Airflusan forspiro

Farmakoterapeutická skupina: Sympatomimetika v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými
léky, s výjimkou anticholinergik, salmeterol a flutikason.

ATC kód: R03AK
Mechanismus účinku:

Airflusan Forspiro obsahuje salmeterol a flutikason-propionát, jež mají rozdílné mechanismy
účinku. Příslušné mechanismy účinku obou přípravku jsou následující:

Salmeterol:

Salmeterol je selektivní dlouhodobě (12 hodin) působící β2-agonista adrenoreceptorů s dlouhým
postranním řetězcem, který se váže na zevní místo receptoru.

Salmeterol navozuje dlouhodobější bronchodilataci (trvající nejméně 12 hodin) než doporučené
dávky konvenčních krátkodobě účinných β2-agonistů.

Flutikason-propionát:

Flutikason-propionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách má glukokortikoidní
protizánětlivý účinek uvnitř plic, který vede k redukci příznaků a exacerbací astmatu, s méně
nežádoucími účinky, než které jsou pozorované při systémovém podávání kortikosteroidů.

Klinická účinnost a bezpečnost:

Klinické studie u pacientů s bronchiálním astmatem

Dvanáctiměsíční studie (Gaining Optimal Asthma Control - GOAL) na 3416 dospělých
a dospívajících astmatických pacientech srovnávala účinnost a bezpečnost kombinace

salmeterol/flutikason-propionát (FP) oproti samostatnému inhalačnímu kortikosteroidu (FP), aby se
zjistilo, zda jsou cíle léčby astmatu dosažitelné. Léčba byla stupňována každých 12 týdnů, dokud
nebyla dosažena ** „totální kontrola“ nebo nebyla dosažena nejvyšší dávka zkoumaného přípravku.
Ve studiích GOAL bylo prokázáno, že více pacientů léčených kombinací salmeterol/FP dosáhlo
kontroly astmatu než pacientů léčených samotným inhalačním kortikosteroidem (IKS). Obecně byl
efekt léčby pozorován dříve u kombinace salmeterol/FP ve srovnání se samotným IKS a při nižší
dávce IKS.

Mnohem rychleji bylo dosaženo úrovně „dobré kontroly“ astmatu s kombinací salmeterol/FP, než
se samotným inhalačním kortikosteroidem. Doba trvání léčby k dosažení prvního individuálního
týdne „dobré kontroly“ astmatu u 50 % léčených byla u kombinace salmeterol/FP 16 dnů ve
srovnání s 37 dny u skupiny léčené samotným I K S. Ve skupině jedinců s astmatem, kteří ještě
nebyli léčeni steroidy, byla doba trvání léčby nutná k dosažení prvního individuálního týdne „dobré
kontroly“ astmatu 16 dní u pacientů s kombinací salmeterol/FP a 23 dní u pacientů léčených samotným
IKS.

Závěry studie ukázaly:

Procentuální dosažení *„dobré kontroly (DK)“ a **„totální kontroly (TK)“ u
astmatických pacientů po dobu 12 měsíců
Léčba před zahájením studie Salmeterol/FP FP
DK TK DK TK
Bez IKS (samostatné SABA) 78 % 50 % 70 % 40 %
Nízké dávky IKS (≤500 μg
BDP nebo ekvivalent/den)
75 % 44 % 60 % 28 %
Průměrná dávka IKS (>– 1000 μg BDP nebo
ekvivalent/den)
62 % 29 % 47 % 16 %
Shrnutí výsledků ze léčebných úrovní
71 % 41 % 59 % 28 %
* Dobře kontrolované astma: méně než nebo rovnající se 2 dnům se skóre příznaku větším než
(skóre příznaku 1 je definováno jako „příznaky po jednu krátkou dobu v průběhu dne“),
SABA použity u méně než nebo rovno 2 dnům a v méně než nebo rovno 4 případům na týden,
náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti větší nebo rovnající se 80%, bez
nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

** Totální kontrola astmatu: bez příznaků, bez krátkodobě působících beta-2-agonistů (SABA),
více než nebo odpovídající 80 % náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti, bez
nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

Výsledky této studie ukazují, že kombinace salmeterol/flutikason 50/100 mikrogramů
podávaná dvakrát denně může být zvažována v úvodní udržovací léčbě u pacientů se středně
těžkou, perzistující formou astmatu, u kterých je rychlá kontrola astmatu považována za
nezbytnou (viz bod 4.2).

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, souběžné skupině klinické studie na 318 dospělých
pacientech ≥18 let s perzistujícím astmatem byla hodnocena bezpečnost a tolerance kombinace
salmeterol/FP podávané ve dvou inhalacích dvakrát denně po dobu dvou týdnů. Studie prokázala,
že zdvojnásobení inhalací každé sily salmeterolu/FP až po dobu 14 dní mírně zvyšuje výskyt
nežádoucích příhod způsobených β -agonisty (třes; 1 pacient [1%] versus 0, palpitace; 6 [3%] versus
[<1%], svalové křeče; 6[3%] versus 1 [<1%]) a vyvolává podobný výskyt nežádoucích příhod
spojených s podáváním inhalačních kortikosteroidů (např. moučnivka dutiny ústní; 6 [6%] versus [8%], chrapot; 2 [2%] versus 4 [2%]) ve srovnání s pravidelným dávkováním dvakrát denně.
S mírným zvýšením výskytu nežádoucích příhod způsobených β -agonisty má lékař počítat
v případě, že zvažuje zdvojnásobení dávky přípravku Airflusan Forspiro u pacientů vyžadujících

přídatnou krátkodobou (až 14 dnů trvající) léčbu inhalačními kortikosteroidy.

V klinické studii SAM101667 u 158 dětí ve věku 6 až 16 let se symptomatickým astmatem je
prokázána stejná účinnost kombinace salmeterol/flutikason-propionátu v porovnání s dvojnásobnou
dávkou flutikason-propionátu týkající se kontroly příznaků a plicních funkcí.
Tato studie nebyla navržena ke sledování účinků na exacerbace.

Klinické studie u pacientů s CHOPN

TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) byla 3 roky probíhající klinickou studii hodnotící
účinek léčby salmeterolem/FP 50/500 mikrogramů podávaného dvakrát denně, salmeterolem mikrogramů dvakrát denně, FP500 mikrogramů dvakrát denně nebo placeba na úmrtnost
z jakékoliv příčiny u pacientů s CHOPN. Pacienti s CHOPN s úvodní (prebronchodilatační) FEV1 <
60 % náležité hodnoty byli randomizováni k dvojitě zaslepené medikaci. V průběhu studie byla
pacientům povolena obvyklá léčba CHOPN s výjimkou jiných inhalačních kortikosteroidů,
bronchodilatancií s dlouhodobým účinkem a dlouhodobé podávání systémových kortikosteroidů.
Přežití bylo určeno po 3 letech u všech pacientů bez ohledu na ukončení léčby zahrnuté do studie.
Primárním výsledkem byla redukce úmrtnosti z jakékoliv příčiny po 3 letech u salmeterolu/FP vs.
placebo.

Placebo
N = Salmeterol N = FP
N = Salmeterol/FP
N = Úmrtnost z jakékoliv příčiny po 3 letech
Počet úmrtí (%) (15,2 %)
(13,5 %)
(16,0 %)
(12,6 %)
Poměrné riziko
proti placebu
(kortikosteroidy)
p hodnota
Neuplatňuje se 0,(0,73; 1,06)
0,1,(0,89; 1,27)
0,0,(0,68; 1,00)
0,Poměrné riziko
Salmeterol/FP
50/500 vs. složky
(kortikosteroidy) p-
hodnota
Neuplatňuje se 0,(0,77; 1,13)
0,0,(0,64; 0,93)
0,Neuplatňuje se
1. Nesignifikantní p-hodnota byla přizpůsobená pro dvě průběžné analýzy srovnání primární
účinnosti z long-rank analýzy stratifikované podle kuřáctví.

Byl trend ke zlepšení přežití pacientů léčených salmeterolem/FP ve srovnání s placebem po dobu let, avšak nebylo dosaženo hladiny statistické významnosti p ≤ 0,05.

Procento pacientů, kteří zemřeli během 3 let z důvodů vztahujících se k CHOPN, bylo 6 %
u placeba a 6,1 % u salmeterolu, 6,9 % flutikason-propionátu a 4,7 % u salmeterolu/FP.

Průměrný počet středních až těžkých exacerbací za rok byl významně snížen u salmeterolu/ F P
v porovnání s léčbou se salmeterolem, flutikason-propionátem a placebem (průměrná hodnota ve
skupině salmeterol/FP byla 0,85 ve srovnání s 0,97 ve skupině salmeterolové, 0,93 ve skupině
flutikason- propionátové a 1,13 ve skupině s placebem). Salmeterol/FP tak snížil výskyt středních až
těžkých exacerbací o 25 % (95 % Cl: 19 % až 31 %; p<0,001) ve srovnání s placebem, o 12 % ve
srovnání se salmeterolem (95 % Cl: 5 % až 19 %, p=0,002) a o 9 % ve srovnání s flutikason-
propionátem (95 % Cl: 1 % až 16 %, p=0,024). Salmeterol a flutikason-propionát významně snížily
výskyt exacerbací ve srovnání s placebem o 15 % (95 % Cl: 7 % až 22 %; p<0,001) a o 18 % (% Cl: 11 % až 24 %; p<0,001).


Kvalita života vztahující se k zdravotnímu stavu měřená podle standardizovaného specifického
dotazníku SGRQ se zlepšila u všech aktivních léčebných postupů ve srovnání s placebem. Průměrné
zlepšení za 3 roky bylo pro s a l me t e r ol / FP srovnávaného s placebem -3,1 jednotek (95 % Cl: -
4,1 až -2,1; p<0,001), ve srovnání se salmeterolem -2,2 jednotek (p<0,001) a ve srovnání s flutikason-
propionátem bylo -1,2 jednotek (p=0,017). Pokles o 4 jednotky je považován za klinicky významný.

Odhadovaná tříletá pravděpodobnost výskytu pneumonie hlášená jako nežádoucí příhoda byla 12,3%
u placeba, 13,3 % u salmeterolu, 18,3 % u flutikason-propionátu, 19,6 % u salmeterolu/FP (poměrné
riziko pro salmeterol/FP versus placebo: 1,64; 95 % Cl: 1,33 až 2,01, p<0,001). Nedošlo ke
zvýšení úmrtí v souvislosti s pneumonií. Úmrtí během léčby, která byla posuzována jako primární
zapříčiněná pneumonií, byla v 7 případech u placeba, 9 u salmeterolu, 13
u flutikason-propionátu a 8 u salmeterolu/FP. Nebyl významný rozdíl v pravděpodobnosti výskytu
kostních zlomenin (5,1 % u placeba, 5,1 % u salmeterolu, 5,4 % u flutikason-propionátu a 6,3 %
u salmeterolu/FP; poměrné riziko pro salmeterol/FP versus placebo: 1,22; 95 % Cl: 0,87 až 1,72,
p=0,248).

Placebem kontrolované klinické studie trvající 6 až 12 měsíců ukázaly, že pravidelné podávání
salmeterolu/FP 50/500 mikrogramů zlepšily plicní funkce a snížily projevy zhoršující se dušnosti
a snížily nutnost dalšího podávání záchranné medikace.

Studie SCO40043 a SCO100250 byly randomizované, dvojitě zaslepené, opakované studie
paralelních skupin porovnávající účinek salmeterolu/FP 50/250 mikrogramů dvakrát denně (dávka,
která není schválená pro léčbu CHOPN v EU) spolu se salmeterolem 50 mikrogramů dvakrát denně
v ročních hlášeních o středně těžkých/těžkých exacerbacích u subjektů s CHOPN s FEV1 nižší než
50 % předpovězené hodnoty a exacerbacemi v anamnéze. Středně těžké/těžké exacerbace byly
definovány jako zhoršení příznaků, které vyžadovalo léčbu perorálními kortikoidy a/nebo antibiotiky
nebo hospitalizaci pacienta.

Klinické studie měly 4-týdenní run-in periodu, v průběhu které všechny subjekty dostávaly otevřeně
salmeterol/FP 50/250 ke standardizaci farmakoterapie CHOPN a stabilizaci onemocnění před
randomizací do zaslepené studijní medikace na dobu 52 týdnů. Subjekty byly randomizovány
v poměru 1:1 do skupiny užívající salmeterol/FP 50/250 (celkem ITT n=776) nebo salmeterol (celkem
ITT n=778). Před run-in periodou ukončily subjekty předchozí medikaci CHOPN
s výjimkou krátkodobě-působících bronchodilatancií. Užívání dalších inhalačních dlouhodobě-
působících bronchodilatancií (β2 -agonistů a anticholinergik), kombinovaných přípravků
s ipratropium/salbutamolem, perorálních β2 -agonistů a theofylinových přípravků nebylo v průběhu
období studijní léčby dovoleno. Perorální kortikosteroidy a antibiotika byla dovolena k akutní léčbě
exacerbací CHOPN, se specifickými pokyny pro jejich použití. Subjekty užívaly
v průběhu studií salbutamol podle potřeby.

Výsledky obou studií ukazují, že léčba salmeterolem/FP 50/250 vedla k významně nižšímu počtu
ročních hlášení středně těžkých/těžkých exacerbací CHOPN v porovnání se skupinou se salmeterolem
(CSO40043: 1,06 resp. 1,53 na subjekt a rok, poměr hlášení 0,70, 95 % CI: 0,58 až 0,83, p<0,001;
SCO100250: 1,10 resp. 1,59 na subjekt a rok, poměr hlášení 0,70, 95 % CI: 0,58 až 0,83, p<0,001).
Výsledky sekundárních parametrů účinnosti (doba do objevení se první středně těžké/těžké
exacerbace, roční hlášení exacerbací vyžadujících perorální kortikosteroidy a (AM) FEV1 před první
ranní dávkou) byly významně příznivější ve prospěch salmeterolu/FP 50/250 mikrogramů dvakrát
v porovnání se salmeterolem. Profily nežádoucích účinků byly podobné vyjma vyššího výskytu
pneumonií a známých lokálních nežádoucích účinků (kandidózy a dysfonie)
u skupiny se salmeterolem/FP50/250 mikrogramů dvakrát denně ve srovnání se salmeterolem.
Nežádoucí účinky související s pneumonií byly zaznamenány u 55 (7 %) subjektů ve skupině se
salmeterolem/FP 50/250 mikrogramů dvakrát denně a 25 (3 %) subjektů ve skupině se
salmeterolem. Zvýšení incidence zaznamenaných pneumonií se salmeterolem/FP 50/250 mikrogramů
dvakrát denně se zdálo podobného rozsahu jako incidence zaznamenaná při léčbě salmeterolem/FP
50/500 mikrogramů dvakrát denně ve studii TORCH.

Salmeterol v multicentrické studii léčby astmatu (SMART)

SMART byla multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou
klinickou studií trvající 28 týdnů v souběžných skupinách v USA. Randomizováno bylo 13 pacientů v salmeterolové skupině (50 μg dvakrát denně) a 13 179 pacientů v placebové skupině při
jejich obvyklé léčbě astmatu. Pacienti byli zahrnuti do studie, pokud byli starší než 12 let věku,
trpěli astmatem nebo užívali medikaci pro léčbu astmatu (ale ne LABA). Užívání IKS při vstupu
do studie bylo zaznamenáno, ale nebylo požadováno během studie. Primárním cílem studie
SMART byl počet úmrtí spojených s poruchou respiračního systému a život ohrožující stavy
spojené s poruchou respiračního systému.

Klíčové výsledky ze studie SMART: primární ukazatel

Skupina pacientů Počet příhod primárního
cíle/počet pacientů
Relativní riziko (CI 95%)
salmeterol placebo
Všichni pacienti 50/13,176 36/12,179 1.40 (0.91, 2.14)
Pacienti užívající inhalační
kortikosteroidy
23/6,127 19/6,138 1.21 (0.66, 2.23)
Pacienti neužívající inhalační
kortikosteroidy
27/7,049 17/7,041 1.60 (087, 2.93)
Afro-američtí pacienti 20/2,366 5/2,319 4.10 (1.54, 10.90)
(Riziko vyznačené tučně je statisticky významné na 95% hladině významnosti).

Klíčové výsledky ze studie SMART podle užití inhalačních kortikosteroidů na počátku:
sekundární cíle

Počet příhod sekundárních
cílů/počet pacientů
Relativní riziko (CI 95%)
salmeterol placebo
Úmrtí související s respiračním systémem
Pacienti užívající inhalační
kortikosteroidy
10/6127 5/6138 2.01 (0.69, 5.86)
Pacienti neužívající inhalační
kortikosteroidy
14/7049 6/7041 2.28 (0.88, 5.94)
Úmrtí související s astmatem nebo život ohrožující stavy
Pacienti užívající inhalační
kortikosteroidy
16/6127 13/6138 1.24 (0.60, 2.58)
Pacienti neužívající
inhalační kortikosteroidy
21/7049 9/7041 2.39 (1.10,