ZAHRON -

1/19

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zahron 15 mg potahované tablety
Zahron 30 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Zahron 15 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 15 mg ve formě rosuvastatinum calcicum.
Jedna potahovaná tableta obsahuje 137,16 mg monohydrátu laktózy.

Zahron 30 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 30 mg ve formě rosuvastatinum calcicum.
Jedna potahovaná tableta obsahuje 274,32 mg monohydrátu laktózy.

Tablety obsahují hlinitý lak chinolinové žluti (E104).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

15 mg: nažloutlé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 8 mm, s vyraženým “15“ na jedné
straně a “^15” na druhé straně.

30 mg: nažloutlé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 10 mm, s vyraženým "30" na jedné
straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba hypercholesterolemie
Léčba dospělých, dospívajících a dětí starších 6 let s primární hypercholesterolemií (typ IIa včetně
heterozygotní familiární hypercholesterolemie) nebo smíšenou dyslipidemií (typ IIb) jako doplněk
k dietním opatřením v případech, kdy odpověď na samotnou dietu a nefarmakologickou léčbu (např.
cvičení, redukce tělesné hmotnosti) není uspokojivá.

Dospělí, dospívající a děti od 6 let s homozygotní familiární hypercholesterolemií jako doplněk diety
nebo jiné hypolipidemické léčby (např. LDL aferézy), nebo samostatně, pokud jsou takové léčby
nevhodné.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Prevence závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů, kteří mají vysoké odhadované riziko první
kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů.

2/19

4.2 Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby je třeba pacienta nastavit na standardní hypolipidemickou dietu, která by měla
pokračovat i v průběhu léčby.
Dávkování přípravku je individuální v závislosti na cíli léčby a odpovědi pacienta na léčbu v souladu
s platnými směrnicemi pro léčbu.

Přípravek Zahron lze podávat kdykoliv v průběhu dne, s jídlem nebo mezi jídly. Pro dávky
neuskutečnitelné/neproveditelné s těmito sílami jsou k dispozici další síly tohoto léčivého přípravku.

Léčba hypercholesterolemie
Doporučená počáteční dávka je 5 nebo 10 mg perorálně jednou denně u pacientů, kteří ještě statiny
neužívali i u pacientů, kteří přecházejí z jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy. Počáteční dávka se
má zvolit na základě hladiny cholesterolu pacienta a budoucího rizika kardiovaskulárních chorob,
stejně jako na základě rizika možných nežádoucích účinků (viz níže). V případě potřeby je možné
dávku po 4 týdnech podávání zvýšit na další dávkovací hladinu (viz bod 5.1).

Vzhledem k množícím se hlášením nežádoucích účinků s dávkou 40 mg ve srovnání s nižšími
dávkami (viz bod 4.8), titrace dávky na dávku 30 mg nebo na maximální dávku 40 mg přichází
v úvahu pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií s vysokým kardiovaskulárním rizikem
(zejména familiární hypercholesterolemií), u kterých nebylo při podávání dávky 20 mg po dobu
dalších 4 týdnů dosaženo léčebného cíle. Tito pacienti mají být pravidelně sledováni (viz bod 4.4).
Kontrola u specialisty se doporučuje v případech, kdy se zahajuje dávkou 30 mg nebo 40 mg.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Ve studii hodnotící snížení kardiovaskulárního rizika byla podávána dávka 20 mg denně (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Pediatrické použití přípravku má být vyhrazeno pouze specialistům.

Děti a dospívající ve věku 6 až 17 let (Tannerova stupnice < II-V)
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie
U dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá počáteční dávka mg denně.
- u dětí ve věku 6 až 9 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklý rozsah dávky až 10 mg perorálně jednou denně. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 10 mg nebyla u této
populace hodnocena
- u dětí ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklý rozsah
dávky 5 až 20 mg perorálně jednou denně. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 20 mg nebyla
u této populace hodnocena.

Titrace u pediatrických pacientů má být řízena podle individuální odpovědi a tolerance, jak doporučují
pediatrické směrnice pro léčbu (viz bod 4.4). Dětem a dospívajícím je třeba před zahájením léčby
rosuvastatinem nastavit režim standardní hypolipidemické diety, která má i v průběhu léčby
rosuvastatinem pokračovat.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
Doporučená maximální dávka u dětí ve věku od 6 do 17 let s homozygotní familiární
hypercholesterolemií je 20 mg jednou denně.

Doporučená počáteční dávka je 5 až 10 mg jednou denně podle věku, tělesné hmotnosti a předchozí
zkušenosti s použitím statinů. Dávka má být dále titrována podle individuální odpovědi a tolerance
pediatrickými pacienty, jak je popsáno v doporučeních pro pediatrickou populaci (viz bod 4.4), až na
maximální dávku 20 mg jednou denně. Děti a dospívající mají dodržovat standardní cholesterol
snižující dietu před zahájením léčby rosuvastatinem a v této dietě pokračovat v průběhu léčby
3/19
rosuvastatinem. U této populace existují pouze omezené zkušenosti s dávkami jinými než 20 mg.

Tablety o síle 40 mg nejsou u pediatrické populace vhodné.

Děti mladší 6 let
Bezpečnost a účinnost použití u dětí mladších 6 let nebyla hodnocena. Proto použití přípravku Zahron
není pro děti mladší 6 let doporučeno.

Starší pacienti:
U pacientů nad 70 let je doporučená počáteční dávka 5 mg (viz bod 4.4). Žádná další úprava dávky
není, pokud se týká věku, potřebná.

Dávkování u pacientů s renální insuficiencí:
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min) je doporučená
počáteční dávka 5 mg. Dávky 30 mg a 40 mg jsou u pacientů se středně těžkou poruchou funkce
ledvin kontraindikovány. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je podávání přípravku Zahron
pro všechny dávky kontraindikováno (viz body 4.3 a 5.2).

Dávkování u pacientů s poruchou funkce jater:
U pacientů s Child-Pugh skóre 7 nebo nižším nebylo žádné zvýšení systémové expozice
rosuvastatinem zaznamenáno. Toto zvýšení však bylo pozorováno u pacientů s Child-Pugh skóre 8 a
(viz bod 5.2). U těchto pacientů je třeba funkci ledvin posoudit (viz bod 4.4). Zkušenosti
s podáváním rosuvastatinu pacientům s Child-Pugh skóre nad 9 nejsou dostupné. Přípravek Zahron je
u pacientů s aktivním onemocněním jater kontraindikován (viz bod 4.3).

Rasa
U pacientů asijského původu byla pozorována zvýšená systémová expozice (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Doporučovaná počáteční dávka u pacientů s asijskými předky je 5 mg. Dávky 30 mg a 40 mg jsou
u těchto pacientů kontraindikovány.

Genetický polymorfismus
Specifické typy genetického polymorfismu mohou vést ke zvýšeným expozicím rosuvastatinu (viz bod
5.2). U pacientů se známými specifickými formami polymorfismu se doporučují nižší denní dávky
rosuvastatinu.

Dávkování u pacientů s predispozicí k myopatii
Doporučovaná počáteční dávka u pacientů s predispozicí k myopatii je 5 mg (viz bod 4.4). Dávky mg a 40 mg jsou u některých z těchto pacientů kontraindikovány (viz bod 4.3).

Současná léčba
Rosuvastatin je substrátem různých transportních proteinů (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko
myopatie (včetně rhabdomyolýzy) se se současným podávání s některými léčivými přípravky zvyšuje
a může v důsledku interakce s těmito transportními proteiny, vést ke zvýšeným plasmatickým
hladinám rosuvastatinu (např. cyklosporin a některé inhibitory proteázy včetně kombinací ritonaviru
s atazanavirem, lopinavirem a/nebo tipranavirem; viz body 4.4 a 4.5).
Kdykoli je možné je třeba zvážit alternativní možnosti léčby a pokud je to nezbytné zvážit dočasně
vysazení léčby rosuvastatinem. V případech, kde je současné podávání těchto léčivých přípravků
s rosuvastatinem nevyhnutné, je třeba pečlivě zvážit poměr prospěchu a rizika současné léčby a
dávkování rosuvastatinu upravit (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Přípravek Zahron je kontraindikován u pacientů:
- s hypersenzitivitou na rosuvastatin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4/19
- s aktivním onemocněním jater, včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené koncentrace sérových
transamináz a při zvýšení transamináz nad trojnásobek horní hranice normy (ULN)
- s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min)
- s myopatií
- kteří souběžně užívají kombinaci sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5).
- kteří užívají současně cyklosporin
- po dobu těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku bez přiměřených kontracepčních opatření.

Dávka 30 mg a 40 mg jsou kontraindikovány u pacientů s predispozicí k myopatii/rhabdomyolýze,
např. u pacientů:
- se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min)
- s hypofunkcí štítné žlázy
- s osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných muskulárních poruch
- s předchozí anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy nebo
fibrátů
- nadměrně požívajících alkohol
- se stavy, při kterých může dojít ke zvýšení plazmatických hladin
- asijského původu
- souběžně užívajících fibráty (viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na ledviny:
U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin ve vyšších dávkách, především 40 mg, byla při vyšetření
moči diagnostickými proužky zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Nález byl ve většině
případů přechodného nebo intermitentního charakteru a nebylo prokázáno, že by proteinurie byla
prediktivní k rozvoji akutního či progresivního onemocnění ledvin (viz bod 4.8). Během sledování po
uvedení na trh byla četnost hlášení závažných nežádoucích účinků, týkajících se ledvin, vyšší u dávky
40 mg. U pacientů léčených dávkami 30 mg a 40 mg je vhodné do rutinních kontrol zvážit zařazení
sledování funkce ledvin.

Účinky na kosterní sval:
Při podávání rosuvastatinu ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách  20 mg byly hlášeny nežádoucí
účinky na kosterní sval, např. myalgie, myopatie a vzácně rhabdomyolýza. Velmi vzácně byl hlášen
výskyt rhabdomyolýzy při užívání ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Není
možné vyloučit farmakodynamickou interakci a je třeba opatrnost při souběžném použití (viz bod 4.5).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, je četnost hlášení výskytu rhabdomyolýzy
v souvislosti s rosuvastatinem ve sledování po uvedení na trh vyšší u dávky 40 mg.

V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující
onemocnění myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Zahron musí být v
případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného
nebo jiného statinu.

Stanovení kreatinkinázy:
Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny
zvýšení hodnot CK, která může zkreslit výsledek. Pokud jsou hodnoty CK před zahájením léčby
významně zvýšené (5xULN), je třeba kontrolu v průběhu 5-7 dní opakovat. Jestliže opakovaná
kontrola před zahájením léčby potvrdí CK 5xULN, léčba se nemá zahajovat.

Před léčbou:
Přípravek Zahron, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, je třeba předepisovat
s opatrností pacientům s predispozicí k myopatii/rhabdomyolýze, např. s:
- poruchou funkce ledvin
- hypofunkcí štítné žlázy
5/19
- osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných svalových poruch
- předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy
nebo fibrátů
- nadměrným požíváním alkoholu
- věkem nad 70 let
- stavy, při kterých může dojít k zvýšeným plazmatickým hladinám (viz body 4.2, 4.5 a 5.2)
- souběžném užívání fibrátů.

U těchto pacientů se má zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem léčby a doporučuje se
jejich klinické monitorování. Jestliže jsou hodnoty CK před zahájením léčby významně zvýšené
(5xULN), léčba se nemá zahajovat.

V průběhu léčby:
Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů nebo svalovou slabost a
křeče, zvláště pokud jsou spojeny se zvýšenou teplotou a nevolností. U těchto pacientů je třeba
stanovit hladinu kreatinkinázy. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (>5xULN),
anebo jsou svalové příznaky závažné, případně působí problémy během dne (i když jsou hodnoty
CK  5xULN), je třeba léčbu rosuvastatinem přerušit. Po úpravě hodnot CK je třeba zvážit opětovné
zahájení léčby rosuvastatinem, nebo alternativním inhibitorem HMG-CoA reduktázy v nejnižší dávce
a pacienta důkladně sledovat. U asymptomatických pacientů není třeba hodnoty CK pravidelně
sledovat. Velmi vzácně se objevily zprávy o imunologicky zprostředkované nekrotizující myopatii
(IMNM) v průběhu nebo po léčbě statiny, včetně rosuvastatinu. INMN je charakterizovaná proximální
svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, která přetrvává i přes přerušení léčby statiny.

V klinickém hodnocení na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci rosuvastatinu s jinou léčbou
prokázáno zesílení nežádoucích účinků na kosterní sval. Avšak u pacientů, kteří užívali jiné inhibitory
HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem,
kyselinou nikotinovou, azolovými antimykotiky, inhibitory proteázy a makrolidovými antibiotiky byl
pozorován zvýšený výskyt myositidy a myopatie.
Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, jestliže se podává souběžně s některými inhibitory HMG-CoA
reduktázy. Proto se kombinace rosuvastatinu a gemfibrozilu nedoporučuje. Přínos další úpravy hladin
lipidů souběžným podáváním rosuvastatinu a fibrátů nebo niacinu má převýšit potenciální rizika
těchto kombinací. Dávky 30 mg a 40 mg jsou při souběžném užívání fibrátů kontraindikovány (viz
body 4.5 a 4.8).

Přípravek Zahron se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během
dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny
fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou léčba statinem přerušit.
Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu
fusidovou a statiny (viz bod 4.5) Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud
se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.
Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.
Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.
při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku
Zahron a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Přípravek Zahron se nemá podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na
myopatii a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renální
nedostatečnosti v důsledku rhabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky,
trauma, závažné metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy a nekontrolované křeče).

Účinky na játra:
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je třeba věnovat zvýšenou pozornost použití
přípravku Zahron u pacientů, kteří konzumují nadměrná množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze
onemocnění jater. Před začátkem a tři měsíce po nasazení léčby se doporučuje provést jaterní testy.
6/19
Léčba přípravkem Zahron má být přerušena nebo dávkování sníženo, pokud hladina sérových
transamináz dosáhne více jak trojnásobku normálních hodnot. Četnost hlášení výskytu závažných
jaterních nežádoucích účinků (většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) ve sledování po
uvedení na trh byla vyšší u dávek 40 mg.

U pacientů se sekundární hypercholesterolemií způsobenou hypothyreoidismem nebo nefrotickým
syndromem, je třeba před zahájením léčby přípravkem Zahron léčit základní onemocnění.

Rasa:
Výsledky farmakokinetických studií ukazují ve srovnání s příslušníky kavkazské populace zvýšenou
systémovou expozici u asijské populace (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Inhibitory proteázy:
Byla pozorovaná zvýšená systémová expozice rosuvastatinu u osob léčených rosuvastatinem současně
s různými inhibitory proteázy v kombinaci s ritonavirem. Je třeba zvážit jak prospěšnost snížení lipidů
užíváním rosuvastatinu HIV pacienty dostávajícími inhibitory proteázy, tak potenciál zvýšených
plasmatických koncentrací rosuvastatinu při zahájení a zvýšení titrované dávky rosuvastatinu u
pacientů léčených inhibitory proteázy. Souběžné užívání přípravku s inhibitory proteázy se bez úpravy
dávky rosuvastatinu nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.5).

Intolerance laktózy:
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Hlinitý lak chinolinové žluti (E104):
Může způsobit alergické reakce.

Intersticiální plicní onemocnění:
Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění byly hlášeny při užívání některých statinů,
zejména během dlouhodobé léčby (viz bod 4.8). Konkrétní příznaky mohou zahrnovat dyspnoe,
neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a horečku). Pokud je
u pacienta podezření na rozvoj intersticiálního plicního onemocnění, terapie statiny má být ukončena.

Diabetes mellitus:
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem
vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko
však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny – redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto
důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno
5,6 až 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a
biochemicky monitorováni v souladu s národními směrnicemi.

Ve studii JUPITER byla hlášena celková frekvence výskytu diabetu mellitu 2,8 % u pacientů léčených
rosuvastatinem a 2,3 % u pacientů léčených placebem, většinou u pacientů majících hodnoty glykemie
nalačno 5,6 až 6,9 mmol/L).

Závažné kožní nežádoucí účinky
U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova-Johnsonova
syndromu (SJS) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být
život ohrožující nebo fatální. Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích
závažných kožních reakcí a mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky
naznačující výskyt této reakce, je nutné podávání přípravku Zahron okamžitě přerušit a zvážit
alternativní léčbu.
Pokud se u pacienta při užívání přípravku Zahron rozvinula závažná reakce jako SJS nebo DRESS,
nesmí se u tohoto pacienta léčba přípravkem Zahron již nikdy znovu zahajovat.

7/19

Pediatrická populace:

Hodnocení linearity růstu (výšky), tělesné hmotnosti, BMI (Body Mass Index) a sekundárních znaků
pohlavní zralosti podle Tannerovy stupnice jsou u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří
užívají rosuvastatin, omezeny na období dvou let. Po 2 letech léčebné studie nebyl identifikován žádný
vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo sexuální zralost (viz bod 5.1).

V klinických studiích na dětech a dospívajících užívajících rosuvastatin po dobu 52 týdnů bylo častěji
pozorováno zvýšení CK (>10x ULN) a svalové příznaky následující po cvičení nebo zvýšené tělesné
aktivitě v porovnání s pozorováními z klinických studií na dospělých (viz bod 4.8).

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek současně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin

Inhibitory transportních proteinů: rosuvastatin je substrátem některých transportních proteinů
včetně hepatálního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Současné
podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky, které jsou inhibitory těchto transportních proteinů, může
vést ke zvýšení plasmatických koncentrací rosuvastatinu a zvýšení rizika myopatie (viz body 4.2, 4.4,
4.5 a Tabulka 1).

Cyklosporin:
Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo k sedminásobnému zvýšení plazmatických
koncentrací rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz Tabulka 1). Současné podávání
rosuvastatinu a cyklosporinu je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné podávání nemělo vliv na
plazmatické koncentrace cyklosporinu.

Inhibitory proteázy:
Ačkoli přesný mechanismus interakce není známý, současné užívání inhibitorů proteázy může silně
zvýšit expozici rosuvastatinu (viz Tabulka 1). Například ve farmakokinetické studii současné podávání
10 mg rosuvastatinu a kombinovaného přípravku dvou inhibitorů proteázy (300 mg atazanaviru/mg ritonaviru) zdravým dobrovolníkům bylo sdruženo s přibližně trojnásobným a sedminásobným
zvýšením rovnovážných hodnot AUC a Cmax rosuvastatinu. Současné podání rosuvastatinu a některých
kombinací inhibitorů proteázy může být zvažováno po pečlivé úpravě dávky rosuvastatinu na základě
odhadovaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4, 4.5 a Tabulka 1).

Gemfibrozil a další přípravky na snížení lipidů:
Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke zdvojnásobení hodnot Cmax a AUC
rosuvastatinu (viz bod 4.4).

Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná
farmakokinetická interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce.
Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu
lipidů ( 1 g/den), zvyšují riziko myopatie při podávání současně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy
pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně. Dávky 30 mg a
40 mg jsou při současném užívání fibrátů (viz body 4.3 a 4.4) kontraindikovány. Počáteční dávka
u těchto pacientů má být rovněž 5 mg.

Ezetimib:
Souběžné užívání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k 1,2násobnému zvýšení AUC
rosuvastatinu u pacientů s hypercholesterolemií (Tabulka 1). Farmakodynamické interakce mezi
rosuvastatinem a ezetimibem, vyjádřené jako nežádoucí účinky, však nemohou být vyloučeny (viz bod
4.4).

Antacida:
Současné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu
8/19
hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl
menší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce
nebyl hodnocen.

Erytromycin:
Současné podávání rosuvastatinu a erytromycinu vedlo k 20% zmenšení AUC(0-t) a 30% snížení
hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení střevní motility vyvolané
erytromycinem.

Enzymy cytochromu 450:
Výsledky in vitro a in vivo studií ukazují, že rosuvastatin není ani inhibitorem ani induktorem
izoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin nevýznamným substrátem těchto
izoenzymů. Tudíž lékové interakce zprostředkované metabolismem cytochromu P450 nejsou
očekávány. Žádné klinicky relevantní interakce nebyly pozorovány mezi rosuvastatinem a buď
flukonazolem (inhibitorem CYP2C9 a CYP3A4) anebo ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 a
CYP3A4).

Tikagrelor:
Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. Ačkoli přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo souběžné
užívání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulka 1):
Je-li současné podávání rosuvastatinu s jinými léčivými přípravky, u nichž je známý účinek na zvýšení
expozice rosuvastatinu nezbytné, dávka rosuvastatinu musí být přizpůsobena.
Začít dávkou 5 mg rosuvastatinu jednou denně pokud předpokládané zvýšení expozice (AUC) je
přibližně dvojnásobné nebo vyšší. Nejvyšší denní dávka rosuvastatinu musí být upravena tak, aby
očekávaná expozice rosuvastatinu zpravidla nepřekročila denní dávku 40 mg rosuvastatinu užívaného
bez vzájemně působících léčivých přípravků, například 20 mg dávka rosuvastatinu s gemfibrozilem
(1,9násobné zvýšení) a 10 mg dávka rosuvastatinu s kombinací atazanaviru/ritonaviru (3,1násobné
zvýšení).

Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než 2násobně, není nutné upravovat úvodní
dávku, avšak je třeba opatrnosti při zvýšení dávky přípravku Zahron nad 20 mg.

Tabulka 1. Účinek současného podávání léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v klesající
posloupnosti) z publikovaných klinických studií
2násobné nebo více než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
dávkovací režim interagujícího léčiva dávkovací režim
rosuvastatinu
změna AUC
rosuvastatinu*
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir
(100 mg) OD po dobu 15 dnů
10 mg, jednorázově 7,4násobné ↑
cyklosporin 75 mg BID do 200 mg BID,
měsíců
10 mg OD, 10 dnů 7,1násobné ↑
darolutamid 600 mg BID, 5 dnů 5 mg, jednorázově 5,2násobné ↑
regorafenib 160 mg OD, 14 dnů 5 mg, jednorázově 3,8násobné ↑
atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg
OD, 8 dní
10 mg, jednorázově 3,1násobné ↑
velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobné ↑
ombitasvir 25 mg/paritaprevir mg/ritonavir 100 mg OD/dasabuvir mg BID, 14 dnů
mg, jednorázově 2,6násobné ↑
grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, 10 mg, jednorázově 2,3násobné ↑
9/19
11 dnů
glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg
OD, 7 dnů
mg OD, 7 dnů 2,2násobné ↑
lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg
BID, 17 dní
20 mg OD, 7 dnů 2,1násobné ↑
klopidogrel 300 mg úvodní dávka,
následována 75 mg za 24 hodin
20 mg, jednorázově 2násobné ↑
gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní 80 mg, jednorázově 1,9násobné ↑
méně než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
dávkovací režim interagujícího léčiva dávkovací režim
rosuvastatinu
změna AUC
rosuvastatinu*
eltrombopag 75 mg OD, 5 dní 10 mg, jednorázově 1,6násobné ↑
darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg
BID, 7 dní
10 mg OD, 7 dnů 1,5násobné ↑
tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg
BID, 11 dní
10 mg, jednorázově 1,4násobné ↑
dronedaron 400 mg BID není známé 1,4násobné ↑
itrakonazol 200 mg OD, 5 dní 10 mg, jednorázově 1,4násobné ↑**
ezetimib 10 mg OD, 14 dní 10 mg, OD, 14 dnů 1,2násobné ↑**
snížení AUC rosuvastatinu
dávkovací režim interagujícího léčiva dávkovací režim
rosuvastatinu
změna AUC
rosuvastatinu*
erytromycin 500 mg QID, 7 dní 80 mg, jednorázově 20 % ↓
baikalin 50 mg TID, 14 dní 20 mg, jednorázově 47 % ↓
* údaje uvedené jako x-násobná změna představují přirozený poměr mezi současným podáváním a rosuvastatinem
samotným. Údaje uvedené jako % změny představují % rozdíl vztažený k samotnému rosuvastatinu.
Zvýšení je označeno jako “↑”, žádná změna jako “↔”, snížení jako “↓”.
** různé interakční studie byly provedeny s rozdílnými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje na nejvýznamnější
poměr
AUC = plocha pod křivkou; OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně

Následující léčivé přípravky/jejich kombinace nemají klinicky významný vliv na AUC rosuvastatinu
při souběžném podávání: aleglitazar 0,3 mg po dobu 7 dnů; fenofibrát 67 mg TID po dobu 7 dnů;
flukonazol 200 mg OD po dobu 11 dnů; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID po dobu 8 dnů;
ketokonazol 200 mg BID po dobu 7 dnů; rifampicin 450 mg OD po dobu 7 dnů; silymarin 140 mg
TID po dobu 5 dnů.

Účinek rosuvastatinu na současně podávané léčivé přípravky

Antagonisté vitaminu K:
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby či zvýšení dávky
rosuvastatinu u pacientů současně léčenými antagonisty vitaminu K (např. warfarinem či jinými
kumarinovými antikoagulancii) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby nebo
snížení dávky rosuvastatinu může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je přiměřená kontrola INR
vhodná.

Perorální kontraceptiva/hormonální substituční léčba (HST):
Souběžné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC etinylestradiolu
o 26 % a norgestrelu o 34 %. Tato zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek
perorálního kontraceptiva. U pacientek užívajících současně rosuvastatin a hormonální substituční
léčbu nejsou farmakokinetické údaje dostupné, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému
efektu. Tato kombinace se však v klinických studiích podávala velkému počtu žen a byla dobře
tolerována.

Další léčivé přípravky:
10/19
Digoxin
Na základě údajů ze specifických interakčních studií se žádné klinicky relevantní interakce
s digoxinem nepředpokládají.

Kyselina fusidová
Interakční studie s rosuvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny. Riziko myopatie včetně
rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat.
Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo
obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně
několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.

Pediatrická populace:

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí v pediatrické populaci není
znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Zahron je kontraindikován v průběhu těhotenství a kojení.

Ženy ve fertilním věku musí používat vhodné antikoncepční opatření.

Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj
plodu, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v průběhu
těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly omezený vliv na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud
pacientka otěhotní v průběhu užívání rosuvastatinu, je nutné jeho podávání okamžitě přerušit.

U laboratorních potkanů se rosuvastatin vylučuje do mateřského mléka. Neexistují údaje o vylučování
rosuvastatinu do mateřského mléka u lidí (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky rosuvastatinu na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Podle
farmakodynamických vlastností přípravku se nepředpokládá, že by rosuvastatin ovlivňoval tyto
schopnosti. Při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se po dobu
léčby může objevit závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které byly u rosuvastatinu pozorovány, jsou obvykle mírné a přechodné.
V kontrolovaných klinických studiích léčbu pro nežádoucí účinky přerušilo méně než 4 % probandů.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující přehled představuje profil nežádoucích účinků rosuvastatinu na základě údajů z klinických
studií a z rozsáhlých zkušeností po uvedení přípravku na trh. Seznam nežádoucích účinků níže je
klasifikován podle četnosti a třídy orgánových systémů.

Četnost výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena podle následující konvence:
Časté: (1/100 až <1/10), méně časté (1/1 000 až <1/100), vzácné ( 1/10 000 až <1/1 000), velmi
vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2: Nežádoucí účinky na základě údajů z klinických studií a zkušeností po uvedení na trh

11/19
Třídy orgánových
systémů časté
méně
časté vzácné velmi vzácné není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
trombocytopenie
Poruchy
imunitního
systému
reakce
přecitlivělosti
včetně
angioedému

Endokrinní
poruchy
diabetes
mellitus
Psychiatrické
poruchy
deprese
Poruchy
nervového
systému
bolest
hlavy,
závratě
polyneuropatie,
ztráta paměti
periferní
neuropatie,
poruchy spánku,
včetně
nespavosti a
nočních můr,
myasthenia
gravis
Poruchy oka oční forma
myastenie
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
kašel, dušnost
Gastrointestinální
poruchy
zácpa,
nauzea,
bolest
břicha
pankreatitida průjem
Poruchy jater a
žlučových cest
zvýšené
jaterní
transaminázy
žloutenka,
hepatitida

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
pruritus,
vyrážka a
kopřivka
Stevensův-
Johnsonův
syndrom, léková
reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
myalgie myopatie
(včetně
myositidy),
rhabdomyolýza
lupus-like
syndrom
ruptura svalu
bolesti kloubů Imunologicky
zprostředkovaná
nekrotizující
myopatie

poruchy šlach
někdy
komplikovány
rupturou
Poruchy ledvin
a močových cest
hematurie
Poruchy Gynekomastie
12/19
reprodukčního
systému a prsu
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
astenie edémy
Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno ≥5,mmol/L, BMI>30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků častější se
zvyšující se dávkou přípravku.

Účinky na ledviny:
U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí diagnostických proužků
zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu, resp. stopového
množství bílkovin na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla pozorována u méně než
% pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 10 mg a 20 mg, a přibližně u 3 % pacientů, kterým byl
podáván rosuvastatin 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup proteinurie
(z negativního nálezu, resp. stopového množství na +). V průběhu pokračující léčby došlo ve většině
případů k spontánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky klinických studií a
poregistračního sledování neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo
progresivním onemocněním ledvin.

U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její
výskyt nízký.

Účinky na kosterní sval:
Při podávání rosuvastatinu byly ve všech dávkách, zvláště pak při dávkách  20 mg pozorovány
nežádoucí účinky na kosterní sval, tj. myalgie, myopatie (včetně myositidy) a vzácně rhabdomyolýza
s nebo bez současného selhání ledvin.

U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup kreatinkinázy (CK). Ve
většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší (
x ULN), je třeba léčbu přerušit (viz bod 4.4).

Účinky na játra:
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů užívajících
rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin transamináz. Ve většině případů byl tento
vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
• Sexuální dysfunkce
• Výjimečné případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4).

Četnost hlášení případů rhabdomyolýzy, závažných nežádoucích účinků na ledviny nebo játra
(spočívající většinou ve zvýšené hladině jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg.

Pediatrická populace:

Vzestup kreatinkinázy >10xULN a svalové příznaky po předchozím cvičení nebo zvýšené tělesné
aktivitě byly v 52týdenní klinické studii pozorovány u dětí a dospívajících častěji než ve studiích u
dospělých (viz bod 4.4). Z dalšího hlediska byl bezpečnostní profil rosuvastatinu u dětí a dospívajících
v porovnání s dospělými podobný.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
13/19
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování. Pokud dojde k předávkování, léčebná opatření by
měla být symptomatická a podle potřeby podpůrná. Je nutné sledovat funkce jater a hladinu
kreatinkinázy. Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10A A
Mechanismus účinku:
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje
rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor biosyntézy
cholesterolu. Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny
cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a
degradaci LDL-C a inhibuje syntézu lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje
celkový počet VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky:
Rosuvastatin snižuje zvýšenou koncentraci LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu, triglyceridů a
zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu. Snižuje také hladiny ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a
zvyšuje hladinu ApoA-I (viz Tabulka 3). Rosuvastatin také snižuje poměr LDL-C/HDL-C, celkový
C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a ApoB/ApoA-I.

Tabulka 3: Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a
IIb)(Upravená průměrná procentuální změna z výchozích hodnot).

Dávka N LDL-
C
Celkový C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální
odpovědi je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a
dále se udržuje.

Klinická účinnost a bezpečnost:
14/19
Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou
hypertriglyceridemií i bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny
pacientů, např. diabetici a pacienti s familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C okolo 4,8 mmol/l)
na cílové hodnoty podle „guidelines“ Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 %
pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (<3 mmol/l).

Ve velké studii s pacienty s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl rosuvastatin
podáván celkem 435 probandům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny
dávky vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a s ohledem na terapeutické cíle. Po titraci
dávky na 40 mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %; 33 % pacientů dosáhlo cílové
hodnoty EAS pro hladinu LDL-C (<3 mmol/l).

V rámci titrace vhodné dávky přípravku byla v otevřené studii hodnocena odpověď 42 pacientů
(včetně 8 pediatrických pacientů) s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na
rosuvastatin 20 mg až 40 mg. Ve zkoumané populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.

V klinických studiích s omezeným počtem probandů, bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci
s fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triglyceridů a v kombinaci s niacinem na
zvyšování hladiny HDL-C (viz bod 4.4).

V multicentrické, dvojitě slepé, placebem kontrolované, klinické studii (METEOR) bylo zařazeno
celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční
(definováno jako riziko <10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou
hodnotou LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) a subklinickými známkami aterosklerózy (měřením
tloušťky intima-media karotidy – CIMT). Pacienti byli randomizováni do ramene s rosuvastatinem
v dávce 40 mg jednou denně nebo ramene s placebem a sledováni po dobu 2 let. Rosuvastatin
významně zpomaloval riziko progrese maximální hodnoty CIMT ve 12 místech karotidy ve srovnání
s placebem o minus 0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti - 0,0196; - 0,0093; p <0,0001). Změna
z výchozí hodnoty byla minus 0,0014 mm/rok (- 0,12 %/rok, nevýznamný rozdíl) pro rosuvastatin
oproti progresi plus 0,0131 mm/rok (1,12 %/rok, p <0,0001) pro placebo. Nebyla zjištěna přímá
korelace mezi snížením CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních příhod. Studovaná populace ve
studii METEOR byla charakterizována nízkým rizikem ischemické choroby srdeční a nepředstavuje
tak reprezentativní populaci pro léčbu rosuvastatinem 40 mg. Dávka 40 mg má být předepisována
pouze pacientům s těžkou hypercholesterolemií a vysokým kardiovaskulárním rizikem (viz bod 4.2).

Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl
hodnocen u 17 802 mužů (≥ 50 let) a žen (≥ 60 let) ve studii „Justification for the Use of Statins in
Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER).“

Účastníci studie byli náhodně randomizováni do skupin, kterým bylo podáváno placebo (n = 8901),
nebo rosuvastatin 20 mg denně (n = 8901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let.

Koncentrace LDL-cholesterolu se ve skupině s rosuvastatinem snížila o 45 % (p <0,001) ve srovnání s
placebem.

V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle
Framinghamské studie> 20 % (1558 pacientů) byl významně snížen cílový kombinovaný
parametr kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině
s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod na
1000 paciento-roků dosáhlo 8,8. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila
(p = 0,193). V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým
skóre podle Framinghamské studie ≥ 5 % (9302 pacientů) (extrapolováno, aby byli zahrnuti
15/19
i jedinci starší 65 let) došlo k významnému snížení kombinovaného cílového parametru
kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,0003) ve skupině s rosuvastatinem ve
srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod bylo 5,1 na 1000 paciento roků.
Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,076).

Ve studii JUPITER bylo celkem 6,6 % pacientů ve skupině užívající rosuvastatin a 6,2 % pacientů,
kterým bylo podáváno placebo, kteří léčbu přerušili v důsledku projevů nežádoucích příhod.
Nejčastějšími nežádoucími příhodami, které vedly k přerušení léčby, byly: myalgie (0,3 %
rosuvastatin; 0,2 % placebo), bolest břicha (0,03 % rosuvastatin; 0,02 % placebo) a rash (0,02 %
rosuvastatin; 0,03 % placebo).
Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší, než u placeba byly: infekce močových cest
(8,7 % rosuvastatin; 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin; 7,2 % placebo), bolest zad
(7,6 % rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 % placebo).

Pediatrická populace:

V dvojitě zaslepené, randomizované, multicentrické a placebem kontrolované 12týdenní studii
(n=176, 97 chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n=173, 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází
studie s titrací dávky rosuvastatinu bylo podáváno probandům ve věku 10-17 let (II-V stupně
Tannerovy škály a dívky nejméně rok od první menstruace) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií denně po dobu 12 týdnů 5, 10 nebo 20 mg rosuvastatinu anebo placebo a
následně pak všichni po dobu 40 týdnů dostávali rosuvastatin. Při vstupu do studie bylo přibližně 30 %
probandů ve věku 10-13 let a asi 17 %, 18 %, 40 % a 25 % bylo klasifikováno dle Tannerovy škály ve
stupni II, III, IV respektive V.

LDL-C byl snížen o 38,3 %, 44,6 % a 50 % podáváním 5 mg, 10 mg respektive 20 mg rosuvastatinu
oproti 0,7 % po placebu.

Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu nejvýše 20 mg
rosuvastatinu jednou denně dosáhlo 70 ze 173 probandů (40,5 %) hodnot LDL-C nižší než 2,8 mmol/l.

Po 52 týdnech léčebné studie nebyl zaznamenán žádný vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI a
pohlavní dozrávání (viz bod 4.4). Tato studie (n=176) nebyla vhodná ke srovnání vzácných
nežádoucích účinků.

Rosuvastatin byl hodnocen rovněž v 2leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 189 dětí
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 6 až 17 let (88 chlapců a 110 dívek,
Tannerovy stupnice denně. Pacienti ve věkové skupině 6 až 9 let (n=64) mohli titrovat dávku na maximum 10 mg jednou
denně a pacienti ve věkové skupině 10 až 17 let (n=134) mohli titrovat dávku na maximum 20 mg
jednou denně.

Po 24 měsících léčby rosuvastatinem byl pokles LDL-C stanovený regresní analýzou metodou
nejmenších čtverců z výchozích hodnot -43 % (výchozí hodnota: 236 mg/dL; 24. měsíc: 133 mg/dL).
Pro každou věkovou skupinu byl pokles LDL-C stanovený regresní analýzou metodou nejmenších
čtverců z výchozích hodnot -43% (výchozí hodnota: 234 mg/dL; 24. měsíc: 124 mg/dL) pro věkovou
skupinu 6-10 let; pokles LDL-C stanovený regresní analýzou metodou nejmenších čtverců
z výchozích hodnot -45% (výchozí hodnota: 234 mg/dL; 24. měsíc: 124 mg/dL) pro věkovou skupinu
10-14 let; pokles LDL-C stanovený regresní analýzou metodou nejmenších čtverců z výchozích
hodnot -35% (výchozí hodnota: 241 mg/dL; 24. měsíc: 153 mg/dL) pro věkovou skupinu 14-18 let.

Rosuvastatin v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg dosáhl rovněž z výchozích hodnot statistické
významnosti pro následující sekundární lipidové a lipoproteinové proměnné: HDL-C, TC, non-HDL-
C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Tyto změny
byly každá směrem zlepšené lipidové odpovědi a přetrvávaly po 2 roky.

16/19
Po dobu 24 měsíců léčby nebyl zaznamenán účinek na růst, váhu, BMI nebo pohlavní zralost (viz bod
4.4).

Rosuvastatin v dávce 20 mg jednou denně vs. placebo byl studován v randomizované dvojitě
zaslepené placebem kontrolované multicentrické klinické studii v křížovém uspořádání u 14 dětí a
dospívajících (ve věku od 6 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Studie
zahrnovala aktivní 4týdenní vstupní fázi na dietě, v průběhu, které byl pacientům podáván rosuvastatin
10 mg, zkříženou fázi, která zahrnovala 6týdenní léčbu rosuvastatinem 20 mg s předchozí či následnou
6týdenní léčbou placebem, a 12týdenní udržovací fázi, v průběhu, které byli všichni pacienti léčeni
rosuvastatinem 20 mg. Pacienti, kteří byli zařazeni do studie a užívali ezetimib nebo používali aferézu,
pokračovali v této léčbě v průběhu celé studie.

Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo bylo pozorováno statisticky významné (p =
0,005) snížení LDL-C (22,3 %, 85,4 mg/dl nebo 2,2 mmol/l). Bylo pozorováno statisticky významné
snížení celkového cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), nonHDL-C (22,9 %, p = 0,003) a apoB (17,1 %, p
= 0,024) a též snížení TG, LDL-C/HDL-C, celkového cholesterolu/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a
apoB/apoA-1 po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo. Snížení LDL-C po 6 týdnech
léčby rosuvastatinem 20 mg následujících po 6 týdnech podávání placeba bylo trvalé po dobu týdnů. U jednoho pacienta nastalo další snížení LDL-C (8,0 %), celkového cholesterolu (6,7 %) a
nonHDL-C (7,4 %) po 6 týdnech léčby po titraci na dávku 40 mg rosuvastatinu.

Během prodloužené otevřené fáze studie bylo u 9 z těchto pacientů léčených 20 mg rosuvastatinu po
dobu až 90 týdnů snížení LDL-C udržováno v rozmezí -12,1 % až -21,3 %.

U 7 hodnotitelných dětí a dospívajících (ve věku od 8 do 17 let) s homozygotní familiární
hypercholesterolemií v otevřené studii titrace dávky (viz výše) bylo snížení LDL-C (o 21 %),
celkového cholesterolu (o 19,2 %) a non-HDL-C (o 21,0 %) po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg
po dobu 6 týdnů ve srovnání s výchozí hodnotou a snížení bylo konzistentní s výše uvedenou studií u
dětí a dospívajících s homozygotní familiární hypercholesterolemií.

Evropská léková agentura odložila povinnost předložit výsledky studií s rosuvastatinem všech
podskupin pediatrických populací v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, primární
kombinované (smíšené) dislipidemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod 4.2 informace o
použití u pediatrické populace).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:
Maximální plasmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo za 5 hodin.
Absolutní biologická dostupnost je přibližně 20 %.

Distribuce:
Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a
clearance LDL-C. Distribuční objem cholesterolu je přibližně 134 L. Přibližně 90 % rosuvastatinu se
váže na plazmatické bílkoviny, především albumin.

Biotransformace:
Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus
s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450.
Hlavním zúčastněným izoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní
identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 %
méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-
CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace:
17/19
Přibližně 90 % dávky rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného
a neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí.
Poločas eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nemění s rostoucí dávkou přípravku.
Geometrický průměr hodnot plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability
21,7 %). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce
rosuvastatinu membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci
rosuvastatinu.

Linearita:
Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních
dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní populace

Věk a pohlaví:
Věk a pohlaví nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých. Expozice
u dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je podobná nebo menší než
expozice u dospělých pacientů s dyslipidemií (viz „

Pediatrická populace“ níže).

Rasa:
Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u asijské
populace (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s příslušníky kavkazské
populace. Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační
farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi příslušníky
kavkazské a černošské populace.

Porucha funkce ledvin:
V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že mírná až
středně těžká porucha funkce ledvin neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu. U pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr <30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup plazmatických
koncentrací rosuvastatinu a devítinásobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu ve srovnání se
zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v ustáleném stavu u jedinců na
hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky.

Porucha funkce jater:
Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána zvýšená expozice
rosuvastatinu u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child-Pugh skóre 8 a 9 byla
systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre. Nejsou
žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.

Genetický polymorfismus:
Uspořádání inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, obsahuje transportní bílkoviny
OATP1B1 a BCRP. U pacientů s genetickým polymorfismem SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG(BCRP) je riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismy SLCO1B1 c.521CC a
ABCG2 c.421AA jsou sdruženy se zvýšenou expozicí rosuvastatinu (AUC) ve srovnání s genotypy
SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace v klinické praxi není
zavedena, ale u pacientů, u kterých je známo, že tento typ polymorfismu mají, jsou doporučeny nižší
denní dávky rosuvastatinu.

Pediatrická populace:

Ve dvou farmakokinetických studiích s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrických
pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií 10-17 let nebo 6-17 let (celkem 214 pacientů)
odhalilo, že expozice rosuvastatinu u pediatrických pacientů je srovnatelná nebo nižší než u dospělých
pacientů. Expozice rosuvastatinu byla předvídatelná s ohledem na dávku a čas v průběhu dvouletého
období.
18/19

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje nenasvědčují žádnému zvláštnímu nebezpečí pro člověka na základě konvenčních
bezpečnostních farmakologických studií, studií toxicity po opakovaném podávání, studií genotoxicity
a karcinogenního potenciálu. Specifické testy na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí
účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale pozorované u zvířat při expozici podobné
jako u lidí zahrnují: histopatologické změny jater ve studiích na toxicitu po opakovaném podání u
myší, potkanů a v menší míře na žlučník u psů, ale nikoliv u opic, pravděpodobně v důsledku
farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů byla ve vyšších dávkách pozorována
testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla zjevná u potkanů, doprovázená nižším počtem vrhů,
nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při systémové
expozici samic dávkám, které několikanásobně převyšovaly úroveň terapeutické dávky u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
mikrokrystalická celulóza 102
monohydrát laktózy
krospovidon typ A
magnesium-stearát

Potahová vrstva:
monohydrát laktózy
hypromelosa (E464)
oxid titaničitý (E171)
triacetin (E1518)
hlinitý lak chinolinové žluti (E104)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

24 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PVC/Al blistr v krabičce.

Velikost balení: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 nebo 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
19/19

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Zahron 15 mg potahované tablety: 31/521/16-C
Zahron 30 mg potahované tablety: 31/522/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24.5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 6.