opći: caffeine
Djelatna tvar: ATC grupa: N06BC01 - caffeine
Sadržaj aktivne tvari: 20MG/ML
Ambalaža: Ampoule
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Peyona 20 mg/ml infuzní roztok a perorální roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml obsahuje coffeini citras 20 mg Jedna ampulka o objemu 1 ml obsahuje coffeini citras 20 mg Jedna ampulka o objemu 3 ml obsahuje coffeini citras 60 mg Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.3. LÉKOVÁ FORMA
Infuzní roztok.
Perorální roztok.
Čirý, bezbarvý vodný roztok o pH=4,4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba primární apnoe nedonošených novorozenců.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba kofeinem s citronovou kyselinou se zahajuje pod dohledem lékaře se zkušenostmi v intenzivní
péči o novorozence. Léčba se provádí pouze na neonatální jednotce intenzivní péče, v níž jsou
dostupná příslušná zařízení pro dohled a monitorování novorozenců.
Dávkování
Doporučený dávkovací režim u dříve neléčených dětí je nasycovací dávka 20 mg kofeinu s citronovou
kyselinou na 1 kg tělesné hmotnosti podaná v pomalé intravenózní infuzi v trvání 30 minut s použitím
infuzní pumpy či jiného dávkovacího infuzního zařízení. Po přestávce v trvání 24 hodin mohou být
podávány udržovací dávky 5 mg/kg tělesné hmotnosti v pomalé intravenózní infuzi v trvání 10 minut
každých 24 hodin. Alternativně mohou být udržovací dávky 5 mg/kg tělesné hmotnosti podávány
perorálním podáním, např. nasogastrickou sondou, každých 24 hodin.
Doporučená nasycovací dávka a udržovací dávky kofeinu s citronovou kyselinou jsou uvedeny v
následující tabulce, ve které je upřesněn poměr mezi injekčními objemy a podanými dávkami
vyjádřenými jako kofein s citronovou kyselinou.
Dávka vyjádřená jako čistý kofein je polovina dávky vyjádřené jako kofein s citronovou kyselinou
Dávka kofeinu s
citronovou
kyselinou Dávka kofeinu scitronovou kyselinou
hmotnosti)
Cesta podáníFrekvence
Nasycovací
dávka
1,0 ml/kg tělesnéhmotnosti
20 mg/kg tělesné
hmotnosti
Intravenózní infuze
Jedenkrát
Udržovacídávka *
0,25 ml/kg tělesné
hmotnosti
mg/kg tělesné
hmotnosti
Intravenózní infuze trvání 10 minutperorální podání
Každých hodin*
* Počínaje 24 hodin po nasycovací dávce
U předčasně narozených dětí s nedostatečnou klinickou odpovědí na doporučenou nasycovací dávku
může být podána po 24 hodinách druhá nasycovací dávka maximálně 10 - 20 mg/kg.
Vyšší udržovací dávky 10 mg/kg tělesné hmotnosti by bylo možné uvažovat v případě nedostatečné
odezvy, přičemž se bere v úvahu potenciál pro akumulaci kofeinu vzhledem k dlouhému poločasu u
předčasně narozených novorozenců a progresivně rostoucí kapacitu metabolizovat kofein vzhledem k
postmenstruačnímu věku kofeinu v plazmě. Diagnózu apnoe u předčasného narození bude možná nutné znovu zvážit, pokud
nebudou pacienti adekvátně reagovat na druhou nasycovací dávku nebo udržovací dávku
10 mg/kg/den Úprava dávkování a monitorování
Pravidelné monitorování plasmatické koncentrace kofeinu může být nutné v průběhu léčby u případů
s neúplnou klinickou odpovědí anebo se známkami toxicity.
Dále může být dle úsudku lékaře nutná úprava dávky po pravidelném monitorování plasmatických
koncentrací kofeinu v rizikových situacích, jako jsou např.:
velmi nezralí novorozenci kteří dostávají parenterální výživu
děti s poruchou funkce jater nebo ledvin děti s křečovými stavy
děti se známým a klinicky významným onemocněním srdce
děti, kterým jsou současně podávány léčivé přípravky, o kterých je známo, že ovlivňují
metabolismus kofeinu Doporučuje se vyšetřit výchozí hladinu kofeinu u:
dětí, jejichž matky před porodem mohly požít velká množství kofeinu Kofein má u nedonošených novorozenců prodloužený poločas a je zde tedy možnost kumulace; proto
může být monitorování nutné u dětí léčených po delší dobu Krevní vzorky na monitorování se v případě terapeutického selhání mají odebrat ihned před podáním
následující dávky, a jestliže existuje podezření na toxicitu, vzorky se odeberou 2 až 4 hodiny po
předcházející dávce.
Přestože rozpětí terapeutických plazmatických koncentrací kofeinu nebylo v literatuře stanoveno,
ve studiích byly hladiny kofeinu spojené s klinickým přínosem v rozsahu od 8 do 30 mg/l, a pokud
byly hladiny v plasmě nižší než 50 mg/l, obyčejně nedošlo k žádným znepokojujícím pozorováním.
Délka léčbyOptimální délka trvání léčby nebyla stanovena.V nedávné velké multicentrické studii na předčasně
narozených novorozencích byl hlášen medián doby trvání léčby 37 dnů.
V klinické praxi se obvykle v léčbě pokračuje až do doby, kdy novorozenec dosáhne
postmenstruačního věku 37 týdnů; do této doby se apnoe z nezralosti obvykle spontánně vyřeší. Tato
hranice může být však v individuálních případech revidována podle klinického úsudku v závislosti na
odpovědi na léčbu, trvající přítomnosti epizod apnoe, i když je pacient léčen, či na základě jiných
klinických úvah. Podávání kofeinu s citronovou kyselinou se doporučuje ukončit, jakmile je pacient 7 dnů bez významných epizod apnoe.
Pokud má pacient recidivující apnoi, může být podávání kofeinu s citronovou kyselinou znovu
zahájeno buď udržovací dávkou nebo polovinou nasycovací dávky, což závisí na časovém intervalu od
vysazení kofeinu s citronovou kyselinou do recidivy apnoe.
Vzhledem k pomalému vylučování kofeinu u této skupiny pacientů neexistují žádné požadavky na
postupné snižování dávky při vysazení léčby.
Protože po vysazení léčby kofeinem existuje riziko recidivy apnoe, mělo by se v monitorování
pacienta pokračovat přibližně jeden týden.
Porucha funkce jater a ledvin
Zkušenosti u pacientů s poruchou funkce ledvin a jater jsou omezené. V bezpečnostní studii po
registraci se ukázalo, že je frekvence výskytu nežádoucích účinků u malého počtu velmi
nedonošených dětí s poruchou funkce ledvin či jater vyšší v porovnání s nedonošenými dětmi bez
poruchy funkce orgánů V přítomnosti poruchy funkce ledvin je zvýšená možnost kumulace. Je nutné snížení denních
udržovacích dávek kofeinu s citronovou kyselinou a dávky by měly být určeny podle vyšetření
kofeinu v plasmě.
U velmi nezralých dětí nezávisí clearance kofeinu na jaterní funkci. Jaterní metabolismus kofeinu se v
týdnech po narození progresivně rozvíjí; u starších dětí může být jaterní onemocnění důvodem pro
monitorování plasmatických hladin kofeinu a může být nutná úprava dávky Způsob podání
Kofein s citronovou kyselinou lze podávat intravenózní infúzí a perorální cestou. Přípravek nesmí být
podán intramuskulární, subkutánní, intrathekální ani intraperitoneální injekcí.
Při intravenózním podání se kofein s citronovou kyselinou podává řízenou intravenózní infuzí vždy s
použitím infuzní pumpy nebo jiného dávkovacího zařízení. Kofein s citronovou kyselinou může být
použit buď bez ředění nebo ředěný sterilními infuzními roztoky, jako je např. glukóza 50 mg/ml chlorid sodný 9 mg/ml okamžitě po odsátí z ampulky 4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Apnoe
Apnoe u nezralých je diagnóza stanovená vylučovací metodou. Je nutno vyloučit další příčiny apnoe
poruchy, kardiovaskulární abnormality a obstrukční apnoizahájena léčba kofeinem s citronovou kyselinou. Dojde-li k selhání odpovědi na léčbu kofeinem
příčinu.
䭯湺畭慣唠novorozenců matek, které před porodem konzumovaly velká množství kofeinu, by před zahájením
léčby kofeinem s citronovou kyselinou měly být vyšetřeny výchozí plasmatické koncentrace kofeinu,
protože kofein volně prochází placentou do fetálního oběhu Kojící matky novorozenců léčených kofeinem s citronovou kyselinou by neměly požívat pokrmy a
nápoje obsahující kofein ani léčivé přípravky obsahující kofein vylučován do mateřského mléka Theofylin
U novorozenců dříve léčených theofylinem by měly být vyšetřeny výchozí plasmatické koncentrace
kofeinu před zahájením léčby kofeinem s citronovou kyselinou, protože předčasně narozené děti
metabolizují theofylin na kofein.
Křeče
䭯晥楮hlášeny křeče. Pokud je kofein s citronovou kyselinou použit u novorozenců s křečovými stavy, je
nutná mimořádná opatrnost.
Kardiovaskulární účinky
栠komorou a tepový objem. Proto by měl být kofein s citronovou kyselinou používán u novorozenců se
známým kardiovaskulárním onemocněním s opatrností. Je prokázáno, že kofein je u citlivých jedinců
příčinou tachyarytmií. U novorozenců je to obvykle prostá sinusová tachykardie. Pokud byly na
kardiotokografickém záznamu kofein s citronovou kyselinou podáván s opatrností.
Porucha funkce ledvin a jateKofein s citronovou kyselinou by měl být podáván s opatrností u předčasně narozených novorozenců s
poruchou ledvinové nebo jaterní funkce. V bezpečnostní studii po registraci se ukázalo, že je
frekvence výskytu nežádoucích účinků u malého počtu velmi nedonošených dětí s poruchou funkce
ledvin či jater vyšší v porovnání s nedonošenými dětmi bez poruchy funkce orgánů 5.2této populační skupině předešlo toxicitě.
乥歲潴楺番乥歲潴楺番Existují zprávy o možné souvislosti mezi použitím methylxantinů a rozvojem nekrotizující
enterokolitidy. Kauzální vztah mezi použitím kofeinu a ostatních methylxantinů a nekrotizující
enterokolitidou však nebyl zjištěn. Jako v případě všech předčasně narozených dětí, děti, které jsou
léčeny kofeinem s citronovou kyselinou, by měly být pečlivě monitorovány vzhledem k riziku
možného rozvoje nekrotizující enterokolitidy Kofein s citronovou kyselinou by měl být používán s opatrností u dětí trpících gastroesofageálním
refluxem, protože léčba může tento stav zhoršit.
Kofein s citronovou kyselinou způsobuje celkové zvýšení metabolismu, což může vést během léčby k
vyšším energetickým a výživovým nárokům.
Diuréza a ztráta elektrolytů vyvolaná kofeinem s citronovou kyselinou může vést k nutnosti úpravy
poruch vodního a elektrolytového hospodářství.
佢獡栠獯擭歵
呥湴漠léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
U předčasně narozených novorozenců dochází ke konverzi mezi kofeinem a theofylinem. Tyto léčivé
látky by neměly být používány současně.
Cytochrom P450 1A2 jsou možné potenciální interakce kofeinu s léčivými látkami, které jsou substráty pro CYP1A2,
inhibují CYP1A2 anebo indukují CYP1A2. Metabolismus kofeinu u předčasně narozených
novorozenců je však omezen vzhledem k nezralosti jejich jaterních enzymatických systémů.
Přestože o interakcích kofeinu s jinými léčivými látkami u předčasně narozených novorozenců
existuje málo údajů, mohou být nutné nižší dávky kofeinu s citronovou kyselinou při současném
podání léčivých látek, u kterých bylo hlášeno, že snižují eliminaci kofeinu u dospělých cimetidin a ketokonazolfenobarbital a fenytoinpochybnost o možných interakcích, by se měly vyšetřit plasmatické koncentrace kofeinu.
Protože přemnožení bakterií ve střevě je spojeno s rozvojem nekrotizující enterokolitidy, může
současné podávání kofeinu s citronovou kyselinou a léčivých přípravků, které potlačují sekreci
žaludeční kyseliny nekrotizující enterokolitidy Současné použití kofeinu a doxapramu by mohlo potencovat stimulační účinky na kardiorespirační a
centrální nervový systém. Pokud je indikováno současné použití, měl by být pečlivě monitorován
srdeční rytmus a krevní tlak.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Ve studiích u zvířat byl prokázán embryotoxický a teratogenní účinek kofeinu ve vysokých dávkách.
Tyto účinky nejsou u populační skupiny předčasně narozených dětí relevantní s ohledem na krátkou
dobu podávání Kojení
Kofein je vylučován do mateřského mléka a volně prochází placentou do fetálního oběhu 5.2Kojící matky novorozenců léčených kofeinem s citronovou kyselinou nemají požívat pokrmy a nápoje
obsahující kofein ani léčivé přípravky obsahující kofein.
U novorozenců narozených matkám, které před porodem konzumovaly velká množství kofeinu, by
měla být vyšetřena před zahájením léčby kofeinem s citronovou kyselinou výchozí plasmatická
koncentrace kofeinu Fertilita
Účinky na reprodukční výkonnost pozorované u zvířat nejsou relevantní pro indikaci u populační
skupiny předčasně narozených dětí 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Není relevantní.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Na základě známých farmakologických a toxikologických vlastností kofeinu a dalších methylxantinů
lze předpovědět pravděpodobné nežádoucí účinky na kofein s citronovou kyselinou. Popsané účinky
zahrnují stimulaci centrálního nervového systému neklid a nervozita, účinky na srdce, jako je tachykardie, arytmie, hypertense a zvýšený tepový objem,
poruchy metabolismu a výživy, jako je hyperglykémie. Tyto účinky jsou závislé na dávce a mohou
vyžadovat vyšetření plasmatických hladin a snížení dávky.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
乥黡摯畣 účinky popsané krátkodobě i dlouhodobě v publikované literatuře a získané z bezpečnostní
studie po registraci, které mohou být spojeny s kofeinem s citronovou kyselinou, jsou popsány níže
podle třídy orgánového systému a preferovaných termínů Frekvence je definována jako: velmi časté 1/100nelze určitTřída orgánového systémuNežádoucí účinkyFrekvence
Infekce a infestaceSepseNení známo
Poruchy imunitního systému Hypersensitivní reakceVzácné
HyperglykémieČasté偯牵捨礠浥瑡扯汩獭甠愠
楮瑯乥滭⁺满KřečeMéně časté偯牵捨礠乥滭⁺满偯牵捨礠畣桡呡捨祫愀牤楥Časté
䅲祴浩Srdeční poruchy
Zvýšený výdej levé komory a zvýšený
tepový objemNení známo
Gastrointestinální poruchyRegurgitace, zvýšená žaludečníaspirace, nekrotizující enterokolitis
Není známo
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikaceFlebitis v místě infuze, zánět v místěinfuze
Časté
Vyšetření Zvýšený výdej moči, zvýšení sodíku akalcia v moči, snížený hemoglobin,
snížený thyroxin
Není známo
Popis vybraných nežádoucích účinkůNekrotizující enterokolitis je u nedonošených novorozenců častou příčinou morbidity a mortality.
Existují zprávy o možném spojení mezi použitím methylxantinů a rozvojem nekrotizující
enterokolitidy. Kauzální vztah mezi kofeinem nebo jinými methylxantiny a nekrotizující
enterokolitidou však nebyl stanoven.
Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii zkoumající použití kofeinu s citronovou kyselinou
u 85 předčasně narozených dětí zaslepené fázi studie u dvou dětí s aktivní léčbou a u jednoho dítěte s placebem, v otevřené fázi studie
u tří dětí léčených kofeinem. Tři z dětí, u kterých se během studie vyvinula nekrotizující enterokolitis,
zemřely. Velká multicentrická studie léčených kofeinem s citronovou kyselinou enterokolitidy ve skupině léčené kofeinem oproti skupině léčené placebem. Jako v případě všech
předčasně narozených dětí, děti, které jsou léčeny kofeinem s citronovou kyselinou, by měly být
pečlivě monitorovány vzhledem k riziku možného rozvoje nekrotizující enterokolitidy Poškození mozku, křeče a hluchota byly pozorovány, ale byly častější ve skupině s podávaným
placebem.
Kofein může při déletrvající léčbě potlačit syntézu erythropoetinu a tedy snížit koncentraci
hemoglobinu.
Přechodný pokles thyroxinu udržovací léčby.
Dostupné údaje neukazují na žádné dlouhodobé nežádoucí účinky při léčbě novorozenců kofeinem, co
se týká výsledku vývoje nervového systému, neprospívání či účinků na kardiovaskulární,
gastrointestinální či endokrinní systém. Nezdá se, že by kofein zhoršoval mozkovou hypoxii či
zhoršoval výsledné poškození, přestože tato možnost nemůže být vyloučena.
䑡沚究嘠bezpečnostní studii po registraci na 506 nedonošených dětech léčených přípravkem Peyona byly
shromážděny údaje od 31 velmi nedonošených dětí s poruchou funkce ledvin nebo jater. Ukázalo se,
že nežádoucí účinky jsou v této podskupině častější při poruše funkce orgánů než u jiných
sledovaných dětí bez poruchy funkce orgánů. Většinou byly hlášeny srdeční poruchy včetně jednoho samostatného případu arytmieHlášení podezření na nežádoucí účinky
䡬pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
偯 předávkování byly publikované plasmatické hladiny kofeinu v rozmezí od přibližně 50 mg/l do
350 mg/l.
Příznaky
婮歹 příznaky hlášené v literatuře u předčasně narozených dětí po předávkování kofeinem
zahrnují hyperglykémii, hypokalémii, jemný třes končetin, neklid, hypertonii, opistotonus, tonicko-
klonické pohyby, křeče, tachypnoe, tachykardii, zvracení, žaludeční iritaci, gastrointestinální krvácení,
horečku, nervozitu, zvýšenou ureu a zvýšený počet leukocytů v krvi, neúčelné pohyby čelistí a rtů. Byl
hlášen jeden případ předávkování kofeinem komplikovaný rozvojem intraventrikulárního krvácení s
dlouhodobými neurologickými následky. U předčasně narozených dětí nebyla hlášena žádná úmrtí
spojená s předávkování kofeinem.
Léčba
Léčba předávkování kofeinem je hlavně symptomatická a podpůrná. Musí být monitorovány
plasmatické koncentrace draslíku a glukózy a korigována hypokalémie a hyperglykémie. Bylo
zjištěno, že po výměnné transfuzi plasmatická koncentrace kofeinu klesá. Křeče mohou být léčeny
intravenózním podáním antikonvulzních léků pentobarbitalu nebo fenobarbitalu5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, deriváty xanthinu ATC kód: N06BCMechanismus účinku
Kofein je strukturně příbuzný methylxantinům theofylinu a theobrominu.