Bortezomib reddy

Absorpce
Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným
myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové
plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 resp. 112 ng/ml. Po následných dávkách se
průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml
pro dávku 1,0 mg/m2 a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2.

Po intravenózním bolusu nebo subkutánní injekci dávky 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným
myelomem (n = 14 ve skupině s intravenózním podáním, n = 17 ve skupině se subkutánním podáním)
byla celková systémová expozice po opakovaném podání (AUClast) stejná pro subkutánní i intravenózní
podání. Cmax po s.c. podání (20,4 ng/ml) byla nižší než po i.v. (223 ng/ml). Poměr geometrických
průměrů AUClast byl 0,99 a 90 % CI byl 80,18 % - 122,80 %.

Distribuce
Průměrný distribuční objem (Vd) bortezomibu se pohyboval v rozmezí od 1 659 l do 3 294 l po
jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2 nebo 1,3 mg/m2 pacientům s
mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib významně distribuován do
periferních tkání. Při koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do 1,0 μg/ml činila vazba na lidské
plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu vázaného na plazmatické proteiny
nebyla závislá na koncentraci.

Biotransformace
Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými
expresí cDNA ukazují, že bortezomib je primárně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a 1Acytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity, které
následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu nevykazují
aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.
31
Eliminace
Průměrný eliminační poločas (t1/2) bortezomibu po opakovaném podání se pohyboval v rozmezí 40 - hodiny. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými dávkami.
Průměrná celková tělesná clearance byla 102 l/h při dávce 1,0 mg/m2 a 112 l/h při dávce 1,3 mg/m2 a
po následných dávkách se pohybovala v rozmezí od 15 do 32 l/h při dávce 1,0 mg/m2 a od 18 do 32 l/h
při dávce 1,3 mg/m2.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během prvního
léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými stupni jaterní
poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu při
normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně težkou
nebo težkou poruchou funkce jater zvýšeny o přibližně 60 %. U pacientů se středně težkou nebo těžkou
poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno pečlivě sledovat (viz
bod 4.2 tabulka 6).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu (CrCl)
rozděleni do následujících skupin: normální (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), lehká porucha (CrCl =
40 – 59 ml/min/1,73 m2, n = 10), středně těžká porucha (CrCl = 20 – 39 ml/min/1,73 m2, n = 9) a těžká
porucha (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3), byla provedena farmakokinetická studie. Do této studie byla
zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po dialýze (n = 8).
Pacientům byl podáván bortezomib intravenózně v dávkách 0,7 až 1,3 mg/m2 dvakrát týdně. Expozice
bortezomibu (na dávku normalizovaná AUC a Cmax) byla srovnatelná mezi všemi skupinami (viz bod
4.2).

Věk
Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát týdně
v dávce 1,3mg/m2 104 pediatrickým pacientům (2 až 16 let) s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL)
nebo akutní myeloidní leukemií (AML). Na základě populační farmakokinetické analýzy se clearance
bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla (BSA). Geometrický průměr (% CV) clearance byl
7,79 (25 %)l/hod/m2, distribuční objem v ustáleném stavu byl 834 (39 %)l/m2 a eliminační poločas byl
100 (44 %) hodin. Po korekci vlivu na BSA neměly další demografické údaje, jako je věk, tělesná
hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu.
Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobné té, jaká byla pozorována u
dospělých.