Balfumon

Při perorálním podání dimethyl-fumarátu dochází k jeho rychlé presystemické hydrolýze esterázami a je
přeměněn na primární metabolit, monomethyl-fumarát, jež je také aktivní.
Množství dimethyl-fumarátu po perorálním užití dimethyl-fumarátu v plazmě nelze stanovit. Proto se
všechny farmakokinetické analýzy týkající se dimethyl-fumarátu prováděly s plazmatickými
koncentracemi monomethyl-fumarátu.
Farmakokinetické údaje byly získány u pacientů s roztroušenou sklerózou a u zdravých dobrovolníků.

Absorpce

Hodnota Tmax u monomethyl-fumarátu je 2 až 2,5 hodiny. Protože enterosolventní tvrdé tobolky
dimethyl-fumarátu obsahují minitablety, které jsou chráněny enterosolventním obalem, absorpce
přípravku začíná až ve chvíli, kdy opouští žaludek (obvykle méně než 1 hodina po podání).
Po užití 240 mg dvakrát denně spolu s potravou byl medián nejvyšší koncentrace (Cmax) 1,72 mg/l a
celková expozice vyjádřená jako plocha pod křivkou (AUC) u pacientů s roztroušenou sklerózou byla
8,02 h.mg/l. Všeobecně platí, že hodnoty Cmax a AUC se zvyšovaly přibližně proporčně podle
dávkování přípravku ve studiích se stoupající použitou dávkou (120 mg až 360 mg).
Pacientům s roztroušenou sklerózou byly podány dvě dávky odpovídající 240 mg v intervalu 4 hodin
jako součást dávkování třikrát denně. To vedlo k minimálnímu vzestupu expozice způsobující
zvýšenou hodnotu mediánu Cmax o 12 % ve srovnání s dávkováním dvakrát denně (1,72 mg/l dvakrát
denně ve srovnání s 1,93 mg/l třikrát denně) bez jakýchkoli bezpečnostních rizik.

Potrava nemá žádný klinicky signifikantní vliv na expozici dimethyl-fumarátu. Doporučuje se však tento
přípravek užívat s jídlem, neboť tím se zlepšuje tolerance z hlediska zrudnutí (návalů horka) nebo
nežádoucích účinků na gastrointestinální systém (viz bod 4.2).

Distribuce
17
Distribuční objem po perorálním podání dimethyl-fumarátu v dávce 240 mg se pohybuje mezi 60 l a
90 l. Monomethyl-fumarát se obvykle váže na humánní plazmatické proteiny v rozsahu 27 % až 40 %.

Biotransformace
U člověka dochází k rozsáhlé metabolizaci dimethyl-fumarátu a pouze méně než 0,1 % podaného
množství se vylučuje v nezměněné formě močí. Zpočátku dochází k metabolickému zpracování
esterázami, které se hojně vyskytují v gastrointestinálním traktu, krvi a tkáních; pak teprve se látka
dostává do krevního oběhu. Další metabolické kroky probíhají v rámci cyklu kyseliny trikarboxylové
bez zapojení systému cytochromu P450 (CYP).
Studie s jednou dávkou 240 mg 14C-dimethyl-fumarátu pomohla určit glukózu jako hlavní metabolit v
lidské plazmě. Mezi další cirkulující metabolity patřila kyselina fumarová, kyselina citronová a
monomethyl-fumarát. Metabolismus kyseliny fumarové postupuje přes cyklus kyseliny trikarboxylové
a jako hlavní cesta vylučování se uplatňuje vydechování CO2.

Eliminace
Primární cestou eliminace dimethyl-fumarátu, zodpovědnou za vyloučení 60 % podané dávky, je
exhalace CO2.
Sekundárními cestami vylučování jsou ledviny a stolice. Ty odpovídají za 15,5 %, respektive 0,% aplikované dávky.

Terminální poločas monomethyl-fumarátu je krátký (přibližně 1 hodina) a u většiny pacientů 24 hodin
po podání není přítomno žádné množství monomethyl-fumarátu. K akumulaci základní látky přípravku
nebo monomethyl-fumarátu nedochází ani při aplikaci většího množství dávek podle terapeutického
plánu.

Linearita
Expozice dimethyl-fumarátu se zvyšuje přibližně proporčně vzhledem k podané dávce při jednorázové i
opakované aplikaci ve studovaném dávkovacím rozpětí 120 mg až 360 mg.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Na základě výsledků analýzy rozptylu (ANOVA) lze uvést, že tělesná hmotnost je základní proměnná
ve vztahu k expozici (zjištěné podle Cmax a AUC) u pacientů s RR RS, avšak neovlivňuje parametry
bezpečnosti a účinnosti sledované v klinických studiích.

Pohlaví a věk neměly žádný klinický význam na farmakokinetiku dimethyl-fumarátu. Farmakokinetika
nebyla hodnocena u pacientů ve věku 65 let a starších.

Pediatrická populace
Farmakokinetický profil dimethyl-fumarátu v dávce 240 mg dvakrát denně byl hodnocen v malé,
otevřené, nekontrolované studii prováděné u pacientů ve věku 13 až 17 let s RR RS (n = 21).
Farmakokinetika dimethyl-fumarátu u těchto dospívajících pacientů vykazovala obdobné
vlastnosti jako farmakokinetika, která byla dříve pozorována u dospělých pacientů (Cmax: 2,00 ±
1,29 mg/l; AUC0-12hod.: 3,62 ± 1,16 h.mg/l, což odpovídá celkové denní hodnotě AUC 7,24 h.mg/l).

Poruchy funkce ledvin
Vylučování ledvinami je sekundární cesta eliminace dimethyl-fumarátu, pomocí které se zpracovává
méně než 16 % podané dávky. Z toho důvodu nebyly provedeny studie hodnotící farmakokinetiku
přípravku u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Poruchy funkce jater
Vzhledem k tomu, že dimethyl-fumarát i monomethyl-fumarát se metabolizují působením esteráz bez
zapojení systému CYP450, nebyly provedeny studie hodnotící farmakokinetiku přípravku u pacientů
s poruchou funkce jater.

18