Anidulafungin teva

Obecné farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika anidulafunginu byla stanovena u zdravých dobrovolníků, zvláštních
populací a pacientů. Byla pozorována nízká interindividuální variabilita při systémové
expozici (koeficient variace ~ 25 %). Rovnovážný stav byl dosažen první den po podání
nasycovací dávky (dvojnásobek udržovací dávky).

Distribuce

Farmakokinetika anidulafunginu je charakterizována rychlým biologickým poločasem (0,5-hodina) a distribučním objemem 30-50 litrů, který je podobný objemu celkové tělesné
tekutiny. Anidulafungin se značně váže na lidské plazmatické proteiny (> 99%). Nebyly
prováděny žádné specifické studie týkající se distribuce anidulafunginu ve tkáních u lidí.
Nejsou proto k dispozici žádné informace ohledně penetrace/průniku anidulafunginu do
mozkomíšního moku a/nebo přes hematoencefalickou bariéru.

Biotransformace

Jaterní metabolismus anidulafunginu nebyl pozorován. Anidulafungin není klinicky
významným substrátem, induktorem či inhibitorem izoenzymů cytochromu P450. Je
nepravděpodobné, že anidulafungin bude mít klinicky významné účinky na metabolismus
léků metabolizovaných izoenzymy cytochromu P450.

Anidulafungin je při fyziologických teplotách a fyziologickém pH pomalu chemicky
degradován na peptid s otevřeným řetězcem, který postrádá antimykotickou účinnost.
Degradační poločas anidulafunginu in vitro při fyziologických podmínkách je přibližně
24 hodin. In vivo je produkt s otevřeným řetězcem postupně konvertován na peptidické štěpné
produkty a eliminován převážně biliární exkrecí.

Eliminace

Clearance anidulafunginu je přibližně 1 l/h. Anidulafungin má predominantní eliminační
poločas přibližně 24 hodin, který charakterizuje většinu časového profilu plazmatických
koncentrací. Terminální poločas anidulafunginu, který charakterizuje terminální eliminační
fázi profilu, je 40-50 hodin.

V klinické studii při podání jednorázové dávky byl zdravým dobrovolníkům podáván
radioaktivně značený (14C) anidulafungin (~88 mg). Přibližně 30 % podané radioaktivní
dávky bylo eliminováno stolicí během 9 dnů, z toho méně než 10 % jako nezměněná látka.
Méně než 1 % z podané radioaktivní dávky bylo vyloučeno močí. Koncentrace
anidulafunginu klesly pod hranici měřitelnosti 6 dní po podání jedné dávky. Zanedbatelné
množství radioaktivity dodané značenou látkou bylo eliminováno z krve, moči a stolice za týdnů po podání dávky.

Linearita

Anidulafungin vykazuje lineární farmakokinetiku v širokém rozmezí dávek podávaných
jedenkrát denně (15-130 mg).

Zvláštní populace

Pacienti s mykotickými infekcemi
Farmakokinetika anidulafunginu u pacientů s mykotickou infekcí je podobná farmakokinetice
pozorované u zdravých dobrovolníků při populační farmakokinetické analýze. Při
dávkovacím režimu 200/100 mg denně a rychlosti infuze 1,1 mg/min v rovnovážném stavu by
mohly maximální a minimální plazmatické hladiny přibližně dosahovat 7 respektive 3 mg/l, s
průměrnou plochou pod křivkou (AUC) v rovnovážném stavu přibližně 110 mg.h/l.

Tělesná hmotnost
Přestože hmotnost byla v populační farmakokinetické analýze identifikována jako zdroj
variability clearance, má jen malý klinický význam pro farmakokinetiku anidulafunginu.

Pohlaví
Plazmatické koncentrace anidulafunginu byly u zdravých mužů a žen podobné. Ve studiích
opakovaného podání byla clearance mírně rychlejší (přibližně o 22 %) u mužů.

Starší pacienti
Analýza populační farmakokinetiky ukázala, že medián clearance se mírně lišil mezi staršími
pacienty (pacienti ≥ 65, medián CL = 1,07 l/h) a populací mladších pacientů (pacienti < 65,
medián CL = 1,22 l/h), rozsah hodnot clearance však byl podobný.

Rasa
Farmakokinetika anidulafunginu byla podobná u bělochů, černochů, Asiatů a Hispánců.

HIV pozitivita
Úpravy dávkování v závislosti na HIV pozitivitě nejsou zapotřebí, bez ohledu na souběžnou
antiretrovirovou léčbu.

Porucha funkce jater
Anidulafungin není metabolizován v játrech. Farmakokinetika anidulafunginu byla
hodnocena u pacientů s poruchou funkce jater dle klasifikace Child-Pugh A, B či C.
Koncentrace anidulafunginu nebyly zvýšeny u subjektů s jakýmkoli stupněm jaterní
nedostatečnosti. Ačkoli u pacientů se stupněm Child-Pugh C bylo pozorováno mírné snížení
AUC, bylo stále v rozmezí populačních odhadů pro zdravé dobrovolníky.

Porucha funkce ledvin
Anidulafungin má zanedbatelnou renální clearance (< 1 %). V klinické studii subjektů
s lehkou, středně těžkou, těžkou či terminální (na dialýze závislou) poruchou funkce ledvin
byly farmakokinetické parametry anidulafunginu podobné těm, které byly pozorovány u
subjektů s normální renální funkcí. Anidulafungin není dialyzovatelný a může být podáván
bez ohledu na časování hemodialýz.

Pediatrická populace
Farmakokinetika anidulafunginu po alespoň 5denním dávkování byla sledována u imunokompromitovaných pediatrických (2 až 11 let) a dospívajících (12 až 17 let) pacientů s
neutropenií. Rovnovážný stav byl dosažen první den po podání nasycovací dávky
(dvojnásobek udržovací dávky) a rovnovážné Cmax a AUCss rostou v závislosti na dávce.
Systémová expozice po denní udržovací dávce 0,75 a 1,5 mg/kg/den byla u této populace
srovnatelná s expozicí pozorovanou u dospělých po dávce 50 respektive 100 mg/den. Oba
režimy byly pacienty dobře tolerovány.

V rámci prospektivní, otevřené, nesrovnávací pediatrické studie byla sledována
farmakokinetika anidulafunginu po podání nasycovací dávky 3,0 mg/kg a udržovací dávky
1,5 mg/kg/den u 66 pediatrických pacientů (1 měsíc až < 18 let) s ICC (viz bod 5.1). Na
základě populační farmakokinetické analýzy dat od dospělých i pediatrických pacientů s ICC
byly průměrné expoziční parametry (AUC0–24,ss a Cmin,ss) v ustáleném stavu u všech
pediatrických pacientů ve všech věkových skupinách (1 měsíc až < 2 roky, 2 roky až < 5 let a
let až < 18 let) srovnatelné s parametry u dospělých, kteří dostávali nasycovací dávku mg a udržovací dávku 100 mg/den. CL (l/h/kg) upravená dle tělesné hmotnosti a distribuční
objem v ustáleném stavu (l/kg) byly ve všech věkových skupinách podobné.