Dibetix

U velkého množství léčivých přípravků je znám vliv na metabolizmus repaglinidu. Proto má lékař vzít
v úvahu možné interakce:

Údaje in vitro ukazují, že repaglinid je metabolizován převážně CYP2C8, ale také CYP3A4. Klinické
údaje získané u zdravých dobrovolníků podporují roli CYP2C8 jako nejdůležitějšího enzymu
účastnícího se metabolizmu repaglinidu a méně důležitou roli CYP3A4. Avšak relativní přínos
CYP3A4 může být větší, je-li CYP2C8 inhibován. Proto užitím léčivých látek, které ovlivňují tyto
enzymy cytochromu P-450, a to buď cestou inhibice, nebo indukce, mohou být metabolizmus a tím i
clearance repaglinidu změněny. Speciální pozornosti je třeba, jestliže jsou s repaglinidem podávány
oba inhibitory CYP2C8 a CYP3A4 současně.

Na základě in vitro údajů se zdá, že repaglinid je substrátem pro aktivní vychytávání játry (organický
aniontový transportní protein OATP1B1). Léčivé látky, které inhibují OATP1B1, mohou mít rovněž
potenciál zvyšovat koncentraci repaglinidu v plazmě, jak se ukázalo u cyklosporinu (viz níže).

Následující látky mohou zvyšovat a/nebo prodlužovat hypoglykemizující účinek repaglinidu:
gemfibrozil, klarithromycin, itrakonazol, ketokonazol, trimethoprim, cyklosporin, deferasirox,
klopidogrel, jiná antidiabetika, inhibitory monoaminoxidázy (MAOI), neselektivní beta-blokátory,
ACE inhibitory, salicyláty, NSAID, oktreotid, alkohol a anabolické steroidy.

Současné užívání gemfibrozilu (600 mg 2krát denně), inhibitoru CYP2C8, a repaglinidu (jednotlivá
dávka 0,25 mg) vedlo u zdravých dobrovolníků k 8,1 násobnému zvýšení AUC repaglinidu a 2,násobnému zvýšení Cmax. Biologický poločas se prodloužil z 1,3 hod na 3,7 hod, což v důsledku může
zvýšit a prodloužit hypoglykemizující účinek repaglinidu. Plazmatická koncentrace repaglinidu po hodinách se účinkem gemfibrozilu zvýšila 28,6 násobně. Současné užívání gemfibrozilu a repaglinidu
je kontraindikováno (viz bod 4.3.).

Současné podání trimethoprimu (160 mg 2krát denně), středně silného inhibitoru CYP2C8, a
repaglinidu (jednotlivá dávka 0,25 mg) zvyšovalo AUC repaglinidu (1,6 násobně), Cmax (1,4 násobně)
a T1/2 (1,2 násobně) se statisticky nevýznamným efektem na hladinu glukózy v krvi. Tento nedostatek
farmakodynamického účinku byl pozorován u dávek repaglinidu nižších než terapeutických. Protože
bezpečnostní profil této kombinace nebyl stanoven pro dávky vyšší než 0,25 mg repaglinidu a 320 mg
trimethoprimu, nemá být současná léčba používána. Pokud je současná léčba nutná, má se pečlivě
sledovat hladina glukózy v krvi a má se provádět důkladný klinický monitoring. (viz bod 4.4.).


Rifampicin, silný induktor CYP3A4, avšak rovněž CYP2C8, způsobuje jednak indukci jednak inhibici
metabolizmu repaglinidu. Sedm dní léčby samotným rifampicinem (600 mg), následováno současným
podáváním repaglinidu (jednotlivá dávka 4 mg) sedmého dne, má za následek 50% snížení AUC
(kombinovaný vliv indukce a inhibice). Je-li repaglinid podán 24 hodin po poslední dávce rifampicinu,
bylo pozorováno 80% snížení AUC repaglinidu (vliv samotné indukce). Současná léčba rifampicinem
a repaglinidem může proto vyvolat potřebu úpravy dávky repaglinidu, která má být založena na
pečlivém monitorování koncentrací glukózy v krvi jak při zahájení léčby rifampicinem (akutní
inhibice), tak při následné léčbě (kombinace inhibice a indukce), při vysazení léčby rifampicinem
(samotná indukce) a ještě přibližně 2 týdny po vysazení léčby rifampicinem, kdy se již induktivní
účinek rifampicinu neprojevuje. Není možné vyloučit, že ostatní induktory, jako např. fenytoin,
karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná, mohou mít podobný vliv.

U zdravých jedinců byl sledován vliv ketokonazolu, jako modelu silných a kompetitivních inhibitorů
CYP3A4, na farmakokinetiku repaglinidu. Současné podání 200 mg ketokonazolu zvýšilo AUC a Cmax
repaglinidu 1,2 násobně při profilech koncentrací glukózy v krvi změněných o méně než 8%, pokud
byly oba přípravky podávány současně (jednotlivá dávka repaglinidu činila 4 mg). Současné podání
100 mg intrakonazolu, inhibitoru CYP3A4, ve studii u zdravých dobrovolníků vedlo k 1,4 násobnému
zvýšení AUC. U zdravých dobrovolníků nebyl pozorován významný vliv na hladinu krevního cukru.
V interakční studii se zdravými dobrovolníky se při současném podávání repaglinidu a 250 mg
klarithromycinu (silný inhibitor mechanismu CYP3A4) lehce zvýšilo AUC repaglinidu 1,4 násobně a
Cmax 1,7 násobně a zvýšil se průměrný přírůstek AUC sérového inzulínu 1,5 násobně a maximální
koncentrace 1,6 násobně. Přesný mechanismus interakce však není znám.

Ve studii se zdravými dobrovolníky zvýšilo současné podávání repaglinidu (jednorázová dávka 0,mg) a cyklosporinu (opakovaná dávka po 100 mg) AUC a Cmax repaglinidu přibližně 2,5 násobně
respektive 1,8 násobně. Vzhledem k tomu, že interakce nebyla prokazována s dávkami repaglinidu
vyššími než 0,25 mg, nemá se repaglinid současně s cyklosporinem podávat. Pokud je podání této
kombinace nevyhnutelné, je nutné pečlivé klinické sledování i monitoring glukózy v krvi (viz bod
4.4.).

Ve studii interakcí se zdravými dobrovolníky zkoumající souběžné podávání klopidogrelu (inhibitoru
CYP2C8) v počáteční dávce 300 mg, byla 5,1násobně zvýšena systémová expozice repaglinidu
(AUC0–∞) a během pokračujícího podávání (v dávce 75 mg denně) pak byla zvýšena expozice
repaglinidu (AUC0–∞) 3,9násobně. Bylo pozorováno malé významné snížení hodnot hladiny glukózy
v krvi. Vzhledem k tomu, že u těchto pacientů nebyl stanoven bezpečnostní profil souběžné léčby, je
třeba se vyvarovat souběžného užívání klopidogrelu a repaglinidu. Je-li nutné souběžné užívání, musí
být prováděno pečlivé sledování hladiny glukózy v krvi a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.4).

Ve studii interakcí se zdravými dobrovolníky vedlo současné podávání deferasiroxu, středního
inhibitoru CYP2C8 a CYP3A4 (v dávce 30 mg/kg/den, po dobu 4 dnů), a repaglinidu (v jednorázové
dávce 0,5 mg) ke 2,3násobnému zvýšení systémové expozice repaglinidu (AUC) (90% CI [2,2,63]) oproti kontrole, k 1,6násobnému (90% CI [1.42-1.84]) zvýšení Cmax a k malému, významnému
snížení hladiny glukózy v krvi. Vzhledem k tomu, že interakce nebyla stanovena při dávkách vyšších
než 0,5 mg repaglinidu, je třeba se vyvarovat současnému podávání deferasiroxu a repaglinidu. Pokud
je kombinovaná léčba nutná, musí se provádět pečlivé klinické monitorování i monitorování hladiny
glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Beta-blokátory mohou zakrývat příznaky hypoglykemie.

Současné podávání cimetidinu, nifedipinu, estrogenu nebo simvastatinu spolu s repaglinidem, coby
CYP3A4 substrátů, nemění významně farmakokinetické parametry repaglinidu.

Při podávání zdravým dobrovolníkům bylo zjištěno, že repaglinid nemá klinicky významný vliv na
farmakokinetiku digoxinu, theofylinu nebo warfarinu v ustáleném stavu. Proto není třeba upravovat
dávkování těchto látek při jejich současném užívání s repaglinidem.


Následující látky mohou snižovat hypoglykemizující účinek repaglinidu: perorální kontraceptiva,
rifampicin, barbituráty, karbamazepin, thiazidy, kortikosteroidy, danazol, thyreoidální hormony a beta-
sympatomimetika.

Pokud jsou výše uvedené léčivé látky podávány nebo naopak vysazeny z léčby pacienta užívajícího
repaglinid, je třeba sledovat pacienta obzvlášť pečlivě kvůli změnám hladiny krevního cukru.

Je-li repaglinid užíván spolu s jinými léčivými přípravky, které se vylučují převážně žlučí, je třeba vzít
v úvahu možné interakce.

Pediatrická populace
U dětí a dospívajících nebyly provedeny žádné studie interakcí.