VERAPAMIL AL RETARD -

Sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Verapamil AL retard 240 mg tablety s řízeným uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s řízeným uvolňováním obsahuje verapamili hydrochloridum 240 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 40,59 mg sodíku a 25 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s řízeným uvolňováním.

Popis přípravku:
Světle zelené oválné potahované tablety, na obou stranách tablety s půlicí rýhou, délka tablety 18,19,0 mm, šířka 7,9-8,3 mm.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

1. Verapamil AL retard je indikován k léčbě ischemické choroby srdeční a to:
- u chronické stabilní anginy pectoris (námahové anginy pectoris),
- u nestabilní anginy pectoris (klidové anginy, crescendo anginy),
- u vazospastické anginy (Prinzmetalovy anginy, variantní anginy pectoris)

2. K léčbě poruch srdečního rytmu
- paroxysmální supraventrikulární tachykardie
- fibrilace síní/flutter síní s rychlým AV vedením (tachyarytmie, kromě těch, které vznikly
na podkladě WPW syndromu, viz bod 4.3).

3. K léčbě hypertenze.

Přípravek mohou užívat dospělí a dospívající. Dětem od 6 let věku může být přípravek podáván
pouze v rámci léčby poruch srdečního rytmu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Pro všechny indikace platí následující základní dávkování:


Dávkování


Dávkování verapamil-hydrochloridu je třeba přizpůsobit individuálnímu stavu pacienta a závažnosti
onemocnění. Dlouhodobá klinická zkušenost s užíváním přípravku ukazuje, že průměrná denní
dávka pro všechny indikace je mezi 240 mg a 360 mg.
Při dlouhodobé léčbě by neměla být překročena denní dávka 480 mg; krátkodobé zvýšení dávky je
možné.
U pacientů vyžadujících vyšší dávky (např. 240 mg – 480 mg verapamil-hydrochloridu denně) by
měly být spíše používány přípravky s vhodnějším obsahem léčivé látky.

Dospělí a dospívající nad 50 kg tělesné hmotnosti

Ischemická choroba srdeční, paroxysmální supraventrikulární tachykardie, flutter síní a fibrilace
síní:
Doporučená dávka je 120 mg až 480 mg verapamil-hydrochloridu /den v jedné dávce nebo
rozdělených do dvou dílčích dávek

Hypertenze:
Doporučená dávka je 120 mg až 480 mg verapamil-hydrochloridu /den v jedné dávce nebo
rozdělených do dvou dílčích dávek .

Pediatrická populace

(jen při poruchách srdečního rytmu):
Dětem do 6 let se přípravek s obsahem 240 mg verapamil-hydrochloridu nepodává.
Dětem ve věku 6-14 let se podává 120-360 mg verapamil-hydrochloridu denně, v 1-2 denních
dávkách (tablety s řízeným uvolňováním lze půlit).

Doporučené dávkování pro pacienty s jaterním onemocněním.
U pacientů se sníženou funkcí jater dochází v závislosti na závažnosti poškození jater, pro
zpomalené odbourávání verapamil-hydrochloridu ke zvýšení biologické dostupnosti, prodloužení a
prohloubení jeho účinku. Z tohoto důvodu je třeba dávkování pečlivě upravit (redukovat) v
závislosti na závažnosti onemocnění a terapii zahájit nízkými dávkami (např. perorálně 2-3x denně
40 mg verapamil-hydrochloridu). V případě nižší dávky je potřeba použít přípravek o nižší síle se
stejnou účinnou látkou.

Způsob podání

Tablety se užívají celé, nesmějí se cucat, žvýkat nebo drtit, a zapíjejí se dostatečným množstvím
tekutiny (např. sklenicí vody, nesmí se pít grapefruitová šťáva!), pokud možno během jídla nebo
krátce po něm.

Délka podávání není omezena, po delším užívání se však podávání nesmí ukončit náhle, ale
přípravek se má vysazovat postupně.

4.3 Kontraindikace

Verapamil-hydrochlorid se nesmí podávat při následujících stavech:
- hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- kardiogenní šok
- akutní infarkt myokardu s komplikacemi jako je např. těžká hypotenze, bradykardie,
levostranné srdeční selhání
- AV blok II. nebo III. stupně (kromě pacientů s kardiostimulátorem)
- syndrom chorého sinu (sick sinus syndrom), kromě pacientů s kardiostimulátorem
- srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí pod 35 % a/nebo plicní tlak v zaklínění nad
20 mmHg (pokud není sekundární k supraventrikulární tachykardii citlivé na terapii
verapamil-hydrochloridem).


- fibrilace a/nebo flutter síní v přítomnosti akcesorní převodní dráhy (např. Wolff-Parkinson-
White syndrom, Lown-Ganong-Levinův syndrom). U těchto pacientů hrozí, že se u nich
vyvine komorová tachyarytmie včetně fibrilace komor, pokud se podává verapamil-
hydrochlorid.
- kombinace s ivabradinem (viz bod 4.5)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Srdeční blok / AV blok I. stupně / bradykardie / asystolie
Verapamil-hydrochlorid ovlivňuje AV a SA uzly a prodlužuje AV převodní čas. Je třeba opatrnosti,
rozvoj AV bloku II. a III. stupně (kontraindikace) nebo unifascikulárního, bifascikulárního nebo
trifascikulárního bloku vyžaduje vysazení verapamil-hydrochloridu a zavedení patřičné terapie,
pokud je zapotřebí.

Verapamil-hydrochlorid může zřídka vést k bradykardii a v extrémním případě k asystolii.
Pravděpodobnost výskytu je vyšší u pacientů se syndromem chorého sinu (onemocnění SA uzlu),
který je častější u starších pacientů.
U pacientů bez syndromu chorého sinu je asystolie obvykle krátkodobá (několik sekund nebo
méně) se spontánním návratem k AV nodálnímu rytmu nebo normálnímu sinusovému rytmu. Pokud
k tomu nedojde okamžitě, je nutné okamžité zavedení patřičné terapie (viz bod 4.8).

Antiarytmika, beta-blokátory
Vzájemná potenciace kardiovaskulárních účinků (AV blok vyššího stupně, vyšší stupeň zpomalení
srdečního rytmu, vyvolání srdečního selhání a potenciace hypotenze). U pacientů užívajících
současně oční kapky obsahující timolol (beta-adrenergní blokátor) a verapamil-hydrochlorid
perorálně byla pozorována asymptomatická bradykardie (36 tepů/min) s putujícím síňovým
zdrojem vzruchů.

Digoxin
Pokud je verapamil-hydrochlorid podáván současně s digoxinem, je třeba snížit dávkování digoxinu
(viz bod 4.5).

Srdeční selhání
Pacienti se srdečním selháním s ejekční frakcí vyšší než 35 % by měli být před začátkem léčby
verapamil-hydrochloridem kompenzováni a v průběhu léčby adekvátně léčeni.

Hypotenze
Intravenózní verapamil-hydrochlorid často způsobuje pokles krevního tlaku pod výchozí hodnoty,
který je obvykle přechodný a asymptomatický, ale může vyvolávat závratě.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy („statiny“)
Viz bod 4.5.

Poruchy neuromuskulárního přenosu
Verapamil-hydrochlorid má být užíván s opatrností u chorob, kde je postižen neuromuskulární
přenos (myasthenia gravis, Lambert-Eatonův syndrom, pokročilá Duchennova svalová dystrofie).

Zvláštní populace
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Ačkoliv velké srovnávací studie prokazují, že poškození renálních funkcí u pacientů v konečném
stádiu renálního selhání nemá na farmakokinetiku verapamil-hydrochloridu žádný vliv, některá
hlášení z praxe naznačují, že verapamil-hydrochlorid má být u pacientů s poškozením renálních
funkcí podáván s opatrností a pacienty je třeba pravidelně sledovat.

Verapamil-hydrochlorid nelze odstranit hemodialýzou.



Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je zapotřebí používat s opatrností (viz bod 4.2).

Sodík: Tento léčivý přípravek obsahuje 40,59 mg sodíku v jedné tabletě, což odpovídá 2,03 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí
g sodíku.

Laktóza: Přípravek Verapamil AL retard obsahuje laktózu.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy
nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V in vitro studiích zaměřených na metabolismus se ukázalo, že verapamil-hydrochlorid je
metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a
CYP2C18. Ukázalo se, že verapamil-hydrochlorid je inhibitorem enzymů CYP3A4a P-
glykoproteinu (P-gp). Klinicky významné interakce byly hlášeny s inhibitory CYP3A4, které
vyvolaly zvýšení plazmatických hladin verapamil-hydrochloridu, zatímco induktory CYP3Avyvolaly snížení plazmatických hladin verapamil-hydrochloridu. Pacienti by proto měli být
sledováni s ohledem na lékové interakce.

U uvedených látek je třeba brát v úvahu možnost vzniku interakcí. Následující tabulka uvádí
seznam možných lékových interakcí dle jejich vlivu na farmakokinetiku:

Souběžně
užívaný lék
Možný účinek na verapamil-
hydrochlorid
nebo souběžně užívaný lék
Poznámka

Alfa blokátory
Prazosin zvýšení Cmax prazosinu (cca o 40%),
bez efektu na poločas
Aditivní hypotenzní efekt.

Terazosin zvýšení AUC (cca o 24 %) a Cmax
terazosinu (cca o 25%)

Antiarytmika
Flekainid minimální efekt na plazmatickou
clearance flekainidu (méně než cca
10 %), žádný efekt na plazmatickou
clearance verapamil-hydrochloridu
Viz bod 4.4.
Chinidin snížení perorální clearance chinidinu
(o 35%)
Hypotenze.
U pacientů s hypertrofickou
obstruktivní kardiomyopatií se může
vyskytnout plicní edém

Antiastmatika
Theofylin snížení perorální a systémové
clearance zhruba o 20 %
Snížení clearance bylo nižší u kuřáků
(zhruba o 11%).

Antikonvulziva/antiepileptika


Karbamazepin zvýšení AUC karbamazepinu (zhruba
o 46 %) u pacientů s refrakterní
parciální epilepsií
Zvýšené hladiny karbamazepinu.
Může způsobovat nežádoucí účinky
způsobené karbamazepinem jako
diplopie, bolesti hlavy, ataxie nebo
závratě.
Fenytoin snížení plazmatických koncentrací
verapamil-hydrochloridu


Antidepresiva
Imipramin zvýšení AUC imipraminu (cca o 15%) Žádný vliv na hladinu aktivního
metabolitu desipraminu.

Antidiabetika
Glibenklamid zvýšení Cmax (asi o 28 %), AUC (asi
o 26 %) glibenklamidu


Léky proti dně
Kolchicin zvýšení AUC kolchicinu (přibližně
2,0krát) a Cmax terazosinu (asi 1,3krát)
Snižte dávku kolchicinu (viz SPC
kolchicinu).

Antiinfektiva
Klarithromycin možné zvýšení hladin verapamil-
hydrochloridu

Erythromycin možné zvýšení hladin verapamil-
hydrochloridu

Rifampicin snížení AUC (zhruba 97 %), Cmax
(zhruba 94 %) a perorální dostupnosti
(zhruba 92 %) verapamil-
hydrochloridu
Může být snížen účinek snížení tlaku.
Telithromycin možné zvýšení hladiny verapamil-
hydrochloridu


Antineoplastika
Doxorubicin zvýšení AUC (104 %) a Cmax (61 %)
doxorubicinu při perorálním podání
verapamil-hydrochloridu
U pacientů s malobuněčným
karcinomem plic
bez významných změn ve
farmakokinetice doxorubicinu při
intravenózním podání verapamil-
hydrochloridu
U pacientů s pokročilým nádorovým
onemocněním

Barbituráty
Fenobarbital zvýšení perorální clearance verapamil-
hydrochloridu (přibližně 5krát)


Benzodiazepiny a jiná anxiolytika
Buspiron zvýšení AUC a Cmax buspironu
přibližně 3,4krát

Midazolam zvýšení AUC (zhruba 3krát) a Cmax
(zhruba 2krát)


Beta blokátory


Metoprolol zvýšení AUC (přibližně o 32,5 %) a
Cmax (přibližně o 41 %) metoprololu
u anginosních pacientů
Viz bod 4.4.
Propranolol zvýšení AUC (přibližně o 65 %) a Cmax
(přibližně o 94 %) propranololu u
anginosních pacientů


Srdeční glykosidy
Digitoxin snížení celkové tělové clearance
(přibližně o 27 %) a mimoledvinové
clearance (přibližně o 29 %) digitoxinu

Digoxin zdraví jedinci: zvýšení Cmax digoxinu
o 44 %, zvýšení C12h digoxinu o 53 %,
zvýšení Css digoxinu o 44 % a zvýšení
AUC digoxinu o 50 %
Snižte dávku digoxinu.
Viz bod 4.4.

Antagonisté H2 receptoru
Cimetidin zvýšení AUC R- (přibližně o 25 %) a
S- (přibližně o 40 %) verapamil-
hydrochloridu s korespondujícím
snížením clearance R- a S- verapamil-
hydrochloridu


Imunologika/ Imunosupresiva
Cyklosporin zvýšení AUC, Css a Cmax cyklosporinu
o zhruba 45 %

Everolimus Everolimus: zvýšení AUC přibližně
3,5 krát a zvýšení Cmax přibližně
2,3krát
Verapamil-hydrochlorid: zvýšení
Cthrough přibližně 2,3krát
Stanovení koncentrace a upravení
dávky everolimu je nezbytné
Sirolimus Sirolimus: zvýšení AUC přibližně
2,2krát
S-verapamil-hydrochlorid zvýšení
AUC přibližně 1,5krát
Stanovení koncentrace a upravení
dávky sirolimu je nezbytné
Takrolimus možné zvýšení hladin takrolimu

Hypolipidemika (inhibitory HMG CoA reduktázy)
Atorvastatin možné zvýšení hladin atorvastatinu
zvýšení AUC verapamil-hydrochloridu
o 43 %

Lovastatin možné zvýšení hladin lovastatinu
zvýšení AUC (o 63 %) a Cmax
verapamil-hydrochloridu (o 32 %)

Simvastatin zvýšení AUC (přibližně 2,6 krát) a
Cmax (přibližně 4,6krát) simvastatinu


Agonisté serotoninových receptorů
Almotriptan zvýšení AUC (o 20 %) a zvýšení Cmax
(o 24 %) almotriptanu


Urikosurika


Sulfinpyrazon zvýšení perorální clearance (přibližně
3krát) a snížení biologické dostupnosti
(přibližně 60 %) verapamil-
hydrochloridu

Může být snížen účinek snížení tlaku


Jiné
Grapefruitový
džus
zvýšení AUC R- (o 49 %) a S- (o %) verapamil-hydrochloridu
zvýšení Cmax R- (o 75 %) a S- (o 51 %)
verapamil-hydrochloridu
Poločas eliminace a clearance u ledvin
není ovlivněna. Grapefruitový džus by
proto neměl být požit spolu s
verapamil-hydrochloridem.
Třezalka
tečkovaná
snížení AUC R- (přibližně 78 %) a S-
(přibližně o 80%) verapamil-
hydrochloridu s korespondujícím
poklesem Cmax verapamil-
hydrochloridu


Jiné lékové interakce a další informace o lékových interakcích

HIV antivirotika
V závislosti potenciálu metabolické inhibice některých HIV antivirotik, jako je ritonavir, mohou být
plazmatické koncentrace verapamil-hydrochloridu zvýšené. Je zapotřebí opatrnosti nebo by měly
být dávky verapamil-hydrochloridu sníženy.

Lithium
Zvýšení neurotoxicity lithia bylo hlášeno při současné léčbě verapamil-hydrochloridem s lithiem s
žádnou změnou nebo zvýšením sérových hladin lithia. Zvýšení verapamil-hydrochloridu nicméně
mělo vliv na snížení sérových hladin lithia u pacientů chronicky perorálně užívajících stabilní
lithium. Pacienti, kteří užívají oba léky, by měli být pečlivě sledováni.

Neuromuskulární blokátory
Klinická data a studie na zvířatech naznačují, že verapamil-hydrochlorid může zesilovat aktivitu
neuromuskulárních blokátorů (kurareformní a depolarizující). Snížení dávek verapamil-
hydrochloridu a/ nebo neuromuskulárních blokátorů může být při současném podávání nezbytné.

Kyselina acetylsalicylová
Zvýšená tendence ke krvácení.

Ethanol (alkohol)
Zvýšení plazmatických hladin ethanolu.

Inhibitory HMG Co-A reduktázy (statiny)
Léčba inhibitory HMG Co-A reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) u pacientů,
kteří užívají verapamil-hydrochlorid, by měla být zahájena nejnižší možnou dávkou a titrována
nahoru.
Jestliže je verapamil-hydrochlorid přidán do léčby pacientům, kteří už inhibitory HMG Co-A
reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) užívají, je třeba zvážit snížení dávky
statinů a retitrovat je oproti plazmatickým koncentracím cholesterolu.

Fluvastatin, pravastatin a rosuvastatin nejsou metabolizovány enzymy CYP3A4 a je málo
pravděpodobné, že interagují s verapamil-hydrochloridem.

Antihypertenziva, diuretika, vasodilatátory
Potenciace hypotenzního efektu.



Ivabradin
Vzhledem k potencování účinku verapamil-hydrochloridu na snížení srdeční frekvence je současné
podávání s ivabradinem kontraindikováno (viz bod 4.3).

Dabigatran-etexilát
Při současném podání perorálního verapamilu s dabigatran-etexilátem (150 mg), P-gp substrát, se
zvýšila Cmax a AUC dabigatranu, avšak rozsah této změny se lišil v závislosti načasování podání a
lékové formě verapamilu. Současné podání verapamilu 240 mg s prodlouženým uvolňováním, ve
stejnou dobu jako dabigatran-etexilátu, vedlo ke zvýšení expozice vůči dabigatranu (zvýšení Cmax
přibližně o 90 % a AUC přibližně o 70 %).
Při kombinaci verapamilu s dabigatran-etexilátem se doporučuje pacienty pečlivě sledovat, zejména
při výskytu krvácení a to zvláště u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin.

Současné podávání verapamilu s metforminem může snížit účinnost metforminu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání verapamil-hydrochloridu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech nenaznačují přímý nebo nepřímý škodlivý efekt s ohledem na reprodukční toxicitu.
Protože reprodukční studie na zvířatech nelze vždy uplatňovat i u lidí, tento léčivý přípravek by
neměl být v těhotenství užíván, pokud to není zcela nezbytně nutné.

Kojení
Verapamil-hydrochlorid prochází placentární bariérou a může být při porodu zjištěn v umbilikální
krvi. Verapamil-hydrochlorid přechází do lidského mateřského mléka. Omezené údaje o podávání
přípravku u lidí, vycházející z užívání perorální formy přípravku, prokázaly, že poměrná dávka pro
dítě je nízká (0,1-1% dávky užité matkou perorálně) a podávání verapamil-hydrochloridu souběžně
s kojením je možné. Z důvodu možného rizika závažných nežádoucích účinků u kojených dětí však
verapamil-hydrochlorid má být při kojení podán pouze tehdy, pokud je jeho podání pro zdraví
matky nezbytné.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kvůli svému antihypertenznímu efektu a v závislosti na individuální odpovědi pacienta na léčbu
může přípravek ovlivnit schopnost řídit motorová vozidla, obsluhovat stroje nebo pracovat za
zvýšených bezpečnostních podmínek. To platí zejména na začátku léčby, při zvyšování dávky nebo
při změně léčby a rovněž při současné konzumaci alkoholu. Verapamil-hydrochlorid může zvýšit
hladinu alkoholu v krvi a zpomalit jeho eliminaci. Z tohoto důvodu může být účinek alkoholu
zvýšený.

4.8 Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky byly při užívání verapamil-hydrochloridu zaznamenány v klinických
studiích, během studií po uvedení přípravku na trh nebo v klinických studiích fáze IV a jsou
rozděleny podle tříd orgánových systémů. Četnosti jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10); časté
(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné
(<1/10000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou bolesti hlavy, závratě, gastrointestinální poruchy
jako nauzea, zácpa a bolesti břicha, dále bradykardie, tachykardie, palpitace, hypotenze, zčervenání
kůže, periferní edém a únava.



Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích s verapamil-hydrochloridem a po uvedení
přípravku na trh:

Třídy orgánových
systémů dle
MedDRA
Časté Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy metabolismu
a výživy
hyperkalemie
Poruchy imunitního
systému
hypersenzitivita
Poruchy nervového
systému
bolesti hlavy,
závratě
parestezie,
třes
extrapyramidové
poruchy,
paralýza
(kvadruparéza)1,
záchvaty
Psychiatrické poruchy somnolence
Poruchy ucha tinitus vertigo
Srdeční poruchy bradykardie palpitace,
tachykardie
AV blok I., II., III.
stupně,
srdeční selhání,
sinusová zástava,
sinusová
bradykardie,
asystola
Cévní poruchy zčervenání kůže,
hypotenze

Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
bronchospasmus,
dyspnoe
Gastrointestinální
poruchy
zácpa,
nauzea
bolest břicha zvracení abdominální
dyskomfort,
gingivální
hyperplazie,
ileus


Poruchy kůže
a podkožní tkáně
hyperhidróza angioneurotický
edém,
Stevens-Johnsonův
syndrom,
erythema
multiforme,
alopecie,
svědění,
pruritus,
purpura,
makulopapulózní
vyrážka,
urtika
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
artralgie,
svalová slabost,
myalgie
Poruchy ledvin a
močových cest
selhání ledvin
Poruchy
reprodukčního
systému prsu
erektilní dysfunkce,
galaktorea,
gynekomastie
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
periferní edém únava
Vyšetření zvýšení hladiny
prolaktinu v krvi,
zvýšení jaterních
enzymů

Po uvedení přípravku na trh byl hlášen jeden případ paralýzy (kvadruparéza), související
s užíváním kombinace verapamil-hydrochloridu a kolchicinu. Tato příhoda mohla být způsobena
kolchicinem, jenž překročil hematoencefalickou bariéru v důsledku inhibice CYP3A a P-gp,
způsobené verapamil-hydrochloridem. Viz bod 4.5.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky předávkování
Hypotenze, bradykardie až na vyšší stupeň AV bloku, srdeční zástava, hyperglykemie,
strnulost, metabolická acidóza a syndrom akutní dechové tísně.
Při předávkování se vyskytly i případy s fatálním koncem.

Léčba předávkování
Léčba předávkování verapamil-hydrochloridem má být hlavně podpůrná a individuální. Beta-
adrenergní stimulátory a/nebo parenterálně podané kalcium (ve formě chloridu) byly s úspěchem
použity při úmyslném předávkování verapamil-hydrochloridem. Klinicky významné hypotenzní
reakce nebo AV blok vysokého stupně mají být léčeny vazopresory nebo srdeční stimulací.
Asystolie má být řešena obvyklými metodami včetně beta-adrenergní stimulace (např. isoproterenol
hydrochlorid), jinými vazopresory nebo kardiopulmonální resuscitací.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektivní blokátory kalciových kanálů s přímým kardiálním
účinkem, fenylalkylaminové deriváty, ATC kód: C08DA01.

Mechanismus účinku a farmakodynamické vlastnosti
Verapamil-hydrochlorid inhibuje vstup vápníkových iontů (a případně i iontů sodíku) do buněk
svaloviny myokardu a do buněk hladké svaloviny cévní stěny. Antiarytmický účinek verapamil-
hydrochloridu nastává patrně díky jeho účinku na otevření pomalého kanálu v buňkách srdečního
konduktivního systému.
Elektroaktivita prostřednictvím sinoatriálních (SA) a atrioventrikulárních (AV) uzlů závisí ve
značné míře na převodu kalciového vzruchu pomalým kanálem. Tím, že verapamil-hydrochlorid
inhibuje tento vzruch, zpomaluje rovněž AV převod a prodlužuje refrakterní periodu v AV uzlu. U
pacientů s atriální fibrilací a rychlou ventrikulární reakcí tento účinek vede ke snížení rychlosti
ventrikulární reakce. Tím, že zabrání mechanismu reentry v AV uzlu, může u pacientů s
paroxysmální supraventrikulární tachykardií (PSVT) včetně pacientů s Wolf-Parkinson-Whitovým
syndromem, verapamil-hydrochlorid obnovit normální sinusový rytmus. Verapamil-hydrochlorid
nemá žádný účinek na vodivost přes bypassové cesty.

Klinická účinnost a bezpečnost
Verapamil-hydrochlorid nemění normální akční potenciál síní nebo vedení vzruchu srdeční
komorou, ale snižuje amplitudu, rychlost depolarizace a přenos vzruchu ve stlačených síňových
tkáních.
V izolovaném králičím srdci koncentrace verapamil-hydrochloridu, které zřetelně ovlivňují tkáně
SA uzlů nebo tkáně v horní či střední oblasti AV uzlu, mají jen velmi malý účinek v dolní oblasti
AV uzlu (oblast NH) a vůbec žádný účinek na síňový akční potenciál nebo Hisův svazek.
Verapamil-hydrochlorid nevyvolává periferní arteriální spazmus ani nemění hladinu vápníku v séru.
Verapamil-hydrochlorid snižuje afterload (dotížení) a kontraktilitu myokardu. U většiny pacientů,
včetně těch, kteří trpí organickým srdečním onemocněním, je negativní inotropní účinek verapamil-
hydrochloridu vykompenzován snížením afterloadu a srdeční index se obvykle nesníží. Avšak u
pacientů se středně těžkou a těžkou srdeční dysfunkcí (pulmonální tlak nad 20 mmHg, ejekční
frakce méně než 35 %) může dojít k akutnímu zhoršení srdečního selhání. Největší terapeutické
účinky se objevují tři až pět minut po injekční dávce verapamil-hydrochloridu. Běžně používané
dávky 5 a 10 mg verapamil-hydrochloridu vyvolají přechodné, zpravidla asymptomatické snížení
normálního systémového arteriálního tlaku, systémové cévní rezistence a kontraktility; plnící tlak
levé srdeční komory se poněkud zvýší.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Verapamil-hydrochloridu je racemická směs obsahující stejný díl R-enantiomeru a S-enantiomeru.
Verapamil-hydrochlorid je rozsáhle metabolizován. Norverapamil-hydrochlorid je jeden z metabolitů identifikovaný v moči, má 10 až 20 % farmakologické aktivity verapamil-hydrochloridu
a tvoří až 6 % vyloučeného přípravku. Plazmatické koncentrace norverapamilu a verapamil-
hydrochloridu v ustáleném stavu jsou podobné. Ustálený stav nastupuje po opakovaném
jednodenním podávání za tři až čtyři dny.

Absorpce
Více než 90 % verapamil-hydrochloridu se po perorálním podání rychle vstřebává z tenkého střeva.
Střední systémová dostupnost nezměněné sloučeniny po jedné dávce veramapil-hydrochloridu je
22% a SR veramapilu je asi 33% v důsledku značného first-pass metabolismu jater. Biologická
dostupnost je při opakovaném podání dvakrát vyšší. Nejvyšší hladiny verapamil-hydrochloridu v
plazmě je dosaženo za jednu až dvě hodiny po podání. Nejvyšší koncentrace norverapamilu v
plazmě je dosažena čtyři hodiny po IR a pět hodin po SR podání. Jídlo nemá na biologickou
dostupnost žádný vliv.

Distribuce
Verapamil-hydrochlorid je široce distribuován tkáněmi, distribuční objem se u zdravých subjektů
pohybuje od 1,8 – 6,8 l/kg. Vazba verapamil-hydrochloridu na plazmatické bílkoviny je přibližně
90%.

Metabolismus (všech lékových forem)
Verapamil-hydrochlorid je rozsáhle metabolizován. Metabolické studie in vitro ukazují, že
verapamil-hydrochlorid je metabolizován cytochromy P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8,
CYP2C9 a CYP2C18.
U zdravých mužů perorálně podávaný verapamil-hydrochlorid prochází rozsáhlou biotransformací
v játrech, kdy bylo identifikováno 12 metabolitů, převážně jen ve stopovém množství. Většina
metabolitů byla identifikována jako N a O-dealkylované produkty verapamil-hydrochloridu. Z
těchto metabolitů pouze norverapamil má nezanedbatelný farmakologický účinek (asi 20 % účinku
původní sloučeniny), který byl pozorován ve studii prováděné na psech.

Eliminace
Po intravenózní infuzi je verapamil-hydrochlorid eliminován exponenciálně s rychlým nástupem
rané distribuční fáze (poločas je asi 4 minuty) a pomalejší konečnou fází eliminace (poločas je dvě
až pět hodin). Po perorálním podání je eliminační poločas tři až sedm hodin. Přibližně 50 % podané
dávky se vyloučí během 24 hodin ledvinami, 70 % zhruba za pět dní. Maximálně 16 % dávky se
vyloučí ve stolici. Přibližně 3 % až 4 % renálně eliminovaného přípravku je vyloučeno v
nezměněné formě. Celková clearance verapamil-hydrochloridu je téměř stejně rychlá jako průtok
krve játry, přibližně 1 l/h/kg (rozmezí 0,7-1,3 l/h/kg).

Zvláštní skupiny pacientů
Děti: Údaje o farmakokinetice u dětských pacientů jsou omezené. Po intravenózním podání dávky
byl střední poločas verapamil-hydrochloridu 9,17 hodin a střední clearance byla 30 l/h, zatímco u
dospělého člověka o váze 70 kg to bylo zhruba 70 l/h. Plazmatické koncentrace v ustáleném stavu
jsou u dětské populace ve srovnání s dospělými v případě perorálního podání poněkud nižší.

Starší pacienti: Vyšší věk může mít vliv na farmakokinetiku verapamil-hydrochloridu podávaného
pacientům s hypertenzí. Eliminační poločas může být u starších pacientů delší. Bylo zjištěno, že
antihypertenzní účinek verapamil-hydrochloridu není závislý na věku.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Zhoršená funkce ledvin nemá na farmakokinetiku verapamil-
hydrochloridu žádný vliv, jak ukázaly komparativní studie u pacientů s terminálním selháním


ledvin a subjektů se zdravými ledvinami. Verapamil-hydrochlorid ani norverapamil není
hemodialýzou významně odstraňován.

Pacienti s poruchou funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater je poločas verapamil-
hydrochloridu prodloužen v důsledku nižší perorální clearance a vyššího distribučního objemu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Reprodukční studie byly provedeny na králících a potkanech, kterým byl podáván verapamil-
hydrochlorid perorálně, přičemž denní dávka činila u králíků 1,5 krát více (15 mg/kg/den) a u
potkanů 6 krát více (60 mg/kg/den) než je denní dávka podávaná lidem. Žádné důkazy teratogenity
nebyly zjištěny. U potkanů je však tato mnohonásobně vyšší dávka embryocidní a zpomalila růst a
vývoj plodu patrně kvůli nežádoucím účinkům, jež se projevily ve sníženém přírůstku hmotnosti
matek. Ukázalo se také, že tato perorální dávka způsobuje u potkanů hypotenzi.
Adekvátní řádně kontrolované studie těhotných žen nejsou k dispozici.
Bezpečnost verapamil-hydrochloridu je ověřena dlouhodobým používáním v klinické praxi.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy, makrogol 4000, magnesium-stearát, natrium-alginát, metakrylátový
kopolymer typ E, povidon, mastek, oxid titaničitý, chinolinová žluť, hlinitý lak indigokarmínu.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistr, krabička.
Velikost balení: 50 a 100 tablet s řízeným uvolňováním
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-61118 Bad Vilbel
Německo



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

13/208/00-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

29.03.2000 / 24.2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 4.