Ruzeb

Léčba rosuvastatinem s ezetimibem
Současné podání 10 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu vedlo u hypercholesterololemických pacientů
k 1,2násobnému zvýšení AUC rosuvastatinu. Farmakodynamické interakce ve smyslu nežádoucích
účinků, mezi rosuvastatinem a ezetimibem nelze vyloučit.
Rosuvastatin
Absorpce
Maximální plasmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo asi za 5 hodin.
Absolutní biologická dostupnost je přibližně 20 %.
Distribuce
Rosuvastatin se do značné míry vychytává játry, primárním místě biosyntézy cholesterolu a clearance
LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže na
plazmatické bílkoviny, především albumin.
Biotransformace
Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s
využitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem cytochromu P450. Hlavním
zúčastněným izoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované
metabolity jsou
N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný než rosuvastatin,
přičemž lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze z více
než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.
Eliminace
Přibližně 90 % dávky rosuvastatinu se v nezměněné formě vyloučí stolicí (ve formě absorbovaného
a neabsorbovaného léčiva) a zbytek se vyloučí močí. Přibližně 5 % se v nezměněné formě vylučuje
močí. Poločas plazmatické eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nezvyšuje s vyšší dávkou
přípravku. Geometrický průměr hodnot plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient
variability 21,7 %). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce
rosuvastatinu membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci
rosuvastatinu.
Linearita
Systémová expozice rosuvastatinu se v závislosti na dávce zvyšuje. Po podání opakovaných denních
dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.
Zvláštní populace
Věk a pohlaví
Věk a pohlaví nemá u dospělých relevantní vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu. Farmakokinetika
rosuvastatinu u dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla podobná
farmakokinetice u dospělých dobrovolníků (viz níže „Pediatrická populace“).
Rasa
Farmakokinetické studie prokazují přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u
asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazským etnikem.
Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická
analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazským a černým etnikem.
Porucha funkce ledvin
V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že mírná až
středně těžká renální insuficience neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu ani N-

desmetylmetabolitu.
U pacientů s těžkou renální insuficiencí (Clcr <30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup
plazmatických koncentrací rosuvastatinu a devítinásobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu
ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Rovnovážné plazmatické koncentrace rosuvastatinu u jedinců
na hemodialýze byly v porovnání se zdravými dobrovolníky přibližně o 50 % vyšší.
Porucha funkce jater
Ve studii s pacienty s různým stupněm jaterního poškození nebyla prokázána zvýšená expozice
rosuvastatinem u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a nižším. U dvou jedinců s Child-Pugh skóre 8 a 9 byla
však systémová expozice rosuvastatinem nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre.
Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.
Genetický polymorfismus
Dispozice inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnuje OATP1B1 a BCRP
transportní proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) genetickým
polymorfismem existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinem. Individuální polymorfismy
SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA jsou spojeny se zvýšením expozice (AUC) rosuvastatinem,
resp. se zvýšením expozice ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato
specifická genotypizace není součástí běžné klinické praxe. Pokud je však známo, že pacient patří k
těmto polymorfním typům, doporučuje se podávat nižší denní dávky přípravku Ruzeb.
Pediatrická populace
S rosuvastatinem (podávaným v tabletách) byly provedeny dvě farmakokinetické studie u pediatrických
pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií 10 až 17 let nebo 6 až 17 let (celkově pacientů), které ukázaly, že expozice u pediatrických pacientů se jeví srovnatelnou, případně nižší než
u dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinem byla, s ohledem na dávku a dobu podávání, v průběhu
doby přesahující 2 roky předvídatelná.
Ezetimib
Absorpce
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky aktivní
fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací
(Cmax) během 1 až 2 hodin dosahuje ezetimib-glukuronid a během 4 až 12 hodin ezetimib. Absolutní
biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve vodných
médiích vhodných pro injekční podání. Současné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo
bez tuku) nemělo na perorální biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv. Ezetimib lze podávat s
jídlem nebo bez jídla.
Distribuce
Ezetimib a ezetimib-glukuronid se z 99,7 % a 88 až 92 % vážou na bílkoviny lidské plazmy.
Biotransformace
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem
(reakce II. fáze), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce I. fáze)
byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou
hlavními látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně 10-20 %
a 80-90 % celkového množství léčivé látky v plazmě. Ezetimib tak i ezetimib-glukuronid se pozvolna
vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální recyklací.
Poločas rozkladu pro ezetimib a ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.
Eliminace
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93%
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % podané radioaktivity bylo v průběhu 10denního
sběrného období izolováno ze stolice a 11 % z moči. Po 48 hodinách nebyla v plazmě detekovatelná
žádná radioaktivita.
Speciální populace

Věk a pohlaví
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších osob (≥ 65 let) přibližně dvakrát vyšší než
u mladých (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých jedinců léčených
ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších jedinců nijak upravovat. Plazmatické
koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u mužů. Snížení LDL-
C a profil bezpečnosti jsou u mužů i žen léčených ezetimibem srovnatelné. Proto není nutno dávku, na
základě pohlaví, nijak upravovat.
Porucha funkce ledvin
Po jednorázové 10 mg dávce ezetimibu pacientům se závažným onemocněním ledvin (n=8; průměrná
hodnota ClCr ≤30 ml/min/1,73 m2), byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve srovnání se
zdravými jedinci (n=9) zvýšena přibližně 1,5krát. Tento výsledek není považován za klinicky
významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat. Další pacient v
uvedené studii (po transplantaci ledvin, který dostával více přípravků, včetně cyklosporinu) vykazoval
12násobně vyšší expozici celkovým ezetimibem.
Porucha funkce jater
Po jednorázové 10 mg dávce ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib u pacientů s mírnou
jaterní nedostatečností (skóre Child-Pugh 5-6) zvýšila, ve srovnání se zdravými jedinci, přibližně
1,7krát. Ve 14denní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně závažnou jaterní
nedostatečností (skóre Child-Pugh 7-9) byla 1. a 14. den průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu
ve srovnání se zdravými jedinci přibližně čtyřnásobná. U pacientů s mírnou jaterní nedostatečností není
nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibem u
pacientů se středně závažnou nebo závažnou jaterní nedostatečností (skóre Child-Pugh >9) se těmto
pacientům nedoporučuje přípravek Ruzeb podávat (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Farmakokinetika ezetimibu je mezi dětmi ≥6 let a dospělými podobná. Farmakokinetické údaje u
pediatrické populace ˂6 let nejsou dostupné. Klinické zkušenosti u pediatrických a dospívajících
pacientů zahrnují pacienty s homozygotní familiární hypercholesterolemií (HoFH), heterozygotní
familiární hypercholesterolemií (HeFH) nebo sitosterolemií.