Tenofovir disoproxil accordpharma

Souhrn bezpečnostního profilu

HIV-1 a hepatitida B: U pacientů užívajících tenofovir-disoproxil byly hlášeny vzácné případy poruch
funkce ledvin, selhání ledvin a méně časté případy proximální renální tubulopatie (včetně
Fanconiho syndromu), které někdy vedly ke kostním abnormalitám (občas přispívajícím ke
zlomeninám). U pacientů užívajících přípravek Tenofovir disoproxil Accordpharma se doporučuje
sledování funkce ledvin (viz bod 4.4).

HIV-1: U přibližně jedné třetiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem v kombinaci s
jinými antiretrovirovými látkami nežádoucí účinky. Tyto účinky jsou obvykle mírné nebo středně
těžké gastrointestinální potíže. Přibližně 1% dospělých pacientů léčených tenofovir-disoproxilem
přerušilo léčbu z důvodu gastrointestinálních potíží.

Hepatitida B: U přibližně jedné čtvrtiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem
nežádoucí účinky, z nichž většina bývá mírná. V klinických studiích prováděných u pacientů
infikovaných HBV byla nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem tenofovir-disoproxilu nauzea
(5,4 %).

Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena jak u léčených pacientů, tak i u pacientů, kteří přerušili
léčbu hepatitidy B (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Hodnocení nežádoucích účinků tenofovir-disoproxilu je založeno na údajích o bezpečnosti z klinických
studií a postmarketingových zkušeností. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedenyv tabulce 2.

Klinické studie zaměřené na HIV-1: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií
zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými pacienty,
kteří užívali tenofovir-disoproxil (n = 443) nebo placebo (n = 210) v kombinaci s dalšími
antiretrovirovými léčivými přípravky po 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené
komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených pacientů dostávalo tenofovir-
disoproxil 245 mg (n = 299) nebo stavudin (n = 301) v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem po týdnů.

Klinické studie zaměřené na hepatitidu B: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických
studií zaměřených na HBV je primárně založeno na zkušenostech ze dvou dvojitě zaslepených
komparativních kontrolovaných studií, ve kterých bylo po dobu 48 týdnů léčeno 641 dospělých pacientů
s chronickou hepatitidou B a kompenzovaným onemocněním jater tenofovir-disoproxilem 245 mg
denně (n = 426) nebo adefovir-dipivoxilem 10 mg denně (n = 215). Nežádoucí účinky pozorované
při pokračování léčby po dobu 384 týdnů byly v souladu s bezpečnostním profilem tenofovir-
disoproxilu. Po úvodním poklesu přibližně o -4,9 ml/min (podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) nebo
-3,9 ml/min/1,73 m2 (podle rovnice stanovené na základě vlivu diety u onemocnění ledvin
[modification of diet in renal disease, MDRD]) po prvních 4 týdnech léčby byl každoroční pokles
funkcí ledvin oproti výchozí hodnotě, uváděný pro pacienty léčené tenofovir-disoproxilem, - 1,ml/min za rok (podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) a -0,74 ml/min/1,73 m2 za rok (podle rovnice
MDRD).

Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním: Bezpečnostní profil tenofovir-disoproxilu u
pacientů s jaterní dekompenzací byl hodnocen v dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii (GS-
21
US-174-0108), ve které dostávali dospělí pacienti léčbu tenofovir-disoproxilem (n = 45) nebo
emtricitabinm s tenofovir-disoproxilem (n = 45) nebo entekavirem (n = 22) po dobu 48 týdnů.

Ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem přerušilo 7 % pacientů léčbu z důvodu nežádoucího účinku; u
% pacientů se v období do 48. týdne vyskytlo potvrzené zvýšení sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo
potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl; mezi kombinovanými skupinami zahrnujícími tenofovir a
skupinou s entekavirem nebyly zaznamenány žádné statisticky významné rozdíly.

Ve 168. týdnu se vyskytlo u 16 % (7/45) pacientů ze skupiny s tenofovir-disoproxilem 4 % (2/45)
pacientů ze skupiny s emtricitabinm podávaným spolu s tenofovir-disoproxildisoproxilem 14 % (3/22)
ze skupiny s entekavirem selhání snášenlivosti. 13 % (6/45) pacientů ze skupiny s tenofovir-
disoproxilem 13 % (6/45) pacientů ze skupiny s emtricitabinm podávaným spolu s tenofovir- disoproxilem
a 9 % (2/22) pacientů ze skupiny s entekavirem mělo potvrzené zvýšení sérového kreatininu ≥ 0,mg/dl nebo potvrzenou hladinu sérového fosfátu < 2 mg/dl.

Ve 168. týdnu byla v této populaci pacientů s jaterní dekompenzací míra úmrtí 13 % (6/45) ve skupině s
tenofovir-disoproxilem 11 % (5/45) ve skupině s emtricitabinm podávaným spolu s tenofovir-
disoproxilem a 14 % (3/22) ve skupině s entekavirem. Míra výskytu hepatocelulárního karcinomu byla
18 % (8/45) ve skupině s tenofovir-disoproxilem 7 % (3/45) ve skupině s emtricitabinm podávaným spolu
s tenofovir-disoproxilem a 9 % (2/22) ve skupině s entekavirem.

Jedinci s vysokou výchozí hodnotou skóre CPT měli vyšší riziko vzniku závažných nežádoucích
účinků (viz bod 4.4).

Pacienti s chronickou hepatitidou B rezistentní na lamivudin: V randomizované, dvojitě zaslepené studii
(GS-US-174-0121), ve které dostávalo 280 pacientů rezistentních na lamivudin léčbu tenofovir-
disoproxilem (n=141) nebo emtricitabinm/tenofovir-disoproxilem (n=139) po dobu 240 týdnů, nebyly
identifikovány žádné nové nežádoucí účinky tenofovir-disoproxilu. Nežádoucí účinky, u kterých vzniklo
podezření (i pouhá možnost), že souvisí s danou léčbou, jsou uvedeny dále v rozdělení podle
orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100) nebo vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxilem na
základě zkušeností z klinických studií a postmarketingových zkušeností

Frekvence Tenofovir-disoproxil
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté: HypofosfatemieMéně časté: HypokalemieVzácné: Laktátová acidóza
Poruchy nervového systému:
Velmi časté: Závratě
Časté: Bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté: Průjem, zvracení, nauzea
Časté: Bolest břicha, břišní distenze, flatulence
Méně časté: Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté: Zvýšení hladiny aminotransferáz
Vzácné: Jaterní steatóza, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
22
Velmi časté: Vyrážka
Vzácné: Angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté: Vyrážka,rhabdomyolýza1, svalová slabostVzácné: Osteomalácie (projevující se jako bolest kostí a
občas přispívající ke zlomeninám)1,2 myopatiePoruchy ledvin a močových cest:
Méně časté: Zvýšená hladina kreatininu, proximální renální
tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu),
Vzácné: Akutní selhání ledvin, selhání ledvin, akutní
tubulární nekróza, nefritida (včetně akutní
intersticiální nefritidy)2, nefrogenní diabetes
insipidus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté: Astenie
Časté: Únava
Tento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto
onemocnění není přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-
disoproxilu.
Tento nežádoucí účinek byl identifikován během postmarketingového sledování, avšak v
randomizovaných kontrolovaných klinických studiích nebo rozšířeném programu s přístupem k tenofovir-
disoproxilu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného
na celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil v randomizovaných kontrolovaných
klinických studiích a rozšířeném programu tenofovir-disoproxilu (n = 7 319).

Popis vybraných nežádoucích účinků

HIV-1 a hepatitida B: Porucha funkce ledvin
Protože přípravek tenofovir-disoproxil může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování
funkce ledvin (viz body 4.4 a 4.8 Souhrn bezpečnostního profilu). Proximální renální tubulopatie se
obecně vyřešila nebo zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých pacientů se
však clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Pacienti s
rizikem poruchy funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, pokročilým
onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léčivými přípravky) mají zvýšené
riziko neúplného obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.4).

Laktátová acidóza
U tenofovir-disoproxilu podávaného samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky byly hlášeny
případy laktátové acidózy. U pacientů s predispozičními faktory, jako jsou například pacienti s
dekompenzovaným onemocněním jater nebo pacienti užívající konkomitantní medikaci, u níž je známo,
že způsobuje laktátovou acidózu, existuje vyšší riziko výskytu těžké laktátové acidózy při léčbě tenofovir-
disoproxilem, a to včetně fatálních následků.

HIV-1:

Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a hladiny lipidů a glukózy v krvi
23
(viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá
reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních
onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich
nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s
pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz
bod 4.4).

Hepatitida B:
Exacerbace hepatitidy během léčby

Ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy se vyskytlo během léčby zvýšení ALT o >
10násobek ULN (horní hranice normy, Upper Limit of Normal) a o > 2násobek výchozí hodnoty u 2,% pacientů léčených tenofovir-disoproxilem. Medián doby do začátku zvyšování hl a di ny ALT byl týdnů, což se normalizovalo během léčby. Ve většině případů to bylo spojeno se snížením virové nálože o
≥ 2 log10 kopií/ml, které předcházelo nebo které provázelo zvýšení h l a d i n yALT. Během léčby se
doporučuje pravidelné kontrolování funkce jater (viz bod 4.4).

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby

pacientů infikovaných HBV byla klinicky a laboratorně prokázána exacerbace hepatitidy po přerušení
HBV terapie (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

HIV-
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou randomizovaných studiích (studie GS-US-104-
0321 a GS-US-104-0352) se 184 pediatrickými pacienty infikovanými HIV-1 (ve věku 2 až < 18 let),
kteří po dobu 48 týdnů dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem (n = 93) nebo placebo/srovnávací
účinný přípravek (n = 91) v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami (viz bod 5.1). Nežádoucí
účinky pozorované u pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem byly shodné s
nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých (viz
body 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1).

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre
BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem nižší než u pacientů dostávajících
placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre BMD pozorované u pacientů, kteří byli převedeni na
tenofovir-disoproxil, nižší než u pacientů, kteří zůstali na režimu obsahujícím stavudin nebo zidovudin
(viz body 4.4 a 5.1).

Osm z 89 pediatrických pacientů (9,0 %) léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-(střední expozice tenofovir-disoproxilu 331 týdnů) ukončilo léčbu hodnoceným přípravkem kvůli
renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů (5,6 %) mělo laboratorní výsledky klinicky odpovídající
proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili. Sedm pacientů mělo
odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (GFR) mezi 70 a 90 ml/min/1,73 m2. Tři z těchto pacientů
měli klinicky významný pokles odhadované GFR, která se zlepšila po ukončení léčby
tenofovirdisoproxilem.
24

Chronická hepatitida B

Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na randomizované studii (studie GS-US-174-0115) u dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) s chronickou hepatitidou B, kteří po dobu 72 týdnů
dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg (n = 52) nebo placebo (n = 54) a na randomizované
studii (studie GS-US-174-0144) u 89 pacientů s chronickou hepatitidou B (ve věku 2 roky až <12 let), kteří
po dobu 48 týdnů užívali tenofovir-disoproxil (n=60) nebo placebo (n=29). Nežádoucí účinky pozorované
u pediatrických pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem, byly shodné s účinky
pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých (viz body
4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1).

U pediatrických pacientů ve věku od 2 do 18 let infikovaných HBV bylo pozorováno snížení BMD. Z-
skóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem bylo nižší než u pacientů
dostávajících placebo (viz body 4.4 a 5.1).

Další zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je třeba zvýšené opatrnosti při léčbě starších pacientů tenofovir-
disoproxilem (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Protože tenofovir-disoproxil může být nefrotoxický, u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin
léčených přípravkem Tenofovir disoproxil Accordpharma se doporučuje pečlivé sledování funkce
ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou
funkce ledvin se nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek