické toxicity mají pacienti mužského pohlaví s partnerkami v reprodukčním
věku během léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce kapecitabinu používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství
Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen užívajících kapecitabin. Lze však předpokládat, že by
v případě podávání těhotným ženám mohl kapecitabin způsobit poškození plodu. Ve studiích
reprodukční toxicity u zvířat způsobovalo podávání kapecitabinu embryoletalitu a teratogenitu. Tyto
nálezy jsou očekávanými účinky fluorpyrimidinových derivátů. Kapecitabin je kontraindikován
v průběhu těhotenství.

Kojení
Není známo, zda je kapecitabin vylučován do mateřského mléka u lidí. Nebyly provedeny žádné
studie k posouzení vlivu kapecitabinu na tvorbu mléka nebo jeho přítomnosti v lidském mateřském
mléce. U kojících myší bylo v mléce nalezeno značné množství kapecitabinu a jeho metabolitů.
Vzhledem k tomu, že potenciální riziko poškození kojeného dítěte není známo, kojení musí být během
léčby kapecitabinem a po dobu 2 týdnů po poslední dávce přerušeno.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu přípravku Capecitabine Pharmagen na fertilitu. Ženy ve
fertilním věku a muži byli zařazeni do klíčových studií s přípravkem Capecitabine Pharmagen, pouze
pokud souhlasili s použitím přijatelných antikoncepčních metod, aby se zabránilo těhotenství po dobu
trvání studie a přiměřenou dobu po jejím ukončení.
Ve studiích na zvířatech byl pozorován vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kapecitabin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Kapecitabin může
vyvolat závratě, únavu a nauzeu.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích od více než 3000 pacientů léčených
kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených kapecitabinem v kombinaci s různými režimy
chemoterapie v rozličných indikacích. Bezpečnostní profil kapecitabinu v monoterapii metastazujícího
karcinomu prsu, metastazujícího kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů
tlustého střeva je srovnatelný. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních
výsledků týkajících se účinnosti, jsou uvedeny v bodě 5.1.

Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky přípravku byly
gastrointestinální poruchy (zejména průjem, nauzea, zvracení, bolest břicha a stomatitida), syndrom
ruka-noha (palmoplantární erytrodysestezie), únava, astenie, anorexie, kardiotoxicita, zhoršení renální
11
dysfunkce u preexistující poruchy funkce ledvin a tromboembolismus.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky
Nežádoucí účinky považované zkoušejícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související
s podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 4 pro kapecitabin v monoterapii a v tabulce 5 pro
kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích.
Nežádoucí účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Monoterapie kapecitabinem:
Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na
souhrnných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více jak 1900 pacientů
(studie M66001, SO14695 a SO14796). Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu zařazeny do
příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné ze souhrnné analýzy.

Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinem
Tělesný systém

Velmi časté

Všechny stupně
Časté

Všechny stupně
Méně časté

Závažné a/nebo život
ohrožující (stupeň 3-4)
nebo považované za
medicínsky relevantní
Vzácné/velmi
vzácné (zkušenosti
po uvedení
přípravku na trh)
Infekce a infestace - Herpetické infekce,
nazofaryngitida,
infekce dolních
dýchacích cest
Sepse, infekce močového
traktu, celulitida,
tonsilitida, faryngitida,
orální kandidóza,
chřipka, gastroenteritida,
mykotická infekce,
infekce, absces v zubu

Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené
- - Lipom
Poruchy krve a
lymfatického
systému
- Neutropenie, anemie Febrilní neutropenie,
pancytopenie,
granulocytopenie,
trombocytopenie,
leukopenie, hemolytická
anemie, zvýšení
mezinárodního
normalizovaného poměru
(INR)/prodloužení
protrombinového času

Poruchy
imunitního
systému
- - Hypersenzitivita Angioedém (vzácné)
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie Dehydratace, pokles
tělesné hmotnosti
Diabetes, hypokalemie,
poruchy chuti k jídlu,
malnutrice,
hypertriacylglycerolemie

Psychiatrické
poruchy
- Insomnie, deprese Stav zmatenosti, panická
ataka, depresivní nálada,
pokles libida

Poruchy
nervového systému
- Bolest hlavy, letargie,
závrať, parestezie,
dysgeuzie
Afázie, porucha paměti,
ataxie, synkopa, porucha
rovnováhy, porucha
smyslového vnímání,
Toxická
leukoencefalopatie
(velmi vzácné)
12
Tělesný systém

Velmi časté

Všechny stupně
Časté

Všechny stupně
Méně časté

Závažné a/nebo život
ohrožující (stupeň 3-4)
nebo považované za
medicínsky relevantní
Vzácné/velmi
vzácné (zkušenosti
po uvedení
přípravku na trh)
periferní neuropatie
Poruchy oka - Zvýšené slzení,
konjunktivitida,
podráždění očí
Snížená zraková ostrost,
diplopie
Stenóza slzovodů
(vzácné),
onemocnění rohovky
(vzácné), keratitida
(vzácné), keratitis
punctata (vzácné)
Poruchy ucha a
labyrintu
- - Vertigo, bolest ucha
Srdeční poruchy - - Nestabilní angina
pectoris, angina pectoris,
ischemie/infarkt
myokardu, atriální
fibrilace, arytmie,
tachykardie, sinusová
tachykardie, palpitace
Fibrilace komor
(vzácné), prodloužení
QT intervalu
(vzácné), torsade de
pointes (vzácné),
bradykardie (vzácné),
vazospasmus
(vzácné)
Cévní poruchy Tromboflebitida Trombóza hlubokých žil,
hypertenze, petechie,
hypotenze, návaly, chlad
v periferních částech těla

Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Dyspnoe, epistaxe,
kašel, rýma
Plicní embolie,
pneumotorax,
hemoptýza, astma,
námahová dušnost

Gastrointestinální
poruchy
Průjem, zvracení,
nauzea,
stomatitida, bolest
břicha
Gastrointestinální
krvácení, zácpa, bolest
horní poloviny břicha,
dyspepsie, flatulence,
sucho v ústech
Obstrukce střeva, ascites,
enteritida, gastritida,
dysfagie, bolest dolní
poloviny břicha,
ezofagitida, břišní
diskomfort, refluxní
choroba jícnu, kolitida,
krev ve stolici

Poruchy jater a
žlučových cest
Hyperbilirubinemie,
abnormality jaterních
testů
Žloutenka Selhání jater
(vzácné),
cholestatická
hepatitida (vzácné)
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie**
Vyrážka, alopecie,
erytém, suchá kůže,
pruritus,
hyperpigmentace kůže,
makulární exantém,
kožní deskvamace,
dermatitida, poruchy
pigmentace, poruchy
nehtů
Puchýř, vřed na kůži,
vyrážka, kopřivka,
fotosenzitivní reakce,
palmární erytém, otok
obličeje, purpura, kožní
reakce na aktinoterapii
v místě předešlého
ozáření (recall syndrom)
Kožní lupus
erythematodes
(vzácné), závažné
kožní reakce, jako
jsou Stevens-
Johnsonův syndrom a
toxická epidermální
nekrolýza (velmi
vzácné) (viz bod 4.4)
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Bolest končetin, bolest
zad, artralgie
Otok kloubů, bolest
kostí, bolest v obličeji,
svalová a kosterní
ztuhlost, svalová slabost

Poruchy ledvin a
močových cest
Hydronefróza,
inkontinence moči,

13
Tělesný systém

Velmi časté

Všechny stupně
Časté

Všechny stupně
Méně časté

Závažné a/nebo život
ohrožující (stupeň 3-4)
nebo považované za
medicínsky relevantní
Vzácné/velmi
vzácné (zkušenosti
po uvedení
přípravku na trh)
hematurie, nykturie,
zvýšení hladiny
kreatininu v krvi
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Vaginální krvácení
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava, astenie Pyrexie, periferní
edém, malátnost, bolest
na hrudi
Edém, zimnice,
onemocnění podobné
chřipce, třesavka, zvýšení
tělesné teploty

** Na základě postmarketingových zkušeností může přetrvávající nebo závažný syndrom
palmoplantární erytrodysestezie vést nakonec ke ztrátě otisků prstů (viz bod 4.4).

Kabecitabin v kombinované léčbě:
Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy
chemoterapie v rozličných indikacích vycházející z bezpečnostních dat od více než 3000 pacientů.
Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence (velmi časté nebo časté) podle své
nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studií a jsou pouze přiřazeny, pokud se
vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se
vyskytly s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem (viz tabulka 4). Méně časté
nežádoucí účinky zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími
účinky zaznamenanými u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii
u kombinovaných léčivých přípravků (v literatuře a/nebo v příslušném SPC).

Některé z nežádoucích účinků jsou běžně pozorované reakce pro kombinované léčivé přípravky (např.
periferní senzorická neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná
u bevacizumabu); nicméně jejich zhoršení v průběhu terapie kapecitabinem nemůže být vyloučeno.

Tabulka 5 Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených
kapecitabinem v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům zjištěným při
léčbě kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií kapecitabinem
vyskytovaly častěji

Tělesný systém

Velmi časté

Všechny stupně
Časté

Všechny stupně
Vzácné/velmi vzácné
(zkušenosti po uvedení
přípravku na trh)
Infekce a infestace - Herpes zoster, infekce
močového traktu, orální
kandidóza, infekce horních
cest dýchacích, rinitida,
chřipka, +infekce, opar

Poruchy krve a
lymfatického systému
+Neutropenie, +leukopenie,
+anemie, +neutropenická
horečka, trombocytopenie
Útlum kostní dřeně, +febrilní
neutropenie

Poruchy imunitního
systému
- Hypersenzitivita
Poruchy
metabolismu a výživy
Pokles chuti k jídlu Hypokalemie, hyponatremie,
hypomagnezemie,
hypokalcemie, hyperglykemie

Psychiatrické
poruchy
- Poruchy spánku, anxieta
14
Tělesný systém

Velmi časté

Všechny stupně
Časté

Všechny stupně
Vzácné/velmi vzácné
(zkušenosti po uvedení
přípravku na trh)
Poruchy nervového
systému
Parestezie, dysestezie,
periferní neuropatie, periferní
senzorická neuropatie,
dysgeuzie, bolest hlavy
Neurotoxicita, tremor,
neuralgie, hypersenzitivní
reakce, hypestezie

Poruchy oka Zvýšené slzení Poruchy zraku, suché oči,
bolest očí, poruchy vidění,
rozmazané vidění

Poruchy ucha a
labyrintu
- Tinnitus, hypakuze
Srdeční poruchy - Fibrilace síní, srdeční
ischemie/infarkt myokardu

Cévní poruchy Otoky dolních končetin,
hypertenze, +embolismus a
trombóza
Návaly, hypotenze,
hypertenzní krize, návaly
horka, zánět žil

Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Bolest v krku, dysestezie
faryngu
Škytavka, faryngolaryngeální
bolesti, dysfonie

Gastrointestinální
poruchy
Zácpa, dyspepsie Krvácení do horní části
zažívacího traktu, vřed
v ústech, gastritida,
abdominální distenze, refluxní
choroba jícnu, bolest úst,
dysfagie, rektální hemoragie,
bolest dolní části břicha, ústní
dysestezie, ústní parestezie,
ústní hypestezie, břišní
diskomfort

Poruchy jater a
žlučových cest
- Abnormální jaterní funkce
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie, poruchy nehtů Hyperhidróza, erytematózní
vyrážka, kopřivka, noční
pocení

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie, artralgie, bolest
končetin
Bolest čelisti, svalové křeče,
trismus, svalová slabost

Poruchy ledvin a
močových cest
Hematurie, proteinurie, pokles
renální clearance kreatininu,
dysurie
Akutní selhání ledvin
následně po dehydrataci
(vzácné)
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Pyrexie, slabost, +letargie,
intolerance teploty
Zánět sliznic, bolest končetin,
bolest, zimnice, bolesti na
hrudi, příznaky podobné
chřipce, +horečka, reakce
související s infuzí, reakce
v místě vpichu, bolest v místě
infuze, bolest v místě vpichu

Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Kontuze
+ Pro každý nežádoucí účinek byla frekvence založena na nežádoucích účincích všech stupňů. Pro
výrazy označené “+” byla frekvence založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky
jsou přiřazeny podle nejvyšší incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.

Popis vybraných nežádoucích účinků

15
Syndrom ruka-noha (viz bod 4.4):
Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně ve dnech 1 až 14 každé týdny (zahrnující studie s adjuvantní terapií u karcinomu tlustého střeva, s léčbou metastazujícího
kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsu) byly pozorovány všechny stupně syndromu ruka-
noha s frekvencí 53 % až 60 % a s frekvencí 63 % v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě
metastazujícího karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1000 mg/m2 2x denně
ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti s frekvencí
22 % až 30 %.

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem
v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích
(karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom žaludku a karcinom prsu) ukázala, že
syndrom ruka-noha (všechny stupně) se vyskytl u 2066 (43 %) pacientů po středním čase 239 [95%
interval spolehlivosti 201, 288] dní po začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných
studiích byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku
syndromu ruka-noha: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), snížení kumulativní dávky
kapecitabinu (0,1*kg), zvýšení relativní intenzity dávky v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání
léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let), ženské pohlaví a dobrý výkonnostní stav ECOG na
začátku (0 oproti ≥1).

Průjem (viz bod 4.4):
Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50 % pacientů.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky
významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram),
prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let) a ženské pohlaví. Následující
proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení
kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg) a zvýšení relativní intenzity dávky v prvních šesti týdnech.

Kardiotoxicita (viz bod 4.4):
U kapecitabinu v monoterapii byly podle shrnutí analýz z klinických bezpečnostních dat ze klinických studií zahrnujících 949 pacientů (2 klinické studie fáze III a 5 klinických studií fáze II
u metastazujícího kolorektálního karcinomu a metastazujícího karcinomu prsu) navíc k nežádoucím
účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1 %:
kardiomyopatie, srdeční selhání, náhlá smrt a ventrikulární extrasystoly.

Encefalopatie:
Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy
z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena
také encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1 %.

Expozice rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám kapecitabinu:
V případě expozice rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám kapecitabinu byly hlášeny následující
nežádoucí účinky: podráždění očí, otok očí, kožní vyrážka, bolest hlavy, parestezie, průjem, nauzea,
podrážděný žaludek a zvracení.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (viz bod 4.2):
Analýza bezpečnostních dat od pacientů ve věku 60 let a starších léčených kapecitabinem
v monoterapii a analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem v kombinované terapii
ukazují zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených
závažných nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími 60 let. Pacienti ve věku 60 let a starší
léčení kapecitabinem spolu s docetaxelem také časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům
v porovnání s pacienty mladšími 60 let.
16

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk (v přírůstcích 10 let)
statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým
rizikem vzniku neutropenie.

Pohlaví
Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky
významně spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem
vzniku neutropenie.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4, a 5.2):
Analýza bezpečnostních dat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii (kolorektální
karcinom) s výchozí poruchou funkce ledvin ukázala zvýšení incidence k léčbě vztažených
nežádoucích účinků stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (36 % pacientů bez
poruchy funkce ledvin n=268, oproti 41 % s mírnou poruchou funkce ledvin, n=257, resp. 54 % se
středně těžkou poruchou funkce ledvin, n=59) (viz bod 5.2). Pacienti se středně těžkou poruchou
funkce ledvin vykazují zvýšení incidence snížení dávky (44 %) oproti 33 % u pacientů bez poruchy
funkce ledvin a 32 % u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin a zvýšení incidence časného
přerušení léčby (21 % přerušení během prvních dvou cyklů) oproti 5 % u pacientů bez poruchy funkce
ledvin a 8 % u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Akutní předávkování se projevuje nauzeou, zvracením, průjmem, mukozitidou, gastrointestinální
iritací a krvácením a útlumem kostní dřeně. Léčebná opatření při předávkování mají zahrnovat
obvyklé terapeutické a podpůrné postupy k úpravě stávajícího klinického stavu a předcházení dalších
možných komplikací.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum (antimetabolit), ATC kód: L01BC
Kapecitabin je necytotoxický fluorpyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný
prekurzor cytotoxické látky 5-fluoruracilu (5-FU). Kapecitabin je aktivován cestou několika
enzymatických kroků (viz bod 5.2). Enzym podílející se na konečné konverzi na 5-FU, thymidin
fosforyláza (ThyPase), se nachází v nádorových tkáních, ale také v malém množství i ve tkáních
nenádorových. V humánních modelech nádorových onemocnění s xenoimplantáty vykazoval
kapecitabin v kombinaci s docetaxelem synergický účinek, který se může vztahovat k “up regulaci”
thymidin fosforylázy způsobené docetaxelem.

Je prokázáno, že metabolismus 5-FU v anabolické cestě blokuje methylaci deoxyuridinové kyseliny na
kyselinu thymidinovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Inkorporace
5-FU vede taktéž k inhibici RNA a proteinové syntézy. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou
17
nezbytné pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit thymidinu vyvolává nevyvážený
růst a úmrtí buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují
a které rychleji metabolizují 5-FU.

Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom:

Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů
s karcinomem tlustého střeva III. stadia (stadium C podle Dukese) opravňují použití kapecitabinu
v adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva (studie XACT; M66001). V této studii
bylo 1987 pacientů randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem (1250 mg/m2 dvakrát denně po
dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnů)
nebo do skupiny léčené 5-FU a leukovorinem (režim Mayo Clinic: 20 mg/m2 leukovorinu i.v.
s následným i.v. bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní po dobu týdnů). Kapecitabin byl přinejmenším rovnocenný i.v. 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek
onemocnění u populace, léčené podle protokolu (poměr rizik 0,92; 95% interval spolehlivosti 0,1,06). V populaci všech randomizovaných pacientů vykázaly testy rozdílů mezi kapecitabinem a FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového přežití, poměr rizik
0,88 (95% interval spolehlivosti 0,77 – 1,01; p = 0,068), respektive 0,86 (95% interval spolehlivosti
0,74 – 1,01; p = 0,060). Medián doby sledování pacientů byl v době analýzy 6,9 roku. V předem
plánované multivariační Coxově analýze byla prokázána superiorita kapecitabinu ve srovnání
s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány následující faktory
zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina CEA, vstupní
stav lymfatických uzlin a stát. V celé randomizované populaci byl kapecitabin lepší ve srovnání
s 5-FU/LV při hodnocení přežití bez známek onemocnění (poměr rizik 0,849; 95% interval
spolehlivosti 0,739 - 0,976; p = 0,0212), stejně jako při hodnocení celkového přežití (poměr rizik
0,828; 95% interval spolehlivosti 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u pacientů s karcinomem tlustého
střeva stadia III (Dukes C) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou (XELOX)
k adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého střeva (studie NO16968). V této studii bylo pacientů randomizováno k 24 týdnů trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních cyklech (1000 mg/mdvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou) v kombinaci s oxaliplatinou
(130 mg/m2 v intravenózní infuzi podávané po dobu 2 hodin v den 1 každé 3 týdny); 942 pacientů
bylo randomizováno k léčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby přežití bez
známek onemocnění v celé populaci pacientů („ITT“) byl režim XELOX významně lepší než
5-FU/leukovorin (poměr rizik 0,80, 95% interval spolehlivosti [0,69-0,93]; p=0,0045). Četnost
tříletého přežití bez známek onemocnění byla 71 % při léčbě režimem XELOX oproti 67 % při léčbě
5- FU/leukovorin. Výsledky hodnocení sekundárního cílového parametru, přežití bez relapsu, tyto
výsledky podporují při poměru rizik 0,78 (95% interval spolehlivosti [0,67-0,92]; p=0,0024) pro
XELOX oproti 5- FU/leukovorin. Při léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového
přežití s poměrem rizik 0,87 (95% interval spolehlivosti [0,72-1,05]; p=0,1486), což znamená 13%
redukci rizika úmrtí. Četnost pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX oproti 74 % pro
5-FU/leukovorin. Data o účinnosti byla získána při střední době sledování 59 měsíců pro celkové
přežití a 57 měsíců pro přežití bez známek onemocnění. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích
účinků byla vyšší v rameni XELOX v kombinované terapii (21 %) ve srovnání s ramenem s 5-FU/LV
v monoterapii (9 %) při hodnocení všech zařazených pacientů („ITT“).

Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu
Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III
s identickým designem (SO14695; SO14796) opravňují použití kapecitabinu jako léku první linie
k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno
k léčbě kapecitabinem (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní
přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech). Celkem 604 pacientů bylo randomizováno k léčbě
5-FU a leukovorinem (režim Mayo: 20 mg/m2 leukovorinu i.v. s následným i.v. bolusem 5-FU v dávce
425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní). Celková míra objektivní odpovědi v celé
18
randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byl 25,7 % (kapecitabin) oproti 16,7 % (režim
Mayo); p < 0,0002. Medián doby do progrese onemocnění byl 140 dní (kapecitabin) oproti 144 dnům
(režim Mayo). Medián doby přežití byl 392 dní (kapecitabin) oproti 391 dnům (režim Mayo).
V současné době nejsou k dispozici komparativní data srovnávající monoterapii kapecitabinem při
kolorektálním karcinomu s kombinovanými režimy v první linii.

Kombinovaná léčba v první linii u metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku
Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (NO16966) podporují
použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem
v první linii léčby metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku. Studie měla dvě části:
iniciální část se dvěma rameny, ve které bylo randomizováno 643 pacientů do dvou různých léčebných
skupin zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části se schématem 2xfaktoriál bylo randomizováno 1401 pacientů do 4 různých skupin zahrnujících léčbu XELOX plus
placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab.
Léčebné režimy jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Léčebné režimy ve studii NO16966 (metastazující karcinom tlustého střeva a
konečníku)
Lék Úvodní dávka Režim
FOLFOX-4 nebo
FOLFOX-4 +
Bevacizumab
Oxaliplatina
Leukovorin

5-Fluoruracil
85 mg/m2 i.v. 2 hod.
200 mg/m2 i.v. 2 hod.

400 mg/m2 i.v. bolus, následně
600 mg/ m2 i.v. 22 hod
Oxaliplatina den 1, každé 2 týdny
Leukovorin den 1 a 2, každé 2 týdny
5-fluoruracil i.v. bolus/infuze, vždy
v den 1 a 2, každé 2 týdny
Placebo nebo
bevacizumab
mg/kg i.v. 30-90 min. Den 1, před FOLFOX-4, každé týdny
XELOX nebo
XELOX+
Bevacizumab
Oxaliplatina
Kapecitabin
130 mg/m2 i.v. 2 hod.
1000 mg/m2 perorálně dvakrát
denně
Oxaliplatina den 1, každé 3 týdny
Kapecitabin perorálně dvakrát denně
po dobu 2 týdnů (následně 1 týden
bez léčby)
Placebo nebo
bevacizumab
7,5 mg/kg i.v. 30-90 min. Den 1, před XELOX, každé 3 týdny
5-Fluoruracil: i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu

Při porovnání režimů s kombinací XELOX proti režimům s kombinací FOLFOX-4 byla u populace
pacientů splňujících kritéria zařazení prokázána non-inferiorita režimu XELOX ve smyslu doby přežití
bez známek progrese (viz tabulka 7). Výsledky naznačují, že z hlediska celkové doby přežití jsou
režimy XELOX i FOLFOX rovnocenné (viz tabulka 7). Porovnání režimu XELOX plus bevacizumab
versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou explorativní analýzou. Při tomto
porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve srovnání s režimem
FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese (poměr rizik 1,01; 97,5 % interval
spolehlivosti 0,84 - 1,22). Medián doby sledování v době primární analýzy všech zařazených pacientů
(populace „intent-to-treat“) byl 1,5 roku.; v tabulce 7 jsou rovněž zahrnuta data z analýzy po dalším
roce sledování. Analýza doby přežití bez progrese při léčbě však nepotvrdila celkové výsledky analýzy
doby přežití do progrese a celkové doby přežití: poměr rizik XELOX oproti FOLFOX-4 byl 1,24 s
97,5% intervalem spolehlivosti 1,07 - 1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu
režimů a časování hodnocení nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez progrese na léčbě, úplné
vysvětlení těchto výsledků nebylo nalezeno.

19
Tabulka 7 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NOPRIMÁRNÍ ANALÝZA

XELOX/XELOX+P/
XELOX+BV
(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)
FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/
FOLFOX-4+BV
(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)
Populace
Střední doba do příhody (dny)
Poměr rizik
(97,5% interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
EPP
ITT
259
1,05 (0,94; 1,18)
1,04 (0,93; 1,16)
Parametr: Celkové přežití
EPP
ITT
0,97 (0,84; 1,14)
0,96 (0,83; 1,12)
DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ
Populace
Střední doba do příhody (dny)
Poměr rizik
(97,5% interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
EPP
ITT
242
1,02 (0,92; 1,14)
1,01 (0,91; 1,12)
Parametr: Celkové přežití
EPP
ITT
1,00 (0,88; 1,13)
0,99 (0,88; 1,12)
*EPP = pacienti splňující vstupní kritéria (eligible patient population); **ITT = všichni zařazení pacienti (intent-to-treat
population)

V randomizované, kontrolované studie fáze III (CAIRO) byl studován účinek použití kapecitabinu
v úvodní dávce 1000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii
léčby pacientů s metastazujícího karcinomem tlustého střeva a konečníku. Celkem 820 pacientů bylo
randomizováno buď k léčbě sekvenční (n=410), nebo k léčbě kombinované (n=410). Sekvenční léčba
sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů), druhé linie
léčby irinotekanem (350 mg/m2 v den 1) a třetí linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/mdvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Kombinovaná léčba sestávala
z první linie léčby kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) v kombinaci
s irinotekanem (250 mg/m2 v den 1) a druhé linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát
denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Všechny léčebné cykly byly podávány
v intervalu 3 týdnů. V první linii léčby byla v populaci intent-to-treat střední doba přežití bez progrese
při monoterapii kapecitabinem 5,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 5,1- 6,2 měsíce) a 7,8 měsíce
(95% interval spolehlivosti 7,0 - 8,3 měsíce; p=0,0002) pro XELIRI. Nicméně to bylo spojeno se
zvýšeným výskytem gastrointestinální toxicity a neutropenie v průběhu první linie léčby s XELIRI
(26 % s XELIRI a 11 % v první linii s kapecitabinem).

U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo provedeno porovnání
20
XELIRI s 5-fluoruracil + irinotekan (FOLFIRI) ve třech randomizovaných studiích. Režimy XELIRI
zahrnovaly kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně ve dnech 1 až 14 v 3týdenním cyklu v kombinaci
s irinotekanem 250 mg/m2 v den 1. V největší studii (BICC-C) byli pacienti randomizováni buď
k otevřené léčbě FOLFIRI (n=144), bolusem 5-fluoruracilu (mIFL) (n=145) nebo XELIRI (n=141) a
byli dále randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl
7,6 měsíce u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mIFL (p=0,004 ve srovnání s FOLFIRI) a 5,8 měsíce u XELIRI
(p=0,015). Medián OS byl 23,1 měsíce u FOLFIRI, 17,6 měsíce u mIFL (p=0,09) a 18,9 měsíce
u XELIRI (p=0,27). U pacientů léčených XELIRI byla zaznamenána nadměrná gastrointestinální
toxicita v porovnání s FOLFIRI (průjem 48 % u XELIRI a 14 % u FOLFIRI).

Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=41), nebo XELIRI
(n=44) s dodatečnou randomizací buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem, nebo placebem. Medián
PFS a doba celkového přežití (OS) byly kratší u XELIRI ve srovnání s FOLFIRI (PFS 5,9 vs. 9,měsíce a OS 14,8 vs. 19,9 měsíce), kromě toho byla hlášena zvýšená míra výskytu průjmu u pacientů s
XELIRI režimy (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI.
Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI (p=0,76). Na konci
léčby bylo bez průkazu onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene
FOLFIRI (p=0,56). Toxicita byla podobná mezi jednotlivými režimy léčby s výjimkou výskytu
neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI.

Montagnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu
randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastatického
karcinomu tlustého střeva a konečníku. S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese
onemocnění (HR, 0,76; 95% CI, 0,62-0,95; p <0,01), tento výsledek byl dosažen částečně díky nízké
toleranci použitých režimů XELIRI.

Údaje z randomizované klinické studie (Souglakos a kol., 2012) porovnávající FOLFIRI +
bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými
režimy léčby. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab (rameno-A,
n=167), nebo XELIRI plus bevacizumab (rameno-B, n=166). V rameni B byl v režimu XELIRI použit
kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/m2 v den 1. Medián PFS
(progression-free survival) byl 10,0 měsíců u FOLFIRI-Bev a 8,9 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,64),
celkové přežití 25,7 měsíce u FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,55) a výskyt odpovědi
45,5 % v FOLFIRI-Bev a 39,8 % u XELIRI-Bev (p=0,32). U pacientů léčených XELIRI +
bevacizumab byl hlášen výrazně vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha
než u pacientů léčených FOLFIRI + bevacizumab s výrazným nárůstem zpoždění léčby, redukcí dávek
a přerušení léčby.

Data z multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují užití
kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m2 po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci
s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého
střeva a konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno k modifikované léčbě XELIRI s kapecitabinem
(800 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou), s irinotekanem
(200 mg/m2 v 30minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30- až
90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny);127 pacientů bylo randomizováno k léčbě kapecitabinem
(1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou), oxaliplatinou
(130 mg/m2 ve dvouhodinové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30- až
90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny). Následná střední doba dalšího sledování pacientů této
studie byla 26,2 měsíců, odpovědi na léčbu jsou zaznamenány v tabulce níže:

Tabulka 8: Klíčové výsledky účinnosti studie AIO KRK

XELOX + bevacizumab
(ITT: N=127)
Modifikovaná léčba
XELIRI+
bevacizumab (ITT:
Poměr rizik
95% interval
spolehlivosti
21
N= 120) p-hodnota
Přežití bez progrese po 6 měsících
ITT
95% interval
spolehlivosti
76%
69 - 84%
84%
77 - 90%
-
Medián přežití bez progrese
ITT
95% interval
spolehlivosti
10,4 měsíce
9,0 – 12,12,1 měsíce
10,8 – 13,0,0,82 – 1,P=0,Medián celkového přežití
ITT
95% interval
spolehlivosti
24,4 měsíce
19,3 – 30,25,5 měsíce
21,0 – 31,0,0,68 – 1,P=0,

Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III (NO16967) podporují použití
kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastazujícího karcinomu tlustého
střeva a konečníku. V této studii bylo 627 pacientů s metastazujícímo kolorektálním karcinomem,
kteří byli v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluorpyrimidinovým režimem,
randomizováno k léčbě režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a
FOLFOX-4 (bez přidání placeba nebo bevacizumabu) je uvedeno v tabulce 6. Bylo prokázáno, že
v populaci intent-to-treat ani v populaci per protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-při hodnocení doby přežití bez progrese (viz tabulka 9). Výsledky ukazují, že při hodnocení celkového
přežití je režim XELOX rovnocenný režimu FOLFOX-4 (viz tabulka 9). Medián doby sledování
v populaci intent-to-treat v době primární analýzy činil 2,1 roku; v tabulce 9 jsou uvedena rovněž data
z analýz po dalších 6 měsících sledování.

Tabulka 9 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NOPRIMÁRNÍ ANALÝZA

XELOX
(PPP*: N=251; ITT**: N=313)
FOLFOX-(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)
Populace
Střední doba do příhody (dny)
Poměr rizik
(95% interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
PPP
ITT
1,03 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Celkové přežití
PPP
ITT
1,07 (0,88; 1,31)
1,03 (0,87; 1,23)
DALŠÍCH 6 MĚSÍCŮ SLEDOVÁNÍ
Populace
Střední doba do příhody (dny)
Poměr rizik
(95% interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
22
PPP
ITT
1,04 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Celkové přežití
PPP
ITT
1,05 (0,88; 1,27)
1,02 (0,86; 1,21)
*PPP = pacienti léčení dle protokolu (per-protocol population); **ITT = všichni zařazení pacienti (intent-to-treat population)

Pokročilý karcinom žaludku:

Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III (ML17032) u pacientů
s pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého
karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené
kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následující 7denní přestávkou) a
cisplatinou (80 mg/m2 ve formě dvouhodinové infuze každé 3 týdny). Celkem 156 pacientů bylo
randomizováno do skupiny léčené 5-FU (800 mg/m2 denně, kontinuální infuze ve dnech 1 až 5 každé
týdny) a cisplatinou (80 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny podané v den 1 každé 3 týdny).
Z hlediska doby přežití bez známek progrese byla v analýze per protokol prokázána non-inferiorita
léčby kapecitabinem v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou (poměr
rizik 0,81; 95% interval spolehlivosti 0,63 - 1,04). Střední doba přežití bez progrese činila 5,6 měsíce
(kapecitabin + cisplatina) oproti 5,0 měsíce (5-FU + cisplatina). Poměr rizik týkající se doby přežití
(doba celkového přežití) byl podobný výsledkům doby přežití bez známek progrese onemocnění
(poměr rizik 0,85; 95% interval spolehlivosti 0,64 – 1,13). Střední doba přežití činila 10,5 měsíce
(kapecitabin + cisplatina) oproti 9,3 měsíce (5-FU + cisplatina).

Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem
srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým
karcinomem žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého
karcinomu žaludku (REAL-2). V tomto klinickém hodnocení bylo v uspořádání 2x2 faktoriál
randomizováno 1002 pacientů do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin:

- ECF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve
formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve formě
kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).
- ECX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve
formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát
denně kontinuálně).
- EOF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/mformou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve
formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).
- EOX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/mformou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát
denně kontinuálně).

Primární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly non-inferioritu celkového přežití
v léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU (poměr rizik 0,86;
95% interval spolehlivosti: 0,8 - 0,99) stejně jako při srovnání režimů s oxaliplatinou a režimů
s cisplatinou (poměr rizik 0,92; 95% interval spolehlivosti: 0,80 - 1,1). Střední doba celkového přežití
činila 10,9 měsíce pro režimy s kapecitabinem a 9,6 měsíce pro režimy s 5-FU. Střední doba
celkového přežití činila 10,0 měsíce pro režimy s cisplatinou a 10,4 měsíce pro režimy s oxaliplatinou.

Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou k léčbě pokročilého karcinomu žaludku.
Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin
23
aktivní.

Karcinom tlustého střeva a konečníku a karcinom žaludku: metaanalýza
Metaanalýza šesti klinických studií (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,
M17032) podporuje nahrazení 5-FU kapecitabinem v monoterapii i kombinované léčbě
gastrointestinálních nádorů. Společná analýza zahrnuje 3097 pacientů léčených režimy
s kapecitabinem a 3074 pacientů léčených režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila dní (95% interval spolehlivosti 671; 745) u pacientů léčených režimem s kapecitabinem a 683 dní
(95% interval spolehlivosti 646; 715) u pacientů léčených režimem s 5-FU. Poměr rizik pro celkové
přežití měl hodnotu 0,94 (95% interval spolehlivosti 0,89; 1,0, p = 0,0489), což ukazuje, že režimy
s kapecitabinem nejsou podřízené režimům s 5-FU.

Karcinom prsu:

Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v léčbě lokálně pokročilého nebo
metastazujícího karcinomu prsu
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují použití
kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím
karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo
k léčbě kapecitabinem randomizováno 255 pacientů (1250 mg/m2 2x denně po dobu dvou týdnů
s následující týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu
každé 3 týdny). Celkem 256 pacientů bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem
(100 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Doba přežití byla delší ve
větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem + docetaxelem (p=0,0126). Medián doby přežití byl dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 352 dnům (samotný docetaxel). Celková míra objektivní odpovědi
v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byl 41,6 % (kapecitabin + docetaxel)
oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p=0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší ve větvi s
kombinovanou léčbou kapecitabinem a docetaxelem (p<0,0001). Medián doby do progrese
onemocnění byl 186 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 128 dnům (samotný docetaxel).

Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a
antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována
Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují použití kapecitabinu v monoterapii
k léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo
pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem pacientů léčených kapecitabinem (1250 mg/m2 2 x denně po dobu 2 týdnů s následující týdenní
přestávkou). Celková míra objektivní odpovědi (dle posouzení zkoušejícího) byla 20 % (první studie)
a 25 % (druhá studie). Medián doby do progrese onemocnění byl 93 a 98 dní. Medián doby přežití byl
384 a 373 dní.

Všechny indikace:

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem
v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích
(karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom žaludku a prsu) ukázala, že pacienti léčení
kapecitabinem, u nichž se vyvinul syndrom ruka-noha, měli delší celkové přežití ve srovnání
s pacienty, u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1100 dnů
(95% interval spolehlivosti 1007; 1200) oproti 691 dnům (95% interval spolehlivosti 638; 754)
s poměrem rizik 0,61 (95% interval spolehlivosti 0,56; 0,66).

Pediatrická populace:

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím kapecitabin u všech podskupin pediatrické populace
u adenokarcinomu tlustého střeva a konečníku, adenokarcinomu žaludku a karcinomu prsu (informace
o použití u dětí viz bod 4.2).

24
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3514 mg/m2/den. Parametry
kapecitabinu, 5 ́-deoxy-5-fluorcytidinu (5 ́-DFCR) a 5 ́-deoxy-5-fluoruridinu (5 ́-DFUR) měřené 1. a
14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35 % vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární
farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek kapecitabinu ke snížení systémové expozice
5-FU více než proporcionálně vzhledem k dávce.

Absorpce
Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na
metabolity 5 ́-DFCR a 5 ́-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu, což
však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5 ́- DFUR a AUC následného metabolitu 5-FU. Čtrnáctý
den při podávání dávek 1250 mg/m2 po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace (Cmax v μg/ml)
pro kapecitabin, 5 ́- DFCR, 5 ́-DFUR, 5-FU a FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas k dosažení
vrcholové plazmatické koncentrace (Tmax v hodinách) byl 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 a 3,34. AUC 0-∞
v μg/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3.

Distribuce
Ve studiích in vitro s lidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5 ́-DFCR, 5 ́- DFUR a 5–FU
váží z 54 %, 10 %, 62 % a 10 % na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.

Biotransformace
Kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5 ́-DFCR, který je dále
přeměňován na 5 ́-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních.
K další katalytické aktivaci 5 ́-DFUR dochází pomocí thymidinfosforylázy (ThyPase). Enzymy
podílející se na katalytické aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních
nenádorových. Postupná enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším
koncentracím v nádorových tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce
lokalizována do stromálních buněk nádoru. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům
s kolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci
5-FU v přilehlých tkáních 3,2 (rozmezí 0,9 - 8,0). Poměr koncentrace 5-FU v nádoru ke koncentraci
v plazmě byl 21,4 (rozmezí 3,9 - 59,9, n=8), zatímco poměr koncentrace 5-FU ve zdravých tkáních ke
koncentraci v plazmě byl 8,9 (rozmezí 3 – 25,8, n=8). Měřením aktivity thymidinfosforylázy bylo
zjištěno, že je tato aktivita 4x vyšší v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových
tkáních. Na základě imunohistochemických studií se zdá být thymidinfosforyláza z největší části
lokalizována ve stromálních buňkách nádoru.

5-FU je dále katabolizován enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou (DPD) na mnohem méně
toxický dihydro-5-fluoruracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štěpí pyrimidinový kruh za vzniku
5-fluor-ureidopropionové kyseliny (FUPA). Nakonec ß-ureido-propionáza rozkládá FUPA na
α-fluor-ß-alanin (FBAL), který je vylučován močí. Aktivita dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) je
omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu (viz bod 4.3 a 4.4).

Eliminace
Eliminační poločas (t1/2 v hodinách) kapecitabinu, 5 ́-DFCR, 5 ́-DFUR, 5 -FU a FBAL byl 0,85; 1,11;
0,66; 0,76 resp. 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5 %
podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální (2,6 %). Hlavním
metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57 % podané dávky. Asi 3 % podané
dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.

Kombinovaná léčba
Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak
neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu (Cmax a AUC) a
taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5 ́-DFUR.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
U 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně
25
byla provedena populační farmakokinetická analýza. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních
metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin, AST ani
ALT neměly statisticky významný vliv na farmakokinetiku 5 ́-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s poruchou funkce jater v důsledku metastáz v játrech: podle farmakokinetických studií
u pacientů s karcinomem a s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater v důsledku jaterních
metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU vzrůstat ve srovnání s pacienty
bez poruchy funkce jater. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se použití u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: ve farmakokinetických studiích u pacientů s karcinomem a
s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na
farmakokinetiku intaktní látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že clearance kreatininu ovlivňuje systémovou
expozici 5 ́- DFUR (35% zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %) a FBAL (114%
zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %). FBAL je metabolit bez antiproliferativní
aktivity.

Starší pacienti: z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku (27 – 86 let)
včetně 234 pacientů (46 %) ve věku 65 let a starších vyplynulo, že věk nemá žádný vliv na
farmakokinetiku 5 ́-DFUR a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem (při 20% zvýšení věku
pacienta dochází k 15% zvýšení AUC pro FBAL). K tomuto zvýšení dochází pravděpodobně
v důsledku změn renální funkce.

Etnické faktory: Hodnoty Cmax a AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce
825 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů o 36 % respektive 24 % nižší u japonských pacientů (n=18)
ve srovnání s hodnotami u pacientů bílé rasy (n=22). Japonští pacienti měli také o 25 % nižší hodnoty
Cmax a o 34 % nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto rozdílů je
neznámý. K žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům
(5 ́-DFCR, 5 ́-DFUR a 5-FU).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity opakovaných dávek vedlo perorální denní podávání kapecitabinu makaku
jávskému a myším k toxickým účinkům na gastrointestinální, lymfatický a hemopoetický systém, což
je pro fluorpyrimidiny typické. Tyto toxické účinky byly reverzibilní. Dále byly po podání
kapecitabinu pozorovány toxické účinky na kůži charakterizované degenerativními/regresivními
změnami. Kapecitabin neměl toxické účinky na játra a CNS. Kardiovaskulární toxicita (např.
prodloužení intervalu PR a QT) byla zaznamenána u makaka jávského po intravenózním podání
(100 mg/kg), nikoli však po opakovaných perorálních dávkách (1379 mg/m2/den).

Dvouletá studie kancerogenity u myší neprokázala žádné kancerogenní účinky kapecitabinu.

Ve standardních studiích fertility bylo pozorováno poškození fertility u myších samic dostávajících
kapecitabin; toto ovlivnění fertility však bylo po určitém období bez podávání látky reverzibilní. Dále
byly v průběhu 13týdenní studie pozorovány atrofické a degenerativní změny reprodukčních orgánů
u myších samců; také tyto změny byly po období bez podávání látky reverzibilní (viz bod 4.6).

Ve studiích embryotoxicity a teratogenity u myší bylo pozorováno zvýšení fetální resorpce a
teratogenity závislé na velikosti dávky. U opic byly při vysokých dávkách pozorovány aborty a
embryoletalita, ale nebyla zaznamenána teratogenita.

Kapecitabin neměl mutagenní účinky ve studiích in vitro na bakteriích (Amesův test) ani na savčích
buňkách (test V79/HPRT genové mutace na buňkách čínského křečka). Kapecitabin však měl,
podobně jako další nukleosidové analogy (např. 5-FU), klastogenní účinky na lidské lymfocyty (in
vitro) a byl zaznamenán pozitivní trend v mikronukleovém testu s myší kostní dření (in vivo).


26
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
sodná sůl kroskarmelosy
mikrokrystalická celulosa
hypromelosa
koloidní bezvodý oxid křemičitý
magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:
hypromelosa
oxid titaničitý (E171)
mastek
makrogol
červený oxid železitý (E172)
žlutý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti

roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení

Al–PVC/PVDC a Al-PVC-PE-PVDC blistry
120 potahovaných tablet
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PHARMAGEN CZ s.r.o.
Reinerova 163 00 Praha 6 – Řepy
Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/218/14-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 27. 9. 27

10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 1.