Prevymis

Primární cílový parametr bezpečnosti pro klinicky významnou infekci CMV bylo ve studii Pdefinováno jako výskyt hladiny CMV DNA v krvi, která vyžadovala preemptivní léčbu CMV, nebo
výskyt onemocnění konečného orgánu vyvolaného CMV. Byl použit přístup, kdy subjekt, který studii
nedokončil, se považoval za subjekt, u kterého nebylo dosaženo úspěchu NC=Fve 24. týdnu po transplantaci chyběl výsledek, byly počítány jako subjekty, u kterých nebylo dosaženo
úspěchu.
V analýze endpointu vykázal letermovir vyšší účinnost než placebo, jak je uvedeno v tabulce Odhadovaný rozdíl v léčbě -23,5 % byl statisticky významný Tabulka 3: P001: Výsledky popisující účinnost u příjemců HSCT Letermovir Placebo
Primární kritérium účinnosti
122 Důvody neúspěchu†

Klinicky významná infekce CMV 57 Hladiny CMV DNA v krvi vyžadující preemptivní léčbu CMV 52 Onemocnění koncového orgánu vyvolané CMV 5 Studii nedokončil 56 Chybí výsledek 9
Rozdíl v léčbě upravený podle vrstvy Rozdíl Hodnota p <0,0001
† Kategorie neúspěchu se navzájem vylučují a jsou založeny na hierarchii kategorií v uvedeném
pořadí.
§ 95% intervaly spolehlivosti a hodnota p pro rozdíly v léčbě v procentech odpovědi byly vypočítány
pomocí Mantel-Haenszelovy metody upravené podle vrstvy při rozdílu váženém pomocí harmonické
průměrné hodnoty velikosti vzorku na léčebnou větev u každé vrstvy K prohlášení statistické významnosti byla použita jednostranná hodnota p ≤0,FAS=Full analysis set; FAS zahrnuje randomizované subjekty, které dostaly nejméně jednu dávku
hodnoceného léčiva, přičemž vylučuje subjekty, které měly při vstupu detekovatelnou CMV DNA.
Přístup k zacházení s chybějícími hodnotami: přístup, kdy subjekt, který studii nedokončil, se
považoval za subjekt, u kterého nebylo dosaženo úspěchu Při přístupu NC=F byl neúspěch definován jako všechny subjekty s klinicky významnou infekcí
CMV nebo které studii předčasně ukončily nebo u kterých při návštěvě ve 24. týdnu po transplantaci
chyběl výsledek.
n = počet subjektů v každé léčebné skupině.
n Poznámka: podíl subjektů, které měly 1. den detekovatelnou CMV DNA, u kterých se do 24. týdne
po transplantaci vyvinula klinicky významná CMV infekce, byl ve skupině léčené letermovirem
64,6 % hodnotou p <0,Faktory spojené s hladinou CMV DNA v krvi po 14. týdnu po transplantaci u subjektů léčených
letermovirem zahrnovaly vysoké výchozí riziko reaktivace CMV, GVHD podávání kortikosteroidů
a CMV negativní sérostatus u dárce.
Obrázek 1: P001: Kaplan-Meierova křivka doby do zahájení preemptivní léčby CMV nebo
do nástupu onemocnění koncového orgánu vyvolaného CMV do 24. týdne po transplantaci
u příjemců HSCT Kumulativní
hodnota
klini
cky významné infekce CMV Týdny po transplantaci
Týden 0 Týden 14Týden Počet rizikových osob
Letermovir
Placebo
Letermovir vs Placebo
P-hodnota dvoustrannéhostratifikovaného log-rank testu <0.6,8 %
18,9 %
41,3 %
44,3 %
Letermovi
Placebo
V incidenci přihojení ani v době do přihojení štěpu nebyl mezi skupinami léčenými přípravkem
PREVYMIS a placebem žádný rozdíl.
Účinnost byla ve všech skupinách konzistentně vyšší při použití letermoviru, včetně skupin s nízkým
a vysokým rizikem reaktivace CMV, při všech přípravných režimech a při všech současných
imunosupresivních režimech Obrázek 2: P001: Forestova křivka podílu subjektů, které do 24. týdne po transplantaci zahájily
preemptivní léčbu CMV nebo měly onemocnění koncového orgánu vyvolané CMV podle
vybraných podskupin NC=F, Non-Completer=Failure. Při přístupu NC=F byly subjekty, které studii ukončily před 24. týdnem po transplantaci nebo u kterých
ve 24. týdnu po transplantaci chyběl výsledek, počítány jako subjekty, u kterých nebylo dosaženo úspěchu.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem PREVYMIS u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při profylaxi CMV
infekce 5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika letermoviru byla charakterizována po perorálním a intravenózním podání zdravým
subjektům a příjemcům HSCT. Expozice letermoviru se zvyšovala více než na dávce závislým
způsobem při perorálním i intravenózním podání. Pravděpodobným mechanismem je
saturace/autoinhibice OATP1BU zdravých subjektů byly při perorálním podávání letermoviru 480 mg jednou denně geometrické
průměrné hodnoty AUC a Cmax v rovnovážném stavu 71 500 ng•hod/ml, respektive 13 000 ng/ml.
Letermovir dosáhl rovnovážného stavu za 9 až 10 dní s akumulačním poměrem 1,2 ohledně AUC
a 1,0 ohledně Cmax.
-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 Rozdíl letermovir - placebo Upřednostňuje letermovir
Takrolimus Příprava se sníženou intenzitou Nemyeloablativní Přípravný režim
Myeloablativní Kostní dřeň Vysoké riziko Celkem farmakokinetických analýz klinicky významné; účinnost byla konzistentní v celém rozmezí expozic pozorovaných ve studii PTabulka 4: Hodnoty AUC letermoviru Léčebný režim Medián 480 mg perorálně, bez cyklosporinu 34 400 fáze Absorpce
Letermovir byl rychle absorbován, přičemž maximálních plazmatických koncentrací bylo dosaženo
v mediánu při podávání 480 mg letermoviru perorálně jednou denně bez cyklosporinu biologická dostupnost
letermoviru odhadnuta na přibližně 35 %. Interindividuální variabilita biologické dostupnosti byla
odhadnuta na přibližně 37 %.
Vliv cyklosporinu
U příjemců HSCT se při současném podávání cyklosporinu zvyšovaly plazmatické koncentrace
letermoviru v důsledku inhibice OATP1B. Biologická dostupnost letermoviru byla odhadnuta
na přibližně 85 % , pokud se pacientům podávalo 240 mg letermoviru perorálně jednou denně
s cyklosporinem.
Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, je doporučená dávka letermoviru 240 mg
jednou denně Vliv potravy
U zdravých subjektů nemělo perorální podání jedné 480mg dávky letermoviru se standardním vysoce
tučným a vysokokalorickým jídlem žádný vliv na celkovou expozici bez jídla, jak tomu bylo v klinických hodnoceních Distribuce
Na základě populačních farmakokinetických analýz se po intravenózním podání příjemcům HSCT
průměrná hodnota distribučního objemu v rovnovážném stavu odhaduje na 45,5 litru.
Letermovir je in vitro rozsáhle vázán na hodnoceném koncentračním rozmezí při nižších koncentracích. Při hodnocení in vitro je poměr letermoviru mezi krví a plasmou 0,56 a není
závislý na koncentračním rozmezí V předklinických studiích distribuce se letermovir distribuoval do orgánů a tkání, kdy nejvyšší
koncentrace byly pozorovány v gastrointestinálním traktu, žlučovodu a játrech a s nízkými
koncentracemi v mozku.
Biotransformace
Většinu látek v plasmě, které nějak souvisejí s letermovirem v plasmě tvoří nezměněná mateřská látka
glukuronidací zprostředkovanou UGT1A1/1AEliminace
U zdravých subjektů je při intravenózní dávce letermoviru 480 mg průměrná hodnota zdánlivého
eliminačního poločasu přibližně 12 hodin. Hlavní eliminační cestou letermoviru je vylučování do žluči
i přímá glukuronidace. Tento proces zahrnuje transportéry jaterního vychytávání OATP1B1 a následované glukuronidací katalyzovanou UGT1ANa základě populační farmakokinetické analýzy je u příjemců HSCT po intravenózním podání 480 mg
zdánlivá clearance letermoviru v rovnovážném stavu odhadována na 4,84 l/hod. Interindividuální
variabilita clearance se odhaduje na 24,6 %.
Exkrece
Po perorálním podání radioaktivně značeného letermoviru bylo 93,3 % radioaktivity zjištěno
ve stolici. Většina letermoviru byla vyloučena žlučí jako nezměněná mateřská látka s menším
množstvím nestabilní. Vylučování letermoviru do moči bylo zanedbatelné Farmakokinetika u zvláštních populací
Porucha funkce jate
AUC volného letermoviru byla v porovnání se zdravými subjekty u subjektů se středně závažnou
těžkou poruchou funkce jater nejsou klinicky relevantní.
Výrazné vzestupy expozice volného letermoviru se předpokládají u pacientů se středně těžkou
poruchou funkce jater kombinovanou se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin
Porucha funkce ledvin
AUC volného letermoviru byla v porovnání se zdravými subjekty u subjektů se středně těžkou 31,0 až 56,8 ml/min/1,73m2o přibližně 115, respektive 81 % vyšší. Tyto změny expozice letermoviru v důsledku středně těžké
nebo těžké poruchy funkce ledvin se nepovažují za klinicky relevantní. Subjekty s onemocněním
ledvin v konečném stádiu studovány nebyly.
Tělesná hmotnost
Na základě populačních farmakokinetických analýz se odhaduje, že v porovnání se subjekty s tělesnou
hmotností 67 kg je u subjektů s tělesnou hmotností 80 až 100 kg AUC letermoviru o 18,7 % nižší.
Tento rozdíl není klinicky relevantní.
Rasa
Na základě populačních farmakokinetických analýz se odhaduje, že AUC letermoviru je v porovnání
s bělochy u Asiatů o 33,2 % vyšší. Tato změna není klinicky relevantní.
Pohlaví
Na základě populačních farmakokinetických analýz není v porovnání s muži u žen ve farmakokinetice
letermoviru žádný rozdíl.
Starší osoby
Na základě populačních farmakokinetických analýz nemá věk na farmakokinetiku letermoviru žádný
vliv. Na základě věku není nutná úprava dávkování.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Obecná toxicita
Ireverzibilní testikulární toxicita byla zaznamenána pouze u potkanů při systémových expozicích
vyznačovala degenerací seminiferózních tubulů a oligospermií a zbytky buněk v nadvarlatech se
sníženou hmotností varlat a nadvarlat. Při expozicích při doporučené humánní dávce nebyla testikulární toxicita u potkanů pozorována. Testikulární toxicita
nebyla pozorována u myší ani opic při nejvyšších testovaných dávkách při expozicích až 4násobných,
respektive 2násobných v porovnání s expozicemi u lidí při doporučené humánní dávce. Význam
pro lidi není znám.
Je známo, že hydroxypropylbetadex může u potkanů vyvolat vakuolizaci ledvin, pokud se podává
intravenózně v dávkách vyšších než 50 mg/kg/den. Vakuolizace byla zaznamenána v ledvinách
potkanů, kterým se podával intravenózně letermovir formulovaný s 1500 mg/kg/den cyklodextrinovou
pomocnou látkou hydroxypropylbetadex.
Karcinogeneze
Studie karcinogenity nebyly s letermovirem provedeny.
Mutageneze
Letermovir nebyl genotoxický v řadě testů in vitro nebo in vivo, včetně testů mikrobiální mutageneze,
chromozomální aberace v ovariálních buňkách křečíka čínského a u testů mikrojádra u myší in vivo.
Reprodukce
Fertilita
Ve studiích fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů nebyly pozorovány žádné účinky
letermoviru na samičí fertilitu. U potkaních samců byla při systémových expozicích ≥ 3násobně
překračujících AUC u lidí při doporučené humánní dávce pozorována snížená koncentrace spermií,
snížená motilita spermií a snížená plodnost U opic, kterým se podával letermovir, nebyly na základě histopatologického vyšetření, měření
velikosti varlat, analýzy hormonů v krvi a vyšetření spermatu 2násobných oproti AUC u lidí při doporučené humánní dávce pozorovány žádné důkazy testikulární
toxicity.
Vývoj
U potkanů byla při dávce 250 mg/kg/den zaznamenána toxicita pro matku snížená hmotnost plodu s opožděnou osifikací, mírně edematózní plody a zvýšená incidence zkrácené
pupečníkové šňůry a variací a malformací obratlů, žeber a pánve. Při dávce 50 mg/kg/den 2,5násobek AUC při doporučené humánní dávcena vývoj zaznamenány.
U králíků byla mateřská toxicita incidence malformací a variací obratlů a žeber.
Ve studii pre- a postnatálního vývoje se letermovir podával perorálně březím potkanům. Ani
při nejvyšších testovaných expozicích vývojová toxicita pozorována.