Abirateron medac

Souhrn bezpečnostního profilu
V analýze nežádoucích účinků složených studií fáze 3 s abirateronem byly nežádoucími účinky
pozorovanými u ≥ 10 % pacientů periferní otok, hypokalemie, hypertenze a infekce močových cest a
zvýšení alaninaminotransferázy a/nebo zvýšení aspartátaminotransferázy.
Další závažné nežádoucí účinky zahrnují srdeční onemocnění, hepatotoxicitu, fraktury a alergickou
alveolitidu.

Abirateron může způsobit hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin; jedná se o farmakodynamický
následek jeho mechanismu účinku. Ve studiích fáze 3 byly předpokládané mineralokortikoidní
nežádoucí účinky pozorovány častěji u pacientů léčených abirateron-acetátem než u pacientů léčených
placebem: hypokalemie 18 % vs. 8 %, hypertenze 22 % vs. 16 % a retence tekutin (periferní otok)
23 % vs. 17 %. U pacientů léčených abirateron-acetátem oproti pacientům léčeným placebem:
hypokalemie stupně 3 a 4 dle CTCAE (Obecná terminologická kritéria nežádoucích účinků, verze 4.0)
byla pozorována u 6 % resp. 1 % pacientů, hypertenze stupně 3 a 4 dle CTCAE (verze 4.0) byla
pozorována u 7 % resp. 5 % pacientů a retence tekutin (periferní edém) stupně 3 a 4 byla pozorována u
% resp. 1 % pacientů.
Mineralokortikoidní účinky byly většinou lékařsky úspěšně zvládnutelné. Současné podávání
kortikosteroidů incidenci a závažnost těchto nežádoucích účinků snižuje (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Ve studiích u pacientů s pokročilým metastazujícím karcinomem prostaty, kterým byl podáván analog
LHRH nebo pacientů dříve léčených orchiektomií, byl abirateron podáván v dávce 1 000 mg denně v
kombinaci s nízkou dávkou prednisonu nebo prednisolonu (buď 5 nebo 10 mg denně v závislosti na
indikaci).

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a během postmarketingového sledování
s abirateronem jsou uvedeny dále dle kategorií četnosti. Kategorie četnosti jsou definovány jako:
velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky zjištěné v klinických hodnoceních a postmarketingovém sledování
Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek a frekvence
Infekce a infestace Velmi časté: infekce močových cest
Časté: sepse
Endokrinní poruchy Méně časté: adrenální insuficience
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: hypokalemie
Časté: hypertriglyceridemie
Srdeční poruchy Časté: srdeční selhání*, angina pectoris, fibrilace
síní, tachykardie
Méně časté: jiné arytmie
Není známo: infarkt myokardu, prodloužení QT
intervalu (viz body 4.4 a 4.5)
Cévní poruchy Velmi časté: hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné: alergická alveolitidaa
Gastrointestinální poruchy Velmi časté: průjem
Časté: dyspepsie
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté: zvýšení ALT a/nebo zvýšení ASTb
Vzácné: fulminantní hepatitida, akutní selhání jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně
Méně časté: myopatie, rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest Časté: hematurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: periferní otok
Poranění, otravy a procedurální komplikace Časté: fraktury**
Poruchy imunitního systému Není známo: anafylaktické reakce
* Srdeční selhání zahrnuje také městnavé srdeční selhání, dysfunkci levé komory a snížení ejekční frakce
** Fraktury zahrnují osteoporózu a všechny zlomeniny s výjimkou patologických fraktur
a spontánní hlášení z postmarketingového sledování
b Zvýšení alaninaminotransferázy a/nebo aspartátaminotransferázy zahrnuje zvýšení ALT, zvýšení AST a abnormální
jaterní funkce.
U pacientů léčených abirateron-acetátem se vyskytly následující nežádoucí účinky CTCAE (verze 4.0)
stupně 3 závažnosti: hypokalemie 5 %, infekce močových cest 2 %, zvýšení alaninaminotrasferázy
a/nebo aspartátaminotransferázy 4 %, hypertenze 6 %, fraktury 2 %, periferní otok, srdeční selhání a
fibrilace síní, vše s frekvencí 1 %. Hypertriglyceridemie a angina pectoris CTCAE (verze 4.0) stupně se vyskytly u < 1 % pacientů. Infekce močových cest, zvýšení alaninaminotrasferázy a/nebo
aspartátaminotransferázy, hypokalemie, srdeční selhání, fibrilace síní a fraktury CTCAE (verze 4.0)
stupně 4 se vyskytly u < 1 % pacientů.

U hormonálně senzitivní populace byla pozorována vyšší incidence hypertenze a hypokalemie
(studie 3011). U hormonálně senzitivní populace (studie 3011) byla hypertenze hlášena u 36,7 %
pacientů v porovnání s 11,8 % a 20,2 % ve studiích 301 a 302.
U hormonálně senzitivní populace (studie 3011) byla hypokalemie pozorována u 20,4 % pacientů v
porovnání s 19,2 % a 14,9 % v 301 a 302.

Incidence a závažnost nežádoucích účinků byla vyšší v podskupině pacientů s výchozím stupněm
výkonnostního stavu ECOG2 a rovněž u starších pacientů (≥ 75 let).

Popis vybraných nežádoucích účinků
Kardiovaskulární účinky
Ze všech tří studií fáze 3 byli vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, klinicky významným
onemocněním srdce, které se klinicky manifestovalo jako infarkt myokardu nebo arteriální
trombotické příhody v předchozích 6 měsících, pacienti se závažnou nebo nestabilní anginou pectoris
nebo selháváním srdce NYHA třídy III nebo IV (studie 301) nebo třídy II až IV (studie 3011 a 302)
nebo s naměřenou ejekční frakcí < 50 %. Všichni zahrnutí pacienti (jak pacienti s aktivní medikací tak
i pacienti na placebu) byli zároveň léčeni androgen-deprivační léčbou zejména s použitím analogů
LHRH, což bylo spojeno s diabetem, infarktem myokardu, cerebrovaskulární příhodou a náhlou
srdeční smrtí. Výskyt kardiovaskulárních nežádoucích účinků ve studiích fáze 3 u pacientů užívajících
abirateron-acetát byl ve srovnání s placebem následující: fibrilace síní 2,6 % vs. 2,0 %, tachykardie
1,9 % vs. 1,0 %, angina pectoris 1,7 % vs. 0,8 %, srdeční selhání 0,7 % vs. 0,2 % a arytmie 0,7 % vs.
0,5 %.

Hepatotoxicita
U pacientů léčených abirateron-acetátem byla hlášena hepatotoxicita se zvýšením ALT, AST a
celkového bilirubinu. Napříč klinickými studiemi fáze 3 byly hepatotoxicity stupně 3 a 4 (např.
zvýšení ALT nebo AST > 5násobek horní hranice normálu nebo zvýšení bilirubinu > 1,5násobek horní
hranice normálu) hlášeny u 6 % pacientů léčených abirateron-acetátem, typicky během prvních
měsíců po zahájení léčby. Ve studii 3011 byla hepatotoxicita stupně 3 nebo 4 pozorována u 8,4 %
pacientů léčených abirateronem. U deseti pacientů, kteří dostávali abirateron, bylo kvůli hepatotoxicitě
podávání abirateronu ukončeno; dva měli hepatotoxicitu stupně 2, šest mělo hepatotoxicitu stupně 3 a
dva měli hepatotoxicitu stupně 4. Žádný pacient ve studii 3011na hepatotoxicitu nezemřel. Ve studiích
fáze 3 bylo zhoršení jaterních testů pravděpodobnější u pacientů, jejichž jaterní testy byly zvýšeny již
na počátku, ve srovnání s pacienty, jejichž jaterní testy byly na počátku normální. Došlo-li ke zvýšení
ALT nebo AST na > 5násobek horní hranice normálu nebo ke zvýšení bilirubinu na > 3násobek horní
hranice normálu, bylo podávání abirateron-acetátu ukončeno. Ve dvou případech došlo k významnému
zvýšení hodnot výsledků jaterních testů (viz bod 4.4).
U těchto dvou pacientů s normální funkcí jater na počátku léčby došlo ke zvýšení ALT nebo AST na
15 až 40násobek horní hranice normálu a ke zvýšení bilirubinu na 2 až 6násobek horní hranice
normálu. Po ukončení léčby došlo u obou pacientů k normalizaci jaterních testů a jeden z pacientů byl
znovu léčen bez opakovaného zvýšení jejich hodnot. Ve studii 302 byla zvýšení ALT nebo AST
stupně 3 nebo 4 pozorována u 35 (6,5 %) pacientů léčených abirateron-acetátem. Zvýšené hladiny
aminotransferáz se vrátily k normálu u všech kromě 3 pacientů (2 s novými mnohočetnými
metastázami v játrech a 1 se zvýšením AST přibližně 3 týdny po poslední dávce abirateron-acetátu).
Ve studiích fáze 3 byla ukončení léčby kvůli zvýšením ALT nebo AST nebo abnormálním jaterním
funkcím hlášena u 1,1 % pacientů léčených abirateron-acetátem a u 0,6 % pacientů léčených
placebem; kvůli hepatotoxicitě nebyla hlášena žádná úmrtí.

V klinických studiích bylo riziko hepatotoxicity omezeno vyloučením pacientů s výchozí hepatitidou
nebo významnými abnormalitami v jaterních testech. Ze studie 3011 byli vyloučeni pacienti s
výchozími hodnotami ALT a AST > 2,5 násobek horní hranice normálu, bilirubinu > 1,5 násobek
horní hranice normálu a pacienti s aktivní nebo symptomatickou virovou hepatitidou nebo s
chronickým onemocněním jater; s ascitem nebo krvácivými poruchami sekundárními k dysfunkci
jater. Ze studie 301 byli vyloučeni pacienti s výchozí hodnotou ALT a AST ≥ 2,5násobek horní
hranice normálu bez přítomnosti metastáz v játrech a pacientů s výchozí hodnotou ALT a
AST > 5násobek horní hranice normálu, pokud v játrech byly přítomny metastázy. Pro studii nebyli pacienti s metastázami v játrech vhodní a pacienti s výchozí hodnotou ALT a
AST ≥ 2,5násobek horní hranice normálu byli ze studie vyloučeni. Objevující se zvýšení jaterních
testů u pacientů v klinických studiích bylo rázně řešeno požadavkem přerušení léčby a povolením
jejího obnovení po návratu jaterních testů na výchozí hodnoty (viz bod 4.2). U pacientů s ALT nebo
AST > 20násobek horní hranice normálu nebyla léčba znovu zahájena. Bezpečnost znovuzahájení
léčby u takovýchto pacientů není známa. Mechanismus hepatotoxicity nebyl vysvětlen.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek