Vpriv

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva – enzymy
ATC kód: A16AB10.

Gaucherova choroba je autozomálně recesivní porucha způsobená mutacemi v genu GBA, které vedou
k nedostatku lysozomálního enzymu beta-glukocerebrosidázy. Tato enzymová deficience má za
následek hromadění glukocerebrosidu především v makrofázích, což vede ke vzniku pěnových buněk
neboli „Gaucherových buněk“. Klinické rysy tohoto lysozomálního střádavého onemocnění odrážejí distribuci Gaucherových buněk v játrech, slezině, kostní dřeni, kostech a plicích. Akumulace
glukocerebrosidu v játrech a slezině vede k organomegalii. Postižení kostí má za následek kosterní
abnormality a deformity, jakož i silné bolesti v kostech sekvestrace ve slezině vedou ke klinicky významné anemii a trombocytopenii.

Léčivou látkou přípravku VPRIV je velagluceráza alfa, která se vyrábí technologií aktivace genů
v lidské buněčné linii. Velagluceráza alfa je glykoprotein. Monomer má molekulovou hmotnost
přibližně 63 kDa, skládá se ze 497 aminokyselin a má stejnou aminokyselinovou sekvenci jako
přirozeně se vyskytující lidský enzym glukocerebrosidáza. Obsahuje 5 potenciálních N-glykosylačních
míst, z nichž jsou čtyři obsazená. Velagluceráza alfa je vyráběna tak, aby obsahovala především
glykany s vysokým obsahem manózy, což má za účel usnadnit internalizaci enzymu fagocytárními
cílovými buňkami prostřednictvím manózových receptorů.

Velagluceráza alfa doplňuje nebo nahrazuje beta-glukocerebrosidázu, enzym katalyzující hydrolýzu
glukocerebrosidu na glukózu a ceramid v lysozomu, a snižuje tak množství nahromaděného
glukocerebrosidu a koriguje patofyziologii Gaucherovy choroby. Velagluceráza alfa zvyšuje
koncentraci hemoglobinu a počet krevních destiček a snižuje objem jater a sleziny u pacientů
s Gaucherovou chorobou typu 1.

Ve studiích 025EXT a 034 byla pacientům nabídnuta léčba v domácím prostředí. Ve studii 025EXT
dostalo 7 z 10 pacientů léčbu v domácím prostředí nejméně jednou během 60 měsíců léčby. Ve
studii 034 dostalo 25 ze 40 pacientů léčbu v domácím prostředí nejméně jednou během 12 měsíců
studie.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie u dříve neléčených pacientů

Studie 025 byla 9měsíční otevřená studie s 12 dospělými ERT Prvním 3 pacientům byla velagluceráza alfa v úvodu podávána ve zvyšujících se dávkách 60 jednotek/kg
Klinicky významné zvýšení koncentrace hemoglobinu a počtu krevních destiček v porovnání
s hodnotami na začátku léčby bylo pozorováno již za 3 měsíce a snížení objemu jater a sleziny po
i 9 měsících po zahájení léčby velaglucerázou alfa.

Deset pacientů, kteří ukončili studii 025, bylo zařazeno do otevřené prodloužené studie z nich studii dokončilo. Po nejméně 12 měsících nepřerušené léčby velaglucerázou alfa se všichni
pacienti kvalifikovali pro postupné snížení dávky velaglucerázy alfa z 60 na 30 jednotek/kg tím, že
dosáhli nejméně 2 ze 4 léčebných cílů prvního roku léčby ERT pro Gaucherovu chorobu typu 1.
Pacienti dostávali dávky v rozmezí 30 až 60 jednotek/kg týden po dobu až 84 měsíců bylo prokázáno zvýšením koncentrace hemoglobinu a počtu krevních destiček a snížením objemu jater
a sleziny.

Do 57. měsíce dosáhlo 8 z 8 pacientů pokles alespoň o 2 body ve skóre zátěže kostní dřeně Marrow Burden, BMBstavu v průměrném Z-skóre denzity kostního minerálu pozorováno v 24. měsíci letech léčby bylo průměrné zvýšení od výchozí hodnoty v Z skóre 0,7 páteř a 0,5 WHO klasifikace kostní denzity ve srovnání s výchozím stavem.

Studie 032 byla 12měsíční randomizovaná, dvojitě zaslepená studie účinnosti s paralelními skupinami,
která zahrnovala 25 pacientů ve věku 4 let a starších, kteří nebyli dříve léčeni ERT pacienti neléčení ERT po dobu nejméně 30 měsíců před vstupem do studiebyla přítomnost anemie spojené s Gaucherovou chorobou a buď trombocytopenie nebo
organomegalie. Pacienti byli randomizováni k léčbě velaglucerázou alfa v dávce buď 45 jednotek/kg

Velagluceráza alfa v dávce 60 jednotek/kg podávaná intravenózně každý druhý týden vykázala
klinicky významné zvýšení průměrné koncentrace hemoglobinu 1,22násobek normálu 5,75násobek normálu pozorováno významné zvýšení koncentrace hemoglobinu 1,24násobek normálu 9,50násobek normálu
Studie 039 byla 9měsíční randomizovaná, dvojitě zaslepená, non-inferioritní studie účinnosti
s paralelními skupinami a aktivním komparátorem věku 4 let a starších, kteří nebyli dříve léčeni ERT nejméně 12 měsíců před vstupem do studies Gaucherovou chorobou a buď trombocytopenie nebo organomegalie. Pacienti dostávali buď
60 jednotek/kg velaglucerázy alfa týden.

Průměrné absolutní zvýšení koncentrace hemoglobinu v porovnání se vstupními hodnotami činilo
1,624 g/dl hemoglobinu byla prokázána klinická a statistická non-inferiorita v porovnání s imiglucerázou
imigluceráza]: 0,135 g/dlalfa a imiglucerázou ohledně změny počtu krevních destiček a objemu jater a sleziny po 9 měsících
léčby velaglucerázou alfa, ani ohledně doby do první odpovědi hemoglobinu o 1 g/dl v porovnání se vstupní hodnotou
Studie u pacientů, kteří přešli z léčby imiglucerázou na VPRIV

Studie 034 byla 12měsíční otevřená studie bezpečnosti, která zahrnovala 40 pacientů ve věku 4 let a
starších, kteří dostávali léčbu imiglucerázou v dávkách v rozmezí od 15 do 60 jednotek/kg během
nejméně 30 po sobě jdoucích měsíců. Pacienti museli dostávat stabilní dávku imiglucerázy po dobu
nejméně 6 měsíců před zařazením do studie. Léčba velaglucerázou alfa byla pacientům podávána ve
stejném množství jednotek a stejném režimu jako jejich dávky imiglucerázy. Koncentrace
hemoglobinu a počet krevních destiček byly hodnoceny jako změny v porovnání s hodnotami na
začátku studie, který byl definován jako konec pacientovy léčby imiglucerázou.

U pacientů, kteří přešli z imiglucerázy na velaglucerázu alfa, se koncentrace hemoglobinu a počet
krevních destiček udržely na terapeutické úrovni po celou dobu 12 měsíců léčby.

Studie 058 byla otevřená studie klinické bezpečnosti u 211 pacientů zahrnující 205 pacientů, kteří byli
dříve léčeni imiglucerázou, 6 dosud neléčených pacientů a 57 pacientů ve věku 65 let nebo starších
podávány infuze velaglucerázy alfa každý druhý týden ve stejném množství jednotek jako
imigluceráza v rozmezí od 15 do 60 jednotek/kg. Pacientům přecházejícím z dávky <15 jednotek/kg
imiglucerázy bylo podáváno 15 jednotek/kg velaglucerázy alfa.

U pacientů dříve léčených imiglucerázou byl medián počtu podaných infuzí velaglucerázy alfa
infuzí a medián doby trvání léčby činil 15,1 týdne. Bezpečnostní profil u těchto pacientů byl
podobný jako bezpečnostní profil pozorovaný v jiných klinických studiích. Ke tvorbě protilátek proti
velagluceráze alfa během studie došlo pouze u 1 ze 163 hodnocených pacientů.

U pacientů dříve léčených imiglucerázou se průměrné koncentrace hemoglobinu a počet krevních
destiček udržovaly po celou dobu studie a zůstaly v referenčním rozmezí.

Prodloužení studie
Celkem 95 pacientů 57 pacientů nedostávalo dříve žádnou léčbu. Všichni pacienti dostávali alespoň 2 roky ERT a byli
sledováni po průměrnou dobu 4,5 roku
V této studii byla u pacientů bez předchozí léčby hodnocena koncentrace hemoglobinu, počet krevních
destiček, objem jater a objem sleziny po 24 měsících léčby. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Výsledky po 24 měsících – změna od výchozího stavu – populace ITT studie
Klinické parametry Celková skupina
velaglucerázy alfa
Průměrná změna od
výchozího stavu
Pacienti, kteří přešli
z dlouhodobé léčby
imiglucerázou na
velaglucerázu alfa
-
Průměrná změna od
výchozího stavu
Koncentrace hemoglobin
2,2,-0,Počet krevních destiček
87,160,9,Normalizovaný objem
jater*
-1,-1,-0,Normalizovaný objem
sleziny*
-2,-3,-0,§ Vylučuje pacienty se splenektomií. n=30, 6 a 34 pro 3 výše uvedené skupiny.
*Objem jater a sleziny jsou normalizované jako procento tělesné hmotnosti. Normální slezina je
definována jako 0,2 % tělesné hmotnosti; normální játra jako 2,5 % tělesné hmotnosti.
Poznámka: Imputace byla aplikována na intermitentně chybějící údaje.

V této studii bylo BMD hodnoceno pomocí dvojité RTG absorpciometrie lumbální páteře a krčku
femuru. Mezi 31 dosud neléčenými dospělými pacienty, kteří podstupovali léčbu pomocí
velaglucerázy alfa, bylo průměrné Z-skóre BMD lumbální páteře ve výchozím stavu -1,820 interval spolehlivosti: -2,21; -1,43výchozí hodnoty po 24 měsících léčby pomocí velaglucerázy alfa. Podobné výsledky byly
zaznamenány u dříve neléčených pacientů, kteří dostávali 9 měsíců imiglucerázu a následně po dobu
15 měsíců velaglucerázu alfa. U pacientů, kteří přešli z dlouhodobého podávání imiglucerázy na
velaglucerázu alfa byla BMD lumbální páteře udržována po dobu 24 měsíců. Naopak nebyla
pozorována žádná významná změna BMD krčku femuru.

U pediatrické populace výšky během 60 měsíců léčby v celkové dosud neléčené populaci, což naznačuje přínosný léčebný
účinek velaglucerázy alfa na lineární růst. Podobné léčebné účinky byly pozorovány během 48 měsíců
u pediatrické populace, která podstoupila 9 měsíců léčby imiglucerázou, následovaných podáváním
velaglucerázy alfa. Pediatrické subjekty, které přešly z dlouhodobého podávání imiglucerázy na
velaglucerázu alfa ve studii 034 měly větší Z-skóre průměrné výšky ve výchozím stavu a jejich
Z-skóre průměrné výšky zůstalo stabilní v průběhu času.

Tyto léčebné účinky na hemoglobin, počet krevních destiček, objemy orgánů, kostní denzitu a výšku
byly udržovány do konce studie.

Studie
Studie 402 byla otevřená studie fáze IV s jedním ramenem hodnotící účinek přípravku VPRIV na
patologii související s kostmi u 21 dosud neléčených dospělých subjektů s Gaucherovou chorobou
typu 1. Analýza primární účinnosti byla provedena u 16 subjektů, které ukončily 24měsíční léčbu
přípravkem VPRIV s mediánem věku ve výchozím stavu 46 let a průměrným výchozím stavu -1,93
V této studii byla primárním cílovým parametrem účinnosti změna od výchozího stavu do 24 měsíců
v Z-skóre BMD lumbální páteře měřená metodou DXA. Byl pozorován pozitivní trend primárního
cílového parametru účinnosti [změna v Z-skóre BMD lumbální páteře od výchozího stavu do
24 měsíců – průměr skóre BMD lumbální páteře.

Sekundární cílové parametry [populace ITT: PP ve shodě s předchozími studiemi.

Tabulka 3: Sekundární cílové parametry ve studii SHP-GCB-402 – průměr stavu, průměrná změna od výchozího stavu do 24 měsíců, 95% IS

Klinické parametry Průměr výchozím stavu
Průměrná změna od výchozího
stavu do 24 měsíců [95% IS]
Skóre zátěže kostní dřeně
7,8 [-4,4; -1,6]
Koncentrace hemoglobinu 13,1 [0,29; 1,51]
Počet krevních destiček 135,3 [40,67; 97,64]
Normalizovaný objem jater
2,8 [-0,67; -0,22]
Normalizovaný objem sleziny
1,0 [-0,97; -0,15]
IS = interval spolehlivosti; SD = standardní odchylka

Bezpečnostní profil se také shodoval s údaji z předchozích studií; nebyly pozorovány žádné nové
bezpečnostní signály.

Pediatrická populace

Použití u věkové skupiny od 4 do 17 let je podporováno důkazy z kontrolovaných studií u dospělých a
pediatrických [20 z 94 pacientů byly podobné. Do studií mohli být zařazeni pacienti ve věku 2 let a starší a očekává se, že
profil bezpečnosti a účinnosti bude podobný až do dolní věkové hranice 2 let. Nicméně o podávání
dětem mladším 4 let nejsou k dispozici žádné údaje. Účinek na výšku byl hodnocen ve studii 044 bod 5.1, Prodloužení studie 044
Studie HGT-GCB-068 fáze I/II byla provedena za účelem stanovení účinnosti a bezpečnosti ERT
velaglucerázou alfa při léčbě dříve neléčených dětí a dospívajících s Gaucherovou chorobou typu 3.
V této multicentrické, otevřené studii byla v průběhu 12 měsíců podávána velagluceráza alfa v dávce
60 jednotek/kg intravenózní infuzí každý druhý týden 6 pacientům studie
Zjištění z této malé exploratorní studie týkající se neneurologické účinnosti a bezpečnostního profilu
intravenózně podávané velaglucerázy alfa pacientům s Gaucherovou chorobou typu 3 byla
konzistentní se zjištěními pozorovanými u pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1. V této studii se
s výjimkou jednoho pacienta neobjevily náznaky významných zlepšení neurologických manifestací
Gaucherovy choroby typu 3.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem VPRIV u všech podskupin pediatrické populace s Gaucherovou chorobou typu