Tulip

Účinek současně užívaných léků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem proteinu
MDR1 (multi-drug resistance protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistence protein), což může
omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Současná léčba
inhibitory CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů může vést ke zvýšení plazmatických
koncentrací atorvastatinu a zvýšení rizika myopatie. Toto riziko může být zvýšeno i při souběžném
podávání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mají potenciál vyvolávat myopatii, jako
fibráty a ezetimib (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3ABylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významnému zvýšení koncentrací atorvastatinu
(viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např.
cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol,
itrakonazol, posakonazol, některá antivirotika používaná k léčbě hepatitidy C (např.
elbasvir/grazoprevir) nebo inhibitory HIV proteázy jako ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir atd.) má být zabráněno, kdykoli je to možné. V případech, kdy se nelze vyhnout
souběžnému podávání těchto léčivých přípravků s atorvastatinem, je třeba zvážit nižší úvodní a
maximální dávky atorvastatinu a doporučuje se adekvátní klinické monitorování pacienta (viz Tabulka
1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou
zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při podávání erythromycinu
v kombinaci se statiny bylo zaznamenáno zvýšené riziko myopatie. Studie interakcí hodnotící vliv
admiodaronu či verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známy
inhibicí aktivity CYP3A4 a souběžné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici
atorvastatinu. Proto při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A4 je třeba zvážit
nižší maximální dávku atorvastatinu a doporučuje se adekvátní klinické monitorování pacienta.
Adekvátní klinické monitorování se doporučuje po zahájení či úpravě dávky inhibitoru.

Induktory CYP 3ASoučasné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A4 (např. efavirenz, rifampicin,
třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu.
S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice
transportéru pro jaterní vychytávání OATP1B1) se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu
s rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože pozdější podání atorvastatinu po
podání rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací
atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech však není znám, a
pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, pacienti mají být pečlivě sledováni z hlediska
účinnosti léčby.

Inhibitory transportérů
Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu
(viz Tabulka 1). Vliv inhibice transportéru hepatálního zpětného vychytávání na koncentrace
atorvastatinu v hepatocytech není znám. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, doporučuje se
snížení dávky a klinické monitorování z hlediska účinnosti léčby (viz Tabulka 1).
Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný s
cyklosporinem (viz bod 4.4).


Gemfibrozil/fibráty
Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému
podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat
pacienta (viz bod 4.4).

Ezetimib
Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité
klinické sledování pacienta.

Kolestipol
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání
kolestipolu a atorvastatinu (poměr koncentrace atorvastatinu = 74). Hypolipidemický účinek byl vyšší
při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem. Viz také bod 4.4.

Kolchicin
Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly hlášeny případy
myopatie při současném podání atorvastatinu s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu
s kolchicinem je nutno zachovávat opatrnost.

Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky

Digoxin
Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila
plazmatická koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené
digoxinem.

Perorální kontraceptiva
Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení plazmatické koncentrace
norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin
V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem, vedlo současné užívání atorvastatinu
v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového
času (o 1,7 sekundy), což se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo
hlášeno pouze několik případů klinicky signifikantních antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů
užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem
a poté opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času.
Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých
intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo
vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením či
změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Pediatrická populace
Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí v pediatrické populaci
není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít v úvahu i při
léčbě dětí.

Lékové interakce

Tabulka 1: Účinek souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžně podávané léčivé
přípravky a dávkování
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení#
Tipranavir 500 mg 2xd/
Ritonavir 200 mg 2xd, 8 dnů
(den 14 až 21)
40 mg 1. den, mg 20. den
9,4 V případech, kdy je souběžné
podání nezbytné, nepřekračujte
dávku 10 mg atorvastatinu
denně. Je doporučeno klinické
sledování pacientů.
Telaprevir 750 mg každých hodin, 10 dnů
20 mg, JD 7,Cyklosporin 5,2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg 1xd po
dobu 28 dnů
8,7
Glekaprevir 400 mg jednou
denně / pibrentasvir 120 mg
jednou denně, 7 dní
10 mg 1x denně
po dobu 7 dní
8,3 Souběžné podávání s přípravky
obsahujícími glekaprevir nebo
pibrentasvir je kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Lopinavir 400 mg 2xd/
Ritonavir 100 mg 2xd, 14 dnů
20 mg 1xd po
dobu 4 dnů
5,9 V případech, kdy je souběžné
podání nezbytné, je doporučena
nižší udržovací dávka
atorvastatinu. Při dávkách
atorvastatinu překračujících mg je doporučeno klinické
sledování pacientů.
Klarithromycin 500 mg 2xd, dnů
80 mg 1xd po
dobu 8 dnů
4,45
Sachinavir 400 mg 2xd/
Ritonavir (300 mg 2xd od 5. -
7. dne, zvýšení na 400 mg 2xd
8. den), 4. – 18. den, 30 minut
po podání atorvastatinu
40 mg 1xd po
dobu 4 dnů
3,9 V případech, kdy je souběžné
podání nezbytné, je doporučena
nižší udržovací dávka
atorvastatinu. Při dávkách
atorvastatinu překračujících mg je doporučeno klinické
sledování pacientů.

Darunavir 300 mg 2xd/
Ritonavir 100 mg 2xd, 9 dnů
10 mg 1xd po
dobu 4 dnů
3,4
Itrakonazol 200 mg 1xd, 4 dny 40 mg JD 3,3
Fosamprenavir 700 mg 2xd/
Ritonavir 100 mg 2xd, 14 dnů
10 mg 1xd po
dobu 4 dnů
2,5
Fosamprenavir 1400 mg 2xd,
14 dnů
10 mg 1xd po
dobu 4 dnů
2,3
Nelfinavir 1250 mg 2xd, dnů
10 mg 1xd po
dobu 28 dnů
1,74 Žádné zvláštní doporučení.
Grapefruitová šťáva, 240 ml
1xd *
40 mg, JD 1,37 Příjem velkého množství
grapefruitové šťávy současně
s atorvastatinem se
nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg 1xd, 28 dnů 40 mg, JD 1,51 Po zahájení léčby nebo po
úpravě dávky diltiazemu, je
doporučeno klinické sledování
pacientů.
Erythromycin 500 mg 4xd, dnů
10 mg, JD 1,33 Doporučují se nižší maximální
dávka a klinické sledování
pacientů.
Amlodipin 10 mg,
jednorázová dávka
80 mg, JD 1,18 Žádné zvláštní doporučení.
Cimetidin 300 mg 4xd, týdny
10 mg 1xd po
dobu 2 týdnů
1,00 Žádné zvláštní doporučení.
Kolestipol 10 g 2× denně, týdnů
40 mg 1×denně
po dobu 8 týdnů
0,74** Žádné zvláštní doporučení.
Antacida obsahující suspenzi
hydroxidu hořečnatého a
hlinitého, 30 ml 4xd, 17 dnů
10 mg 1xd po
dobu 15 dnů
0,66 Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg 1xd, 14 dnů 10 mg po dobu dnů
0,59 Žádné zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg 1xd, 7 dnů
(souběžně podávaný)
40 mg, JD 1,12 V případech, kdy je souběžné
podání nezbytné, je souběžné
podání atorvastatinu
s rifampicinem doporučeno,
s klinickým sledováním.

Rifampicin 600 mg 1xd, 5 dnů
(oddělené dávky)
40 mg, JD 0,20
Gemfibrozil 600 mg 2xd, dnů
40 mg, JD 1,35 Doporučuje se nižší zahajovací
dávka a klinické sledování
pacientů.
Fenofibrát 160 mg 1xd, 7 dnů 40 mg, JD 1,03 Doporučuje se nižší zahajovací
dávka a klinické sledování
pacientů.
Boceprevir 800 mg 3xd,
dnů
40 mg, JD 2,3 Doporučuje se nižší zahajovací
dávka a klinické sledování
pacientů. Dávka atorvastatinu
nesmí při souběžném podávání s
boceprevirem překročit denní
dávku 20 mg.

Elbasvir 50 mg jednou denně /
grazoprevir 200 mg jednou
denně, 13 dní
10 mg
jednorázově
1,95 Během souběžného podávání s
přípravky obsahujícími elbasvir
nebo grazoprevir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní
dávku 20 mg.
Letermovir 480 mg 1x denně,
10 dnů

20 mg,
jednorázová
dávka

3,29 Během souběžného podávání s
přípravky obsahujícími
letermovir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní
dávku 20 mg.

& Představuje poměr léčby (současné podávání léku a atorvastatinu versus atorvastatin samotný.
# Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.
* Obsahuje jednu či více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické
koncentrace přípravků metabolizovaných CYP3A4. Konzumace jedné skleničky o
objemu 240 ml grapefruitové šťávy také vedla ke snížení AUC o 20,4 % aktivního
ortohydroxy metabolitu. Velké množství grapefruitové šťávy (nad 1,2 l denně po dobu
dnů) zvýšilo AUC atorvastatinu 2,5krát a AUC aktivních inhibitorů HMG-CoA
reduktázy (atorvastatinu a metabolitů) 1,3x.
** Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8-16 h po dávce.
1xd = jednou denně; JD = jednorázová dávka; 2xd = dvakrát denně; 3xd = třikrát denně; 4xd =
čtyřikrát denně

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a
dávkování
Souběžně podávané léčivé přípravky
Léčivý přípravek/dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení.
80 mg 1xd po
dobu 10 dnů
Digoxin 0,25 mg 1xd, 20 dnů 1,15 Pacienti užívající digoxin musí
být klinicky sledováni.
40 mg 1xd po
dobu 22 dnů
Perorální kontraceptiva 1xd,
měsíce
- norethisteron 1 mg
- ethinylestradiol 35 μg
1,28
1,19
Žádné zvláštní doporučení.
80 mg 1xd po
dobu 15 dnů
* Fenazon, 600 mg, JD 1,03 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg, JD Tipranavir 500 mg
2xd/ritonavir 200 mg 2xd, dnů
1,08 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg, JD, 1xd po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 1400 mg 2xd,
14 dnů
0,73 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg, JD, 1xd po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 700 mg
2xd/ritonavir 100 mg 2xd, dnů
0,99 Žádné zvláštní doporučení.
& Představuje poměr léčby (současné podávání léku a atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
* Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo
nezjistitelný účinek na clearance fenazonu.
1xd = jednou denně; JD = jednorázová dávka; 2xd = dvakrát denně