Tezzimi

Tabulkový seznam nežádoucích účinků (klinické studie a zkušenosti po uvedení na trh)
V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván samostatně
2396 pacientům, současně se statinem 11308 pacientům nebo s fenofibrátem 185 pacientům. Nežádoucí
účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celkový výskyt uváděných nežádoucích účinků byl podobný u
ezetimibu a placeba. Podobně procento ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků bylo u ezetimibu a
placeba srovnatelné.

Ezetimib podávaný samostatně nebo současně se statinem
U pacientů léčených ezetimibem (N=2396) byly popsány následující nežádoucí účinky
s častějším výskytem než u placeba (N=1159), nebo u pacientů užívajících ezetimib současně se
statinem (N=11308) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u statinu
podávaného samostatně (N=9361). Poregistrační nežádoucí účinky byly odvozeny z hlášení týkajících se
ezetimibu podávaného v monoterapii nebo se statinem.

Četnosti výskytu byly definovány jako: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté
(≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není známo
(z dostupných údajů nelze určit).


Monoterapie ezetimibem

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Četnost
Vyšetření zvýšení hladiny ALT a/nebo AST;
zvýšení hladiny krevní CPK;
zvýšení hladiny gamma-
glutamyltransferázy; abnormální
hodnoty testu jaterních funkcí
méně časté
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
kašel méně časté
Gastrointestinální poruchy bolest břicha, průjem, flatulence časté
dyspepsie, refluxní choroba jícnu,
nauzea
méně časté
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
artralgie, svalové spazmy, bolest
krku
méně časté
Poruchy metabolismu a
výživy
snížená chuť k jídlu méně časté
Cévní poruchy návaly horka; hypertenze méně časté

Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
únava časté
bolest na hrudi, bolest méně časté

Další nežádoucí účinky při souběžném podávání ezetimibu se statinem

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Četnost
Vyšetření zvýšení hladiny ALT a/nebo AST časté
Poruchy nervového systému bolest hlavy časté
parestezie méně časté
Gastrointestinální poruchy sucho v ústech, gastritida méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně pruritus, vyrážka, kopřivka méně časté
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
myalgie časté
bolest zad, svalová slabost, bolest v
končetinách
méně časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
asténie, periferní edém méně časté

Poregistrační zkušenosti (se statinem nebo bez něj)

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Četnost
Poruchy krve a lymfatického
systému
trombocytopenie není známo
Poruchy nervového systému závrať, parestezie není známo
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
dyspnoe není známo
Gastrointestinální poruchy pankreatitida, zácpa není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně erythema multiforme není známo
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
myalgie, myopatie/rabdomyolýza
(viz bod 4.4)
není známo
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
astenie není známo
Poruchy imunitního systému přecitlivělost, včetně vyrážky,
kopřivky, anafylaxe a
angioedému
není známo
Poruchy jater a žlučových cest hepatitida, cholelitiáza,
cholecystitida
není známo
Psychiatrické poruchy deprese není známo

Ezetimib podávaný společně s fenofibrátem
Gastrointestinální poruchy: bolest břicha (časté).
V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů se smíšenou
hyperlipidémií se léčilo 625 pacientů po dobu až 12 týdnů a 576 pacientů po dobu až jednoho roku. V této
studii 172 pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem dokončilo 12 týdnů léčby a 230 pacientů
léčených ezetimibem a fenofibrátem (včetně 109 pacientů, kteří dostávali prvních 12 týdnů ezetimib
samostatně) dokončilo 1 rok léčby. Tato studie nebyla provedena k porovnání léčebných skupin podle
vzácně se vyskytujících příhod. Výskyt (95% interval spolehlivosti) klinicky významných zvýšení (>3x
ULN, opakovaně) sérových aminotransferáz dosáhl po korekci na expozici léčbě při monoterapii
fenofibrátem 4,5 % (1,9 - 8,8) a při podávání ezetimibu současně s fenofibrátem 2,7 % (1,2 - 5,4).

Odpovídající výskyt po cholecystektomii dosáhl při monoterapii fenofibrátem 0,6 % (0,0 - 3,1) a při
podávání ezetimibu současně s fenofibrátem 1,7 % (0,6 - 4,0), (viz body 4.4 a 4.5).


Pediatrická populace (6 až 17 let)
Ve studii zahrnující pediatrické (6 až 10 let věku) pacienty s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (n=138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek ULN, několikrát po sobě)
pozorováno u 1,1 % (1 pacient) pacientů léčených ezetimibem ve srovnání s 0 % ve skupině léčené
placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (≥10násobek ULN). Nebyly hlášeny žádné případy
myopatie.

V samostatné studii zahrnující dospívající pacienty (10 až 17 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií(n=248) byla u 3 % (4 pacienti) pacientů léčených kombinací ezetimib/simvastatin
pozorováno zvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek ULN, opakovaně) v porovnání se 2 % (2 pacienti) ve
skupině léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení CPK (≥10násobek ULN) byly tyto hodnoty
v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.

Tyto studie nejsou vhodné k porovnávání vzácných nežádoucích účinků.

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Ve studii IMPROVE-IT (viz bod 5.1), která zahrnovala 18 144 pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n = 9 067, z toho 6 % bylo titrováno na ezetimib/simvastatin mg) nebo simvastatinem v dávce 40 mg (n = 9 077, z toho 27 % bylo titrováno na 80 mg simvastatinu),
byly bezpečnostní profily během mediánu sledování 6,0 roku podobné. Kvůli výskytu nežádoucích účinků
ukončilo léčbu 10,6 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a 10,1 % pacientů léčených
simvastatinem. Incidence myopatie byla u pacientů s ezetimibem/simvastatinem 0,2 % a u pacientů se
simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest
s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN nebo s koncentrací CK ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN
ve dvou následných měřeních. Incidence rabdomyolýzy byla u pacientů s ezetimibem/simvastatinem
0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž rabdomyolýza byla definována jako nevysvětlená
svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN s prokázaným renálním poškozením,
≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných měřeních s prokázaným renálním
poškozením nebo ≥ 10 000 IU/l bez prokázaného renálního poškození. Incidence následných zvýšení
hladin aminotransferáz (≥ 3 X ULN) byla 2,5 % u ezetimibu/simvastatinu a 2,3 % u simvastatinu. (Viz
bod 4.4.) Nežádoucí účinky související se žlučníkem byly hlášeny u 3,1 % pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem a u 3,5 % pacientů léčených simvastatinem. Incidence hospitalizace kvůli
cholecystektomii byla v obou skupinách 1,5 %. Rakovina (definovaná jako jakákoli nová malignita) byla
během studie diagnostikována u 9,4 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem oproti 9,5 % pacientů
léčených simvastatinem.

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii "Study of Heart and Renal Protection" (SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala více než pacientů léčených fixní dávkou ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 20 mg denně (n=4650)
nebo placebem (n=4620), byly po dobu sledování s mediánem trvání 4,9 roku bezpečnostní profily
srovnatelné. V této studii byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení léčby kvůli
jakýmkoli nežádoucím účinkům. Míry ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků byly srovnatelné
(10,4% u pacientů léčených ezetimibem v kombinaci se simvastatinem, 9,8% u pacientů léčených
placebem). Incidence myopatie / rabdomyolýzy byla 0,2% u pacientů léčených ezetimibem v kombinaci
se simvastatinem a 0,1% u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení aminotransferáz (> 3 x ULN) se
vyskytlo u 0,7 % pacientů léčených ezetimibem v kombinaci se simvastatinem v porovnání s 0,6 %

pacientů léčených placebem (viz bod 4.4). V této studii nebyla žádná statisticky významná zvýšení
incidence předem specifikovaných nežádoucích účinků, včetně rakoviny (9,4% u ezetimibu v kombinaci
se simvastatinem, 9,5% u placeba), hepatitidy, cholecystektomie nebo komplikací žlučníkových kamenů
či pankreatitidy.

Laboratorní hodnoty
V kontrolovaných klinických studiích monoterapie byla incidence klinicky významných zvýšení
sérových aminotransferáz (ALT a/nebo AST ≥3násobek ULN, opakovaně) podobná u ezetimibu (0,5 %) i
placeba (0,3 %). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů léčených
ezetimibem současně se statinem, a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla
obecně asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou, a vrátila se po vysazení terapie nebo při
pokračování léčby k normálu (viz bod 4.4).

V klinických studiích byla CPK >10x ULN hlášena u 4 z 1674 (0,2 %) pacientů při podávání
samotného ezetimibu oproti 1 ze 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1 %)
pacientů při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem oproti 4 z 929 (0,4 %) pacientů při podávání
samotného statinu. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rabdomyolýzy
ve srovnání s hodnotami v odpovídající kontrolní skupině (placebo nebo samotný statin) (viz
bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.