Licobondrat

Farmakoterapeutická skupina: léčivé přípravky ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty.
ATC kód: M05 BA
Mechanismus účinku
Kyselina ibandronová je vysoce účinný bisfosfonát, který patří do skupiny aminobisfosfonátů, působí
selektivně na kostní tkáň a specificky inhibuje aktivitu osteoklastů bez přímého ovlivnění kostní
novotvorby. Neinterferuje s aktivací osteoklastů. Podávání kyseliny ibandronové vede u žen po
menopauze k postupnému přibývání kostní hmoty a snížení výskytu zlomenin potlačením zvýšeného
kostního obratu do premenopauzálních hodnot.

Farmakodynamické účinky
Farmakodynamickým účinkem kyseliny ibandronové je inhibice kostní resorpce. V pokusech
provedených in vivo zabraňuje podávání kyseliny ibandronové úbytku kostní hmoty experimentálně
navozenému porušením funkce gonád, podáním retinoidů, nádory nebo extrakty z nádorů. Endogenní
kostní resorpce je inhibována rovněž u mladých (rychle rostoucích) potkanů, což vede ke zvýšení
podílu normální kostní hmoty ve srovnání s neléčenými zvířaty.

Zvířecí modely potvrzují, že kyselina ibandronová je vysoce účinný inhibitor aktivity osteoklastů. U
rostoucích potkanů nebyly prokázány žádné známky porušené mineralizace, a to dokonce ani v
dávkách 5 000krát vyšších než je dávka nezbytná pro léčbu osteoporózy.
Dlouhodobé každodenní podávání i podávání po určitých časových intervalech (s dlouhotrvajícím
obdobím bez aplikace přípravku) u potkanů, psů a opic vedlo k tvorbě nové kostní hmoty se
zachovanou normální kvalitou a udrželo nebo zvýšilo mechanickou pevnost, a to dokonce v dávkách
toxického rozsahu. U pacientek, kterým byla kyselina ibandronová podávána, byla v klinické studii
(MF 4411) potvrzena účinnost podávání kyseliny ibandronové proti vzniku zlomenin, a to jak při
každodenním podávání kyseliny ibandronové, tak i při podávání v delších časových intervalech s
obdobím 9-10 týdnů bez podání dávky.

Při studiu na živočišných modelech podávání kyseliny ibandronové navodilo biochemické změny
vypovídající o dávkově závislé inhibici kostní resorpce, včetně suprese močových biochemických
markerů degradace kostního kolagenu (jako jsou deoxypyridinolin a příčně vázané N-telopeptidy
kolagenu typu I (NTX)).

Ve fázi I bioekvivalenční studie zahrnující 72 postmenopauzálních žen, kterým byly perorálně podány
celkem 4 dávky 150 mg přípravku každých 28 dní, byla po podání první dávky pozorována inhibice
sérového CTX. Tato inhibice nastala dříve než 24 hodin po užití dávky (medián inhibice 28%),
přičemž k maximální inhibici došlo o 6 dní později (medián maximální inhibice 69%). Po podání třetí
a čtvrté dávky byl medián maximální inhibice 6 dní po užití 74%, a po 28 dnech od podání čtvrté
dávky došlo ke snížení mediánu inhibice na 56%. Bez dalšího podávání léčiva dochází ke ztrátě
supresivního účinku na biochemické markery kostní resorpce.

Klinická účinnost
Pro identifikaci žen se zvýšeným rizikem výskytu osteoporotických zlomenin se mají použít nezávislé
rizikové faktory, jako jsou například nízký BMD, věk, výskyt již prodělaných zlomenin, zlomeniny v
rodinné anamnéze, rychlý úbytek kostní hmoty a nízký body mass index.

Přípravek Licobondrat 150 mg jednou měsíčně
Denzita kostní hmoty ("bone mineral density", BMD)
Ve dvouleté, dvojitě zaslepené multicentrické klinické studii (BM 16549) prováděné u
postmenopauzálních žen s osteoporózou (vstupní hodnota BMD T-skóre v bederní páteři pod -2,5 SD)
bylo prokázáno, že podávání přípravku Licobondrat 150 mg jednou měsíčně je z hlediska zvýšení
BMD přinejmenším stejně účinné, jako podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně.
Tato účinnost byla prokázána jak analýzou primární účinnosti po jednom roce, tak v konfirmační
analýze výsledných ukazatelů po dvou letech léčby (Tabulka 2).

Tabulka 2: Medián relativní hodnoty změny BMD ve srovnání se vstupní hodnotou u bederní páteře,
u celého proximálního femuru, v krčku femuru a v trochanteru po jednom roce (analýza primární
účinnosti) a po dvou letech léčby (u populace "per protokol") ve studii BM 16549.
Údaje ze studie BM 16549 po
jednom roce
Údaje ze studie BM 16549 po
dvou letech
Medián relativní
hodnoty změny BMD
ve srovnání se
vstupní hodnotou %
[95% CI]
Kyselina
ibandronová
2,5 mg jednou
denně
(N=318)
Licobondrat
150 mg jednou
měsíčně
(N=320)
Kyselina
ibandronová
2,5 mg jednou
denně
(N=294)
Licobondrat
150 mg jednou
měsíčně
(N=291)
BMD bederní páteře
L2-L3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1]
BMD celého
proximálního
femuru
2,0 [1,7, 2,3] 3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5]
BMD v krčku
femuru
1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,6]
BMD v trochanteru 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7]
Kromě toho bylo v prospektivně plánovaných analýzách po jednom a dvou letech léčby potvrzeno, že
na zvýšení BMD bederní páteře účinkuje přípravek Licobondrat 150 mg jednou měsíčně lépe než
kyselina ibandronová 2,5 mg jednou denně, p=0,002 po jednom roce léčby a p<0,001 po dvou letech
léčby.

Po jednom roce léčby (analýza primární účinnosti) došlo u 91,3% (p=0,005) pacientek užívajících
přípravek Licobondrat 150 mg jednou měsíčně ke zvýšení BMD bederní páteře na vstupní nebo vyšší
hodnotu (BMD odpověď); u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně k
odpovědi na léčbu došlo v 84,0% případů. Po dvou letech léčby odpovídalo na léčbu ve skupině
léčené přípravkem Licobondrat 150 mg jednou měsíčně 93,5% (p=0,004) pacientek a ve skupině
léčené přípravkem Licobondrat 2,5 mg jednou denně odpovídalo na léčbu 86,4% pacientek.

Pokud jde o BMD celého proximálního femuru, došlo po jednom roce léčby u 90,0% (p<0,001)
pacientek užívajících přípravek Licobondrat 150 mg jednou měsíčně a u 76,7% pacientek užívajících
kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru na vstupní
nebo vyšší hodnotu. Po dvou letech léčby došlo u 93,4% (p<0,001) pacientek užívajících přípravek
Licobondrat 150 mg jednou měsíčně a u 78,4% pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg
jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru na vstupní nebo vyšší hodnotu.

Při použití přísnějšího kritéria, kterým je kombinace BMD bederní páteře a BMD celého
proximálního femuru, odpovídalo na léčbu po jednom roce 83,9% (p<0,001) pacientek užívajících
přípravek Licobondrat 150 mg jednou měsíčně a 65,7% pacientek užívajících kyselinu ibandronovou
2,5 mg jednou denně. Po dvou letech léčby splňovalo tato kritéria 87,1% (p<0,001) pacientek
užívajících kyselinou ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a 70,5% pacientek užívajících kyselinou
ibandronovou 2,5 mg jednou denně.

Biochemické markery kostní obnovy
Klinicky významné snížení hladin CTX v séru bylo pozorováno ve všech časových bodech studie,
tedy v měsících 3, 6, 12 a 24. Po jednom roce léčby (analýza primární účinnosti) byl medián relativní
změny ve srovnání se vstupní hodnotou u pacientek užívajících přípravek Licobondrat 150 mg jednou
měsíčně 76% a u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně 67%. Po dvou
letech léčby byl medián relativní změny ve srovnání se vstupní hodnotou 68% ve skupině s dávkou
150 mg jednou měsíčně a 62% ve skupině s dávkou 2,5 mg jednou denně.
Po jednom roce léčby došlo u 83,5% (p= 0,006) pacientek užívajících přípravek Licobondrat 150 mg
jednou měsíčně a u 73,9% pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně k
odpovědi na léčbu (definována jako snížení o >=50% oproti výchozí hodnotě). Po dvou letech byla
odpověď na léčbu ve skupině léčené 150 mg měsíčně u 78,7% (p=0,002) pacientek a ve skupině
léčené 2,5 mg denně u 65,6% pacientek.

Na základě výsledků studie BM 16549 lze očekávat, že přípravek Licobondrat 150 mg jednou
měsíčně bude v prevenci zlomenin přinejmenším stejně účinný, jako při podávání kyseliny
ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně.

Kyselina ibandronová 2,5 mg jednou denně
V úvodní tříleté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii sledující výskyt
zlomenin (MF 4411) bylo prokázáno statisticky významné a léčebně relevantní snížení incidence
nových radiograficky prokázaných, morfometrických a klinických zlomenin obratlů (Tabulka 3). V
této studii byla posuzována perorální forma kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně a mg periodicky v rámci výzkumného režimu. Kyselina ibandronová byla užívána 60 minut před
prvním denním jídlem nebo nápojem (období lačnění po požití přípravku). Do studie byly zařazeny
ženy ve věku od 55 do 80 let, nejméně 5 let po menopauze, s BMD bederní páteře v rozmezí od 2 do
SD pod průměr premenopauzálních žen (T-skóre), a to alespoň v jednom obratli [L1 - L4] a s
jednou až čtyřmi předchozími zlomeninami obratlů. Všechny pacientky dostávaly 500 mg vápníku a
400 IU vitaminu D denně. Účinnost byla posuzována u 2928 pacientek.

Užívání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg denně vedlo ke statisticky významnému a léčebně
relevantnímu snížení incidence nových zlomenin obratlů. Za tři roky trvání studie byl snížen výskyt
nových radiograficky potvrzených zlomenin obratlů o 62% (p=0,0001). Po 2 letech bylo pozorováno
snížení relativního rizika o 61% (p=0,0006). Po jednom roce léčby nebyl statisticky významný rozdíl
zaznamenán (p=0,056). Účinek na zlomeniny byl během trvání celé studie konzistentní. Nebyl žádný
náznak svědčící o oslabení tohoto účinku v čase.

Incidence klinických zlomenin obratlů byla také významně snížena o 49% (p=0,011). Výrazný účinek
na vertebrální zlomeniny se dále odrazil ve statisticky významném snížení ztráty tělesné výšky ve
srovnání s placebem (p<0,0001).

Tabulka 3: Výsledky 3leté studie MF 4411 sledující účinek na zlomeniny (%, 95% CI)
Placebo
(N=974)
Kyselina ibandronová 2,mg jednou denně
(N=977)
Snížení relativního rizika nové morfometrické
vertebrální fraktury
- 62% (40,9; 75,1)
Incidence nových morfometrických vertebrálních
fraktur
9,56% (7,5;
11,7)
4,68% (3,2; 6,2)
Snížení relativního rizika klinických vertebrálních
fraktur
- 49% (14,03; 69,49)
Incidence klinických vertebrálních fraktur 5,33% (3,73;
6,92)
2,75% (1,61; 3,89)
BMD - průměrná změna oproti vstupní hodnotě v
bederní páteři ve 3. roce
1,26% (0,8;
1,7)
6,54% (6,1; 7,0)
BMD - průměrná změna oproti vstupní hodnotě v
celkovém proximálním femuru ve 3. roce
1,0; -0,4)
3,36% (3,0; 3,7)
Terapeutický efekt kyseliny ibandronové byl posuzován dále v analýze subpopulace pacientek se
vstupní hodnotou BMD T-skóre v bederní páteři pod -2,5. Snížení rizika zlomeniny obratle bylo
velmi obdobné jako u celé sledované populace.
Tabulka 4: Výsledky 3leté studie MF 4411 (%, 95% CI) u pacientek se vstupní hodnotou BMD T-
skóre v bederní páteři pod -2,5
Placebo
(N=587)
Kyselina ibandronová 2,mg jednou denně
(N=575)
Snížení relativního rizika nové morfometrické
vertebrální fraktury
- 59% (34,5; 74,3)
Incidence nových morfometrických vertebrálních
fraktur
12,54% (9,53;
15,55)
5,36% (3,31; 7,41)
Snížení relativního rizika klinických vertebrálních
fraktur
- 50% (9,49; 71,91)
Incidence klinických vertebrálních fraktur 6,97% (4,67;
9,27)
3,57% (1,89; 5,24)
BMD - průměrná změna oproti vstupní hodnotě v
bederní páteři ve 3. roce
1,13% (0,6;
1,7)
7,01% (6,5; 7,6)
BMD - průměrná změna oproti vstupní hodnotě v
celkovém proximálním femuru ve 3. roce
-0,70% (-1,1;
-0,2)
3,59% (3,1; 4,1)

V celkové populaci pacientek zařazených do studie MF4411 nebylo zaznamenáno snížení počtu
nevertebrálních zlomenin, avšak při denním podávání kyseliny ibandronové byla prokázána účinnost
u vysoce rizikové subpopulace (s hodnotami BMD T-skóre < -3.0 v krčku proximálního femuru), kde
bylo zaznamenáno snížení rizika nevertebrálních zlomenin o 69%.

Denní podávání dávky 2,5 mg vedlo k postupnému zvyšování BMD jak v oblasti obratlů, tak na
ostatních místech skeletu.

Za tři roky léčby bylo zvýšení BMD bederní páteře ve srovnání s placebem 5,3% a 6,5% oproti
vstupní hodnotě. V oblasti proximálního femuru byla zaznamenána zvýšení oproti vstupním
hodnotám 2,8% v krčku femuru, 3,4% v celkovém proximálním femuru a 5,5% v trochanteru.

Biochemické markery kostního obratu (jako jsou močový CTX a sérový osteokalcin) vykázaly
očekávanou supresi na premenopauzální úroveň a maximální suprese bylo dosaženo během období 6 měsíců.
Klinicky významný pokles biochemických markerů kostní resorpce o 50% byl pozorován již jeden
měsíc po zahájení léčby kyselinou ibandronovou 2,5 mg.
Po vysazení léčby dochází k návratu patologicky zvýšené osteoresorpce spojené s postmenopauzální
osteoporózou.
Histologická analýza kostních biopsií odebraných po dvou a třech letech léčby žen po menopauze
prokázala normální kvalitu kosti a neprokázala žádné známky narušené mineralizace.

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.2)
Podávání přípravku Licobondrat nebylo v pediatrické populaci studováno, proto nejsou k dispozici
žádné údaje o účinnosti nebo bezpečnosti pro tuto skupinu pacientů.