METHOTREXAT "EBEWE" -

sp. zn. suklsa k sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Methotrexat Ebewe 100 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje 100 mg methotrexátu.

ml obsahuje 500 mg methotrexátu.
10 ml obsahuje 1 000 mg methotrexátu.
50 ml obsahuje 5 000 mg methotrexátu.

Pomocné látky se známým účinkem: sodík (10,13 mg/ml).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok
Popis přípravku: čirý, žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Maligní onemocnění (např. akutní lymfatická leukemie (ALL), nehodgkinský lymfom, karcinom prsu,
choriokarcinom).

4.2. Dávkování a způsob podávání

Způsob podání

Methotrexát se může podávat intramuskulárně, intravenózně (injekční bolus nebo infuze), intratekálně,
intraarteriálně a intraventrikulárně. Dávky se určují podle tělesné hmotnosti nebo tělesného povrchu
pacienta kromě případů intratekálního nebo intraventrikulárního podání, kdy je doporučena maximální
dávka 15 mg a maximální koncentrace 5 mg/ml. Dávky se snižují v případě hematologické deficience
a poškození jater nebo ledvin. Vyšší dávky (více než 100 mg) se obvykle podávají v intravenózní
infuzi o trvání nepřesahujícím 24 hodin. Část dávky lze podat jako úvodní rychlou intravenózní
injekci.

Dávkování

Dávkovací schéma se výrazně liší v závislosti na použití přípravku.

Methotrexát se s prospěchem užívá u široké řady neoplastických onemocnění, samostatně nebo
v kombinaci s jinými cytostatiky, hormony, radioterapií nebo chirurgickým výkonem. Dávkování se
výrazně liší v závislosti na klinickém použití, zejména pokud se podává více než 150 mg/m2, v tom
případě následuje podání kalcium-folinátu k záchraně normálních buněk před toxickými účinky
methotrexátu.

Dávkovací režimy pro záchrannou léčbu kalcium-folinátem se liší v závislosti na podané dávce
methotrexátu. Obecně platí, že dávka do 150 mg se obvykle podává rozděleně během 12-24 hodin
intramuskulárně, intravenózním injekčním bolusem nebo intravenózní infuzí či perorálně, po ní
následuje dávka 12-25 mg intramuskulárně či intravenózně nebo 15 mg perorálně každých 6 hodin po
dobu dalších 48 hodin. Záchranná léčba obvykle začíná se zpožděním 8-24 hodin od zahájení infuze
methotrexátu. Při dávce nižší než 100 mg se podává obvykle 15 mg kalcium-folinátu každých 6 hodin
po dobu 48-72 hodin.

Následující režimy představují pouze příklady dávkování.

Leukemie:
• 3,3 mg/m2 v kombinaci s dalšími cytostatiky 1x denně po dobu 4-6 týdnů.
• 2,5 mg/kg každé dva týdny
• 30 mg/m2/týden jako udržovací terapie
• režim s vysokými dávkami mezi 1 a 12 g/m2 (i.v. 1-6 hodin), který se opakuje po 1 až 3 týdnech
• 20 mg/m2 v kombinaci s dalšími cytostatiky 1x týdně.

Nehodkinský lymfom:
• kombinační léčba se pohybuje mezi 500 mg/m2 a 2000 mg/m2 1x týdně nebo v intervalech po týdnech.
• 7500 mg/m2 1x týdně.

Karcinom prsu:
• 40 mg/m2 v kombinaci s dalšími cytostatiky 1. den nebo 1. a 3. den, případně 1. a 8. den.

Choriokarcinom:
• 15-30 mg denně po dobu 5 dní v terapeutických intervalech jednou týdně nebo déle.

4.3. Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Kojení (viz bod 4.6).
• Závažná porucha funkce jater při fibróze, cirhóze nebo hepatitidě.
• Závažná porucha funkce ledvin.
• Krevní dyskrazie, jako je hypoplazie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie, anémie.
• Aktivní infekční onemocnění, prokázaný imunodeficit.
• Celkově špatný zdravotní stav.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Methotrexát má být podáván pouze za dohledu lékaře erudovaného v onkologii se zkušenostmi
s používáním antineoplastické chemoterapie.

Methotrexát se má podávat s mimořádnou opatrností u pacientů s poklesem počtu krevních buněk,
postižením ledvin, peptickým vředem, ulcerózní kolitidou, ulcerózní stomatitidou, průjmem,
oslabeným organismem a u malých dětí a starších pacientů.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie
(PML), a to zejména při kombinaci s jinými imunosupresivy. PML může být fatální a má se vzít
v úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým výskytem nebo
zhoršením neurologických příznaků.

U pacientů s pleurálním výpotkem či ascitem musí být před léčbou provedena drenáž tekutiny nebo
musí být léčba zastavena.

Příznaky gastrointestinální toxicity, obvykle se poprvé projevující jako stomatitida, znamenají
přerušení léčby. Pokračující terapie může mít za následek hemoragickou enteritidu a úmrtí z důvodu
perforace střev.

Fertilita
Bylo hlášeno, že methotrexát u člověka během léčby a po krátké období po jejím přerušení způsobuje
oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu, přičemž způsobuje narušení fertility, a postihuje
spermatogenezi a oogenezi během období léčby – tyto účinky jsou pravděpodobně po přerušení léčby
reverzibilní.

Teratogenita – reprodukční riziko
Methotrexát má u člověka embryotoxické účinky, způsobuje potraty a fetální malformace. Proto je
nutné se ženami ve fertilním věku probrat možné účinky na reprodukci, přerušení těhotenství a
kongenitální malformace (viz bod 4.6). Před užíváním methotrexátu je nutné u neonkologických
indikací vyloučit těhotenství. Pokud jsou léčeny ženy ve fertilním věku, musí být během léčby a
minimálně šest měsíců poté používána účinná antikoncepce.

Antikoncepce u mužů viz bod 4.6.

Před zahájením léčby methotrexátem nebo jeho opětovném nasazení po klidovém období je zapotřebí
provést vyhodnocení renálních a hepatálních funkcí a krevních buněk pomocí anamnézy, fyzikálního
vyšetření a laboratorního vyšetření. Pacienti léčení methotrexátem musí být řádně kontrolováni s cílem
detekce a vyhodnocení známek možných toxických účinků nebo nežádoucích reakcí s minimálním
zpožděním.

Je nezbytné, aby následující testy byly prováděny pravidelně v rámci klinického hodnocení a
monitorování pacientů léčených methotrexátem: kompletní hematologické vyšetření, vyšetření moče a
sedimentu, funkcí ledvin, funkcí jater a při podávání vysokých dávek i stanovení plazmatických
koncentrací methotrexátu.

Mimořádnou pozornost je třeba věnovat jaterní toxicitě, ke které může dojít bez příslušných změn
jaterních testů. Léčba nesmí být zahájena, případně musí být ukončena, pokud se objeví jakákoliv
abnormalita při jaterních testech nebo jaterní biopsii během léčby. Tyto abnormality by se měly vrátit
k normálu během dvou týdnů, po nichž může po uvážení lékaře terapie methotrexátem dále
pokračovat.

K hematologické supresi způsobené methotrexátem může dojít náhle i při podávání zdánlivě
bezpečných dávek. Jakýkoliv těžký pokles počtu leukocytů nebo trombocytů znamená okamžité
přerušení léčby methotrexátem a příslušnou podpůrnou léčbu.

Vysoké dávky mohou způsobovat precipitaci methotrexátu nebo jeho metabolitů v renálních tubulech.
Jako preventivní opatření je doporučován zvýšený přísun tekutin a alkalizace moče na pH 6,5-7,perorálním nebo intravenózním podáváním hydrogenuhličitanu sodného (625 mg 5x denně každé tři
hodiny).

Pro intratekální nebo intraventrikulární podání musí být methotrexát naředěn. Doporučuje se
maximální koncentrace 5 mg/ml.

Dýchací systém
Může se vyskytnout akutní nebo chronická intersticiální pneumonitida, často spojená s eozinofilií
v krvi, přičemž hlášena byla i úmrtí. K typickým symptomům patří dušnost, kašel (zejména suchý
neproduktivní kašel), bolest na hrudi a horečka, které je třeba u pacientů monitorovat při každé
kontrolní návštěvě. Pacienty je třeba informovat o riziku pneumonitidy a poučit je, že pokud u nich
dojde k rozvoji přetrvávajícího kašle nebo dušnosti, mají okamžitě kontaktovat svého lékaře.
Kromě toho byla při léčbě methotrexátem v revmatologických a souvisejících indikacích hlášena
plicní alveolární hemoragie. Tato příhoda může být také provázena vaskulitidou a dalšími
komorbiditami. Při podezření na plicní alveolární hemoragii je třeba zvážit okamžité vyšetření
k potvrzení diagnózy.

Tento léčivý přípravek obsahuje 10,13 mg sodíku v 1 ml koncentrátu, což odpovídá 0,5 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Amoxicilin
Peniciliny mohou snižovat exkreci methotrexátu, což může způsobit zvýšení jeho toxicity.

Methotrexát má určitou imunosupresivní aktivitu, a proto může poklesnout imunologická odpověď při
očkování a současné léčbě tímto přípravkem. Současné používání živé vakcíny může způsobit těžkou
antigenní reakci.

Vazba methotrexátu na bílkoviny může být potlačena salicyláty, sulfonamidy, difenylhydantoiny,
tetracykliny, chloramfenikolem, sulfazolem, doxorubicinem, cyklofosfamidem a barbituráty. Vyšší
plazmatické koncentrace nevázaného methotrexátu mohou vést ke zvýšené toxicitě.

Methotrexát se aktivně vylučuje ledvinami. Obecně interferuje s jinými léky, které se vylučují stejným
způsobem (např. ciprofloxacin, inhibitory protonové pumpy), a to způsobuje zvýšené plazmatické
koncentrace methotrexátu.

Dávka methotrexátu musí být snížena, pokud se podává společně s probenecidem.

Vinka-alkaloidy mohou zvyšovat intracelulární methotrexát a polyglutamáty methotrexátu.

Je třeba se vyvarovat současného užívání léků s nefrotoxickým nebo hepatotoxickým potenciálem
(včetně alkoholu). Jedná se např. o azathioprin, leflunomid, retinoidy, prokarbazin a cisplatinu.

Vitamínové přípravky nebo perorální přípravky s obsahem železa, které obsahují i kyselinu listovou,
mohou pozměnit odpověď na methotrexát.

Nesteroidní antiflogistika mohou poškodit renální clearance methotrexátu a vést k těžké toxicitě.

Ve vzácných případech se při současném podávání antagonistů kyseliny listové, jako je
trimethoprim/sulfamethoxazol, vyskytla akutní pancytopenie.

Ke zvýšení koncentrace methotrexátu v séru může dojít po etretinátu, při jeho současném podávání
s methotrexátem byly hlášeny případy těžké hepatitidy.

Použití oxidu dusného zesiluje účinek methotrexátu na metabolismus folátů, což vede ke zvýšené
toxicitě projevující se těžkou nepředvídatelnou myelosupresí a stomatitidou a v případě intratekálního
podání ke zvýšené a nepředvídatelné neurotoxicitě. I když tento účinek lze omezit podáním kalcium-
folinátu, je třeba se vyhnout souběžnému používání oxidu dusného a methotrexátu.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Podávání methotrexátu v průběhu těhotenství je u neonkologických indikací kontraindikováno. Pokud
by však během léčby methotrexátem a až do šesti měsíců poté došlo k otěhotnění, je nutno, aby lékař
informoval ženu o riziku škodlivého vlivu léčby na dítě, přičemž k potvrzení normálního vývoje plodu
je nutné provést ultrasonografické vyšetření. Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že podávání
methotrexátu je spojeno s reprodukční toxicitou, zejména v prvním trimestru (viz bod 5.3).
Methotrexát má u člověka teratogenní účinky. Bylo hlášeno, že může způsobit úmrtí plodu, vést k
potratu a/nebo vzniku kongenitálních malformací (např. kraniofaciálních, kardiovaskulárních, vad
centrálního nervového systému a končetin).
Methotrexát má u člověka silně teratogenní účinky, přičemž v případě expozice během těhotenství
existuje zvýšené riziko spontánních potratů, intrauterinní růstové retardace a kongenitálních
malformací.
• Spontánní potraty byly hlášeny u 42,5 % těhotných žen léčených methotrexátem podávaným
v nízké dávce (méně než 30 mg/týden) oproti 22,5 % těhotných žen se stejným onemocněním
léčených jinými přípravky než methotrexátem.
• Závažné vrozené vady se vyskytly u 6,6 % živě narozených dětí u žen léčených během
těhotenství methotrexátem podávaným v nízké dávce (méně než 30 mg/týden) oproti 4 % živě
narozených dětí u žen se stejným onemocněním léčených jinými přípravky než
methotrexátem.
K dispozici není dostatečné množství údajů ohledně expozice methotrexátu v dávce vyšší než mg/týden během těhotenství, očekává se však vyšší výskyt spontánních potratů a kongenitálních
malformací, zejména u dávek často užívaných v onkologických indikacích.
V případech, kdy bylo podávání methotrexátu před početím ukončeno, byl hlášen normální průběh
těhotenství.
Při použití v onkologických indikacích se methotrexát nemá podávat během těhotenství, zejména
v prvním trimestru těhotenství. V každém individuálním případě je nutno zvážit přínos léčby oproti
možnému riziku pro plod. Pokud je přípravek používán během těhotenství, nebo jestliže pacientka
otěhotní při užívání methotrexátu, je nutno pacientku informovat o možném riziku pro plod.

Kojení
Methotrexát se vylučuje do mateřského mléka, kojení je během léčby kontraindikováno (viz bod 4.3).
Jestliže je užívání léku v období laktace nezbytné, před zahájením léčby je třeba ukončit laktaci.

Fertilita
Methotrexát ovlivňuje spermatogenezi a oogenezi a může snižovat fertilitu. U člověka bylo hlášeno, že
methotrexát způsobuje oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu. Tyto účinky jsou
pravděpodobně po přerušení léčby ve většině případů reverzibilní. U onkologických indikací se
doporučuje, aby ženy, které plánují otěhotnět, pokud možno navštívily před léčbou genetické poradní
centrum, a muži si před zahájením léčby vyžádali informace o uchování spermatu, jelikož methotrexát
může být ve vysokých dávkách genotoxický (viz bod 4.4).

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen
Ženy nesmějí v průběhu léčby methotrexátem otěhotnět, proto je nutné, aby během léčby a alespoň měsíců poté používaly účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Před zahájením léčby musejí být ženy ve
fertilním věku informovány o riziku malformací spojených s methotrexátem a je nutno s určitostí
vyloučit stávající těhotenství pomocí vhodných prostředků, např. těhotenským testem. Během léčby je
třeba těhotenský test opakovat tak často, jak je to z klinického hlediska nutné (např. po každém
vynechání antikoncepce). Pacientky ve fertilním věku je nutno poučit o prevenci a plánování
těhotenství.

Antikoncepce u mužů
Není známo, zda je methotrexát přítomen ve spermatu. Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že
methotrexát je genotoxický, proto nelze zcela vyloučit riziko genotoxických účinků na spermie.
Omezené klinické důkazy nenaznačují zvýšené riziko malformací či spontánního potratu po paternální
expozici methotrexátu podávaného v nízké dávce (méně než 30 mg/týden). U vyšších dávek neexistuje
dostatečné množství údajů pro odhad rizik malformací nebo spontánního potratu po paternální
expozici.
Jako preventivní opatření se doporučuje, aby sexuálně aktivní pacienti nebo jejich partnerky používali
během léčby pacienta a nejméně 3 měsíce po ukončení léčby methotrexátem spolehlivou antikoncepci.
Muži nesmí během léčby a 3 měsíce po vysazení methotrexátu darovat sperma.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V závislosti na individuální citlivosti může být schopnost pacienta řídit motorové vozidlo nebo
obsluhovat stroje zhoršena.

4.8. Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky při léčbě methotrexátem jsou stomatitida, leukopenie a nauzea.
Velmi vzácně se může objevit anafylaktická reakce. Dále byly hlášeny podráždění očí, malátnost,
nepřiměřená únava, zimnice a horečka, závrať, ztráta libida a impotence a snížená odolnost
k infekcím. Obecně je výskyt a závažnost nežádoucích účinků závislá na dávce.

Nežádoucí účinky jsou uspořádány podle tříd orgánových systémů, upřednostňovaného termínu dle
MedDRA a frekvence s použitím následujících kategorií frekvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥až < 1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (< 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace

Časté
Infekce

Vzácné
Herpes zoster

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté
Leukopenie

Méně časté
Epistaxe, trombocytopenie

Velmi vzácné
Lymfoproliferativní onemocnění

Není známo
Další projevy útlumu kostní dřeně, jako je anémie nebo jakákoli kombinace útlumu tvorby
jednotlivých krevních buněk. Výsledkem mohou být infekce nebo septikémie a krvácení z různých
míst. Byla hlášena hypogamaglobulinémie.

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné
Anafylaktoidní reakce

Psychiatrické poruchy

Vzácné
Deprese, zmatenost

Není známo
Příležitostně byly hlášeny po podání nízkých dávek přechodné mírné kognitivní poruchy a poruchy
nálady.

Poruchy nervového systému

Časté
Bolest hlavy, závrať

Není známo
Ospalost, malátnost, nepřiměřená únava. Po podání vysokých dávek se rovněž vyskytly příhody jako
afasie, paréza, hemiparéza a křeče.

Poruchy oka

Není známo
Rozmazané vidění, podráždění očí

Gastrointestinální poruchy

Časté
Nauzea, zvracení, stomatitida, průjem, anorexie

Vzácné
Malabsorbce, toxické megakolon

Není známo
Může se vyskytnout mukozitida (popsána byla gingivitida, faryngitida a dokonce i enteritida,
intestinální ulcerace a krvácení).

Poruchy jater a žlučových cest

Časté
Významné zvýšení jaterních enzymů

Není známo
Může se rozvinout (obvykle po chronickém podávání) jaterní toxicita, která vede k významnému
zvýšení jaterních enzymů, akutní atrofii jater, tukové přeměně, periportální fibróze nebo cirhóze až
k úmrtí.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté
Alopecie

Méně časté
Pruritus, urtikarie

Není známo
Erytematózní vyrážka, fotosenzitivita, změny pigmentace, ekchymóza, teleangiektasie, akné,
furunkulóza, kožní exfoliace/exfoliativní dermatitida. Při současném vystavení se ultrafialovému
záření může dojít ke zhoršení psoriázy. U psoriatiků byly hlášeny ulcerace kůže. U kůže poškozené
ozářením nebo sluncem byly hlášeny případy obnovení lézí. Byly hlášeny ojedinělé případy
Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Není známo
Osteonekróza čelisti (sekundární při lymfoproliferativních onemocněních).

Poruchy ledvin a močových cest

Není známo
Po podání obvykle vysokých dávek může dojít k rozvoji renálního selhání a urémie. Byly rovněž
hlášeny případy cystitidy, hematurie a nefropatie.

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté
Vaginální ulcerace

Vzácné
Impotence, snížení libida

Není známo
Kolpitida

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté
Pneumonitida (akutní nebo chronická, často spojená s eosinofilií, byly popsány i případy úmrtí na toto
onemocnění), plicní fibróza.

Není známo
Po perorálním i intratekálním podání byl hlášen akutní plicní edém. Po vysokých dávkách byl popsán
syndrom spočívající v pleuritické bolesti a pleurálním ztluštění.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Není známo
Horečka, zimnice

Nežádoucí účinky vyskytující se zejména po intratekálním podání:
Akutní: chemická arachnoiditida projevující se jako bolest hlavy, bolest zad nebo ramen, rigidita šíje a
horečka.
Subakutní: může se projevovat parézou (obvykle přechodnou), paraplegií, obrnou a cerebelární
dysfunkcí.
Chronické: leukoencefalopatie projevující se podrážděností, zmateností, ataxií, spasticitou,
příležitostně křečemi, demencí, somnolencí, kómatem a vzácně končící úmrtím. Existují důkazy, že
kombinace ozáření hlavy a intratekálního podání methotrexátu zvyšuje výskyt leukoencefalopatie.
Byly hlášeny další reakce související nebo připisované methotrexátu, jako je osteoporóza, patologická
(obvykle megaloblastová) morfologie erytrocytů, urychlení rozvoje diabetu, další metabolické změny
a náhlá úmrtí.

Kancerogeneze, mutageneze a zhoršení fertility:
Bylo popsáno, že methotrexát způsobuje poškození chromozomů ve zvířecích somatických buňkách a
v kostní dřeni u člověka – tyto účinky jsou přechodné a reverzibilní. U pacientů léčených
methotrexátem to může způsobit zvýšené riziko neoplazie (lymfom, obvykle reverzibilní), avšak
neexistují dostatečné důkazy pro vyslovení konečných závěrů. Bylo hlášeno, že methotrexát způsobuje
zhoršení fertility, oligospermii, poruchy menstruace a amenoreu u člověka.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9. Předávkování

Antidotem k neutralizaci bezprostředních toxických účinků methotrexátu na hemopoetický systém je
kalcium-folinát. Může se podat perorálně, intramuskulárně nebo intravenózním injekčním bolusem
nebo infuzí. V případech náhodného předávkování se během jedné hodiny podá dávka kalcium-
folinátu, která je stejná nebo vyšší než podaná dávka methotrexátu a v podávání se pokračuje do doby,
než jsou sérové koncentrace methotrexátu pod 10-7 μmol/l. Může být potřebná další podpůrná léčba,
jako je krevní transfuze a dialýza.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika: analoga kyseliny listové
ATC kód: L01BA
Mechanismus účinku
Methotrexát, derivát kyseliny listové, patří do skupiny cytotoxických látek, zvaných antimetabolity.
Působí hlavně v „S“ fázi buněčného dělení kompetitivní inhibicí enzymu dihydrofolát reduktázy, a tím
brání redukci dihydrofolátu na tetrahydrofolát, což je nezbytný krok v procesu syntézy a buněčné
replikace DNA.

Klinická bezpečnost a účinnost
Obecně citlivější na účinky methotrexátu jsou aktivně proliferující tkáně, jako jsou maligní buňky,
kostní dřeň, fetální buňky, buňky ústní a střevní sliznice a buňky v močovém měchýři. Pokud je
buněčná proliferace v maligních tkáních větší než ve většině normálních tkání, může methotrexát
zmenšit maligní růst bez ireverzibilního poškození normálních tkání.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Methotrexát je při parenterálním podání obvykle zcela absorbován. Nejvyšší koncentrace v séru po
intramuskulárním podání je dosaženo po 30-60 minutách. Po intravenózním podání je počáteční
distribuční objem přibližně 0,18 l/kg (18 % tělesné hmotnosti) a distribuční objem v ustáleném stavu
činí přibližně 0,40-0,80 l/kg (40-80 % tělesné hmotnosti).

Distribuce
Methotrexát soutěží s redukovaným folátem o aktivní transport buněčnými membránami tzv. aktivním
transportním procesem zprostředkovaným jedním nosičem. Při sérových koncentracích vyšších než
100 mikromolů se pasivní difuze stává hlavní dráhou, při níž lze dosáhnout účinné nitrobuněčné
koncentrace. Methotrexát v séru je asi z 50 % vázán na bílkoviny. Methotrexát neprostupuje
hematoencefalickou bariéru, pokud je podáván perorálně nebo parenterálně v terapeutických dávkách.
Vysokých koncentrací léku v cerebrospinálním moku lze dosáhnout intratekálním podáním.

Methotrexát se reverzibilně váže na pleurální exsudát nebo ascites. Z toho důvodu může být jeho
vylučování z organismu výrazně prodlouženo.

Biotransformace
Methotrexát je metabolizován převážně ve třech formách: 7-hydroxymethotrexát se tvoří převážně
jaterní aldehydoxidázou, zejména po infuzích vysokých dávek léku. I když má 200x nižší afinitu
k dihydrofolátreduktáze, může hrát roli v celulární absorpci metabolizmu, polyglutamylaci a inhibici
syntézy DNA. Kyselina 2,4-diamino-N-metyllistová (DAMPA) je vytvářena střevní bakteriální
karboxypeptidázou. Po intravenózním podání methotrexátu představuje DAMPA pouze 6 %
metabolitů znovu získaných z moče. Polyglutamace methotrexátu vede k intracelulární akumulaci
léku, který není v ustáleném stavu s extracelulární koncentrací methotrexátu. Protože methotrexát a
přirozené foláty soutěží o enzym polyglutamylsyntetázu, vysoká koncentrace intracelulárního
methotrexátu povede ke zvýšené syntéze polyglutamátu methotrexátu, a tím se zvětší cytotoxický
účinek léku.

Eliminace
Terminální poločas udávaný pro methotrexát je přibližně 3 až 10 hodin u pacientů, kteří dostávají
tento lék na psoriázu nebo revmatoidní artritidu nebo nízké dávky při protinádorové léčbě (méně než
30 mg/m2). U pacientů, kteří jsou léčeni vysokými dávkami methotrexátu, je terminální poločas 8-hodin. Primární eliminační cestou je renální exkrece. Ta je závislá na dávkování a způsobu podání. Po
i.v. podání se 80-90 % podané dávky nezměněno vyloučí močí během 24 hodin. Pouze omezené
množství podané dávky (kolem 10 %) se vylučuje biliární cestou. Předpokládá se enterohepatální
recirkulace methotrexátu.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Methotrexát účinkuje hlavně na proliferující tkáně.

Reprodukční toxicita: methotrexát je schopen navodit teratogenní a letální účinky na embryo u
několika živočišných druhů v dávkách, které nejsou toxické pro matku.

Studie kancerogenity u zvířat prokázaly, že methotrexát nemá kancerogenní potenciál. I když bylo
popsáno, že methotrexát způsobuje poškození chromozomů ve zvířecích somatických buňkách a
v kostní dřeni u člověka, tyto účinky jsou přechodné a reverzibilní. U pacientů léčených
methotrexátem však neexistují dostatečné důkazy pro vyslovení konečných závěrů o zvýšeném riziku
neoplasie.

Mutagenita: methotrexát byl genotoxický v řadě testů in vitro a in vivo u savců.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Hydroxid sodný, voda pro injekci.

6.2. Inkompatibility

Silná oxidancia a kyseliny. Při kombinaci s chlorpromazin-hydrochloridem, droperidolem,
idarubicinem, metoklopropamid-chloridem, roztokem heparinu, natrium-prednisolon-fosfátem a
promethazin-hydrochloridem bývá pozorována precipitace nebo tvorba zkaleného roztoku.

6.3. Doba použitelnosti

roky

Po prvním otevření
Chemická a fyzikální stabilita přípravku Methotrexat Ebewe po prvním otevření byla prokázána na
dobu 28 dní při uchovávání v mrazničce (≤ -20 °C) s ochranou před světlem (kdy byly zmrazené
vzorky umístěny do prostředí o teplotě 30 °C na 4 hodiny), v chladničce (2-8 °C) s ochranou před
světlem a při pokojové teplotě (20-25 °C) s ochranou před světlem i bez ochrany před světlem.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud otevření neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

Infuzní roztoky po naředění
0,9% NaCl
Chemická a fyzikální stabilita infuzních roztoků přípravku Methotrexat Ebewe o koncentraci 5 mg/ml
připravených naředěním 0,9% chloridem sodným byla prokázána na dobu 28 dní při uchovávání
v chladničce (2-8 °C) s ochranou před světlem a při pokojové teplotě (20-25 °C) s ochranou i bez
ochrany před světlem.

Chemická a fyzikální stabilita infuzních roztoků přípravku Methotrexat Ebewe o koncentraci
20 mg/ml připravených naředěním 0,9% chloridem sodným byla prokázána na dobu 28 dní při
uchovávání v chladničce (2-8 °C) s ochranou před světlem a při pokojové teplotě (20-25 °C)
s ochranou před světlem a na dobu 7 dní při pokojové teplotě (20-25 °C) bez ochrany před světlem.

Glukóza
Chemická a fyzikální stabilita infuzních roztoků přípravku Methotrexat Ebewe o koncentraci 5 mg/ml
připravených naředěním 5% roztokem glukózy byla prokázána na dobu 28 dní při uchovávání
v chladničce (2-8 °C) s ochranou před světlem a při pokojové teplotě (20-25 °C) s ochranou před
světlem a na dobu 7 dní při pokojové teplotě (20-25 °C) bez ochrany před světlem.

Chemická a fyzikální stabilita infuzních roztoků přípravku Methotrexat Ebewe o koncentraci
20 mg/ml připravených naředěním 10% roztokem glukózy byla prokázána na dobu 28 dní při
uchovávání v chladničce (2-8 °C) s ochranou před světlem a při pokojové teplotě (20-25 °C)
s ochranou před světlem a na dobu 7 dní při pokojové teplotě (20-25 °C) bez ochrany před světlem.

Hartmannův roztok (složený roztok natrium-laktátu)
Chemická a fyzikální stabilita infuzních roztoků přípravku Methotrexat Ebewe o koncentraci 5 mg/ml
připravených naředěním Hartmannovým roztokem byla prokázána na dobu 28 dní při uchovávání při
pokojové teplotě (20-25 °C) s ochranou i bez ochrany před světlem a na dobu 7 dní při uchovávání
v chladničce (2-8 °C) s ochranou před světlem.

Chemická a fyzikální stabilita infuzních roztoků přípravku Methotrexat Ebewe o koncentraci
20 mg/ml připravených naředěním Hartmannovým roztokem byla prokázána na dobu 28 dní při
uchovávání při pokojové teplotě (20-25 °C) s ochranou před světlem a na dobu 7 dní při uchovávání
v chladničce (2-8 °C) s ochranou před světlem a při pokojové teplotě (20-25 °C) bez ochrany před
světlem.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Bezbarvá tvarovaná skleněná injekční lahvička (sklo třídy I), pryžová zátka, hliníkový uzávěr,
plastikový kryt, papírová krabička.

Lahvička 5 ml: 500 mg methotrexátu.
Lahvička 10 ml: 1000 mg methotrexátu.
Lahvička 50 ml: 5000 mg methotrexátu.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Methotrexát pro parenterální podání neobsahuje antimikrobiální konzervační látky. Nepoužitý obsah
musí být zlikvidován.

Stabilita roztoků po naředění viz bod 6.3.

Ve stejné infuzi nesmí být s methotrexátem smíchány další léky.

Zacházení s cytotoxickými léky: S cytotoxickými léky smí manipulovat pouze vyškolený personál na
určeném místě. Pracovní povrch musí být pokrytý absorpčním papírem s plastickou spodní stranou,
který je určen na jedno použití.

Při práci s cytotoxickými léky se musí používat ochranné rukavice a brýle, aby se zabránilo
náhodnému kontaktu léku s kůží nebo očima.

Methotrexát není látkou tvořící puchýře a neměl by mít škodlivé účinky při kontaktu s kůží.
Samozřejmě se však při takovém kontaktu musí příslušné místo ihned umýt vodou. Jakékoliv
přechodně bolestivé místo lze ošetřit nemastným krémem. Pokud je nebezpečí systémové absorpce
významného množství methotrexátu jakoukoliv cestou, musí být podán kalcium-folinát.

S cytotoxickými přípravky nesmí pracovat těhotné ženy.

Jakékoliv rozlité množství nebo odpadový materiál musí být zlikvidován spálením. Z hlediska teploty
spalování neexistují žádná speciální doporučení.

S přípravkem zacházejte podle směrnic o zacházení s cytostatiky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EBEWE Pharma Ges. m. b. H. Nfg. KG, Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach, Rakousko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/107/84-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 20. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

16. 2.