APEALEA -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Apealea 60 mg prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje paclitaxelum 60 mg.

Jeden ml roztoku po rekonstituci obsahuje paclitaxelum 1 mg
Pomocné látky se známým účinkem

Jedna injekční lahvička obsahuje 3,77 mg obsahuje přibližně 3,60 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.

Zelenožlutý až žlutý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Apealea v kombinaci s karboplatinou je indikován k léčbě dospělých pacientek s prvním
relapsem epiteliálního karcinomu ovaria, primárního peritoneálního karcinomu a karcinomu
vejcovodu citlivých na platinu

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Apealea má být podáván pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa na pracovištích,
která se specializují na podávání cytotoxických látek. Nesmí se navzájem zaměňovat s jinými formami
paklitaxelu.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Apealea je 250 mg/m2 plochy povrchu těla podávaná intravenózní infuzí po dobu 1 hodiny, po níž následuje podání karboplatiny, každé tři týdny
po dobu šesti cyklů. Doporučená dávka karboplatiny je AUC = 5–6 mg/ml × min.

Úpravy dávky a odklady během léčby
U pacientek, které mají během léčby neutropenii nebo trombocytopenii neutrofilů nevrátí na hodnotu ≥ 1,5 × 109/l a počet trombocytů na ≥ 100 × 109/l. U přípravku Apealea
je vhodné zvážit snížení dávky nejprve o 50 mg/m2 a v následných cyklech o dalších 25 mg/m2 tabulka 1
V případě febrilní neutropenie nebo nízkého počtu trombocytů karboplatiny snížit o 1 jednotku AUC v léčebných cyklech následujících po zotavení. Aby byla
karboplatina použita náležitým způsobem, předepisujícímu lékaři se doporučuje nahlédnout rovněž do
informací o přípravku pro karboplatinu.

Snížení dávky a/nebo odklad léčby je třeba zvážit při jakémkoli klinicky významném nežádoucím
účinku, jak je uvedeno v tabulce 1.

Tabulka 1. Odklad léčby a úrovně snížení dávky při nežádoucích účincích léčivého přípravku
Pozorovánía Odložení dalšího cyklu
kombinace Apealea /
karboplatina
Dávka přípravku Apealea pro
následující cykly Hematologická toxicitab
počet neutrofilů < 1,5 × 109/l
nebo
počet trombocytů < 100 ×
109/l
nebo
febrilní neutropenie
Pozdržte léčbu, dokud
nedojde k zotavení
Standardní dávka: Možná snížení dávky:
První úroveň snížení dávky: Druhá úroveň snížení dávky: Poruchy nervového systému
periferní senzorická
neuropatie stupně ≥ nebo
motorická neuropatie stupně
≥ Pozdržte léčbu, dokud
nedojde k zotavení na
stupeň < Snížení dávky:
První úroveň snížení dávky: Možné snížení dávky:
Druhá úroveň snížení dávky: Všechny ostatní nežádoucí účinky
Jakákoli toxicita stupně 4 Ukončete léčbu
Jakákoli toxicita stupně vyjma nauzey, zvracení
a průjmu
Pozdržte léčbu, dokud
se příznaky nezmírní na
stupeň ≤ Možná snížení dávky:
První úroveň snížení dávky: Druhá úroveň snížení dávky: a Stupeň nežádoucího účinku je definován podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí
příhody b V léčebných cyklech následujících po výskytu febrilní neutropenie nebo nízkého počtu trombocytů

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Pacientky s lehkou poruchou funkce jater rozmezí léčeny stejnými dávkami jako pacientky s normální funkcí jater.

U pacientek se středně těžkou až těžkou poruchou a AST ≤ 10 × ULNurčenou pro pacientky s normální funkcí jater, jestliže pacientka snáší léčbu alespoň po dva cykly body 4.4 a 5.2
U pacientek s celkovým bilirubinem > 5násobek ULN nebo AST > 10násobek ULN nejsou k dispozici
dostačující údaje pro doporučení ohledně dávky
Porucha funkce ledvin
Pacientky s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin 89–60 ml/min nebo GFR 59–30 ml/minPacientky s těžkou poruchou funkce ledvin bod 5.2
Starší pacientky
U pacientek ve věku 65 let a více nejsou doporučena žádná další snížení dávky než ta, která jsou
uvedena u všech pacientek.

Z 391 pacientek s karcinomem vaječníku, které dostávaly v randomizované studii přípravek Apealea
v kombinaci s karboplatinou, bylo 13 % pacientek ve věku 65 až 74 let. U tohoto omezeného počtu
pacientek byly častěji pozorovány anorexie, únava, myalgie, artralgie, periferní senzorická neuropatie
a průjem v porovnání s pacientkami do 65 let. Údaje o podávání pacientkám ve věku ≥ 75 let pacientek ve studii
Pacienti jiné rasy než kavkazské
Údaje o podávání přípravku Apealea pacientkám jiné než kavkazské rasy jsou omezené a stávající
údaje nejsou dostačující k doporučení dalších úprav dávky řiďte se doporučeními pro snížení dávky v tabulce 1.

Pediatrická populace

Použití paklitaxelu v indikaci epiteliálního karcinomu ovaria, primárního peritoneálního karcinomu
a karcinomu vejcovodu u pediatrické populace není relevantní. Bezpečnost a účinnost přípravku
Apealea u dětí a dospívajících ve věku 0–17 let nebyla stanovena.

Způsob podání

Přípravek Apealea je určen k intravenóznímu podání.

Infuzní roztok po rekonstituci prášku je čirý, zelenožlutý roztok. Roztok se má podávat intravenózní
infuzí po dobu přibližně jedné hodiny polyamidový filtr tekutin. Je důležité propláchnout před podáním a po podání infuzní set
a katetr/kanylu roztokem k rekonstituci, aby se zabránilo náhodnému podání do okolní tkáně a zajistilo
se podání úplné dávky.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Těžká hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 bod 4.4
Kojení
Výchozí počet neutrofilů < 1,5 × 109/l.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologie

Paklitaxel způsobuje myelosupresi závisející na dávce a omezující dávku. Proto se během léčby přípravkem Apealea má častěji provádět
kompletní vyšetření krevního obrazu. V pivotní studii obdržela přibližně jedna třetina pacientek faktor
stimulující kolonie granulocytů a lékaři mají zvážit, zda mohou mít jednotlivé případy prospěch z GCSF. Pacientky se nemají léčit
dalšími cykly, dokud se počet neutrofilů nevrátí na ≥ 1,5 × 109/l a počet trombocytů na ≥ 100 × 109/l.
Pacientky s nízkým počtem neutrofilů mají být informovány o zvýšeném riziku infekcí. Riziko
myelosuprese je zvýšeno v důsledku kombinovaného podání s karboplatinou. V případě myelosuprese
je nutné řídit se doporučeními ohledně dávkování přípravku Apealea a rovněž karboplatiny bod 4.2
Neuropatie

Periferní senzorická neuropatie a periferní neuropatie jsou velmi častými nežádoucími účinky.
V případě senzorické nebo motorické neuropatie stupně ≥ 2 dle kritérií CTCAE pozastavte léčbu,
dokud nedojde k zotavení na stupeň < 2 a poté snižte dávku pro všechny následující cykly 4.2
Porucha funkce jater

Podávání přípravku Apealea pacientkám s poruchou funkce jater nebylo studováno, avšak mohou být
vystaveny zvýšenému riziku toxicity, zejména v důsledku myelosuprese. Podávání přípravku
pacientkám s poruchou funkce jater definovanou jako celkový bilirubin > 1 až ≤ 5 × ULN
a AST ≤ 10 × ULN sledovat s ohledem na zvýšenou poruchu funkce jater a myelosupresi. Pacientky, které mají celkový
bilirubin > 5 × ULN nebo AST > 10 × ULN, se nemají paklitaxelem léčit.

Gastrointestinální symptomy

Gastrointestinální nežádoucí účinky jsou velmi časté. Jestliže se u pacientek vyskytne po podání
přípravku Apealea nauzea, zvracení a průjem, mohou být léčeny antiemetiky a/nebo antidiaroiky.
U pacientek, u kterých se v minulosti objevily gastrointestinální symptomy při léčbě cytotoxickými
léčivými přípravky, je možné zvážit premedikaci.

Reakce spojené s infuzí

Lokální reakce v místě infuze jsou během podávání infuzí přípravku Apealea velmi časté. Pozorované
reakce v místě infuze zahrnují bolest, flebitidu, změnu zbarvení, zarudnutí, edém a vyrážku. Tyto
reakce jsou častější při první infuzi a mohou se zlepšit zpomalením rychlosti infuze. U pacientek,
u kterých se objeví silná bolest nebo jiné reakce na infuzi přípravku Apealea, se doporučuje zvážit
použití centrálního žilního katetru. Během intravenózního podání je třeba zamezit náhodnému podání
přípravku do okolní tkáně. Pokud se objeví jakákoli známka extravazálního podání, okamžitě
proveďte opatření: ukončete infuzi, aspirujte tekutinu z katetru/kanyly před vytažením jehly, podejte
do postižené oblasti infuzi sterilního fyziologického roztoku nebo Ringerova roztoku s laktátem nebo
acetátem a pečlivě oblast sledujte. Abyste zamezili náhodnému podání přípravku do okolní tkáně
a zajistili intravenózní podání úplné dávky, propláchněte infuzní set a katetr/kanylu před podáním i po
podání.

Hypersenzitivita

Většina hypersenzitivních reakcí souvisejících s přípravkem Apealea je lehká až středně těžká
a převážně se manifestují jako poruchy kůže a podkožní tkáně, celkové poruchy a reakce v místě
aplikace, avšak byly hlášeny i závažné reakce přecitlivělosti včetně anafylaktického šoku. Méně
závažné příznaky, jako je zarudnutí nebo kožní reakce, nevyžadují přerušení léčby. Středně závažné
případy mohou vyžadovat premedikaci kortikosteroidy, antihistaminiky a/nebo antagonisty Hreceptorů v následujících léčebných cyklech. Závažné reakce, jako je hypotenze vyžadující léčbu,
dušnost vyžadující bronchodilatancia, angioedém nebo generalizovaná kopřivka, vyžadují okamžité
ukončení podávání paklitaxelu a zahájení symptomatické léčby. Pacientkám, u kterých se objeví
závažné reakce, se nemá paklitaxel znovu podávat. Pacientky se mají během léčby pečlivě sledovat,
zejména ty pacientky, které měly v minulosti reakce přecitlivělosti na jakýkoli přípravek ze skupiny
taxanů.

Skutečnou incidenci, závažnost a dobu do nástupu hypersenzitivních reakcí na přípravek Apealea
nebylo možné během klinického vývoje stanovit kvůli kombinované léčbě s karboplatinou. Nelze
vyloučit opožděné reakce související s paklitaxelem, které se vyskytnou během infuze karboplatiny
nebo po ní.

Alopecie

Alopecie je velmi častým nežádoucím účinkem a vyskytuje se v časné fázi léčby. Může mít významný
dopad na sebevědomí a kvalitu života pacientek a pacientky mají být informovány o pravděpodobnosti
tohoto nežádoucího účinku a o tom, jaká opatření ho mohou zmírnit, například použití chladicí helmy

Kardiotoxicita

U některých pacientek léčených přípravkem Apealea bylo pozorováno srdeční selhání. V některých
případech byly pacientky v minulosti vystaveny kardiotoxickým léčivým přípravkům, jako je
doxorubicin, nebo měly srdeční onemocnění v anamnéze. Lékaři mají tyto pacientky pečlivě sledovat
s ohledem na výskyt srdečních příhod.

Pacientky ve věku 65 let a starší

Nebyl pozorován žádný výrazný rozdíl v celkové snášenlivosti přípravku mezi věkovou skupinou
65–74 let a mladšími pacientkami. Údaje o podávání pacientkám ve věku ≥ 75 let jsou omezené.
S ohledem na tuto skutečnost a na potenciálně křehké zdraví a možné komorbidity mají být starší
pacientky pečlivě sledovány.

Rasa

Údaje o podávání přípravku Apealea pacientkám jiné rasy než kavkazské jsou omezené. Nicméně
studie provedené u pacientek s rakovinou prsu léčených režimy obsahujícími paklitaxel naznačují
možné zvýšené riziko neuropatie u pacientek jiné rasy než kavkazské
Pomocné látky

Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek přibližně až 1,6 g sodíku v každé dávce podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie k vyhodnocení lékových interakcí mezi přípravkem Apealea a jinými
léčivými přípravky.

Metabolismus paklitaxelu je zčásti katalyzován izoenzymy CYP2C8 a CYP3A4 cytochromu P450 bod 5.2o kterých je známo, že inhibují buď CYP2C8, nebo CYP3A4 antimykotika, erythromycin, fluoxetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, sachinavir,
indinavir a nelfinavirpaklitaxelu. Podání paklitaxelu souběžně s léčivými přípravky, o kterých je známo, že indukují buď
CYP2C8, nebo CYP3A4 nedoporučuje, protože účinnost může být narušena v důsledku nižší expozice paklitaxelu.

Přípravek Apealea obsahuje jako pomocné látky směs dvou derivátů kyseliny retinové. Studie in vitro
používající lidské mikrozomy prokázaly, že tyto deriváty působí inhibičně na CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9 a v menší míře na CYP2D6. Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici studie in vivo
zabývající se inhibicí CYP2B6 a CYP2C9, má se souběžné podávání přípravku Apealea a látek
metabolizovaných primárně těmito enzymy CYP provádět opatrně.

Přípravek Apealea je indikován k použití v kombinaci s karboplatinou Apealea se má podat jako první a poté se podá karboplatina. Na základě údajů z literatury se
neočekává žádná klinicky relevantní farmakokinetická interakce mezi paklitaxelem a karboplatinou.

Byla pozorována klinicky relevantní farmakokinetická interakce mezi paklitaxelem a cisplatinou.
Když se paklitaxel podává před cisplatinou, je bezpečnostní profil paklitaxelu na bázi rozpouštědla
v souladu s profilem hlášeným při podávání monoterapie. Když se paklitaxel na bázi rozpouštědla
podával po cisplatině, vykazovali pacienti hlubší myelosupresi a přibližně 20% snížení clearance
paklitaxelu. Podobný účinek lze očekávat u přípravku Apealea Pacientky s gynekologickými karcinomy léčené paklitaxelem a cisplatinou mohou být vystaveny
zvýšenému riziku renálního selhání v porovnání s léčbou samotnou cisplatinou.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce

Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a po dobu šesti měsíců po ní účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o používání paklitaxelu u těhotných žen jsou velmi omezené. Existuje podezření, že paklitaxel
způsobuje závažné vrozené vady, pokud se podává během těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu ženy tuto léčbu vyžaduje.

Kojení

Paklitaxel se vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k potenciálním závažným
nežádoucím účinkům na kojené děti je podávání přípravku Apealea během kojení kontraindikováno.
Kojení musí být po dobu trvání léčby přerušeno.

Fertilita

Studie na zvířatech léčených paklitaxelem prokázaly sníženou fertilitu

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Apealea má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přípravek Apealea může
způsobit nežádoucí účinky, jako je únava schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacientky mají být poučeny, aby neřídily ani neobsluhovaly
stroje, pokud se cítí unavené nebo mají závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími klinicky významnými nežádoucími účinky spojenými s podáváním přípravku Apealea
jsou neutropenie, gastrointestinální poruchy, periferní neuropatie, artralgie/myalgie a reakce v místě
infuze. Přibližně u 86 % pacientek se vyskytly nežádoucí účinky.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Frekvence nežádoucích účinků uvedených v tabulce 2 je definována následovně:
velmi časté
V každé kategorii četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

V tabulce 2 jsou uvedeny nežádoucí účinky spojené s podáním přípravku Apealea v kombinaci
s karboplatinou pozorované v klinické studii přípravku na trh. Ty mohou být přisuzovány paklitaxelu bez ohledu na léčebný režim.

Tabulka 2. Přehled nežádoucích účinků
Třídy orgánových systémů Frekvence Preferovaný termín
Infekce a infestace Méně časté: sepse, absces, pneumonie, chřipka, virová infekce
dýchacích cest, herpes simplex, celulitida v místě
infuze, tonsilitida, infekce močových cest, kožní
infekce, cystitida
Novotvary benigní, maligní
a blíže neurčené
Méně časté: bolest způsobená metastázou
Poruchy krve
a lymfatického systému
Velmi časté: neutropeniea
Časté: febrilní neutropeniea, leukopeniea, trombocytopeniea,
granulocytopenie, anemiea
Méně časté: diseminovaná intravaskulární koagulacea,
pancytopenie, hematotoxicita, koagulopatie
Poruchy imunitního
systému
Časté: hypersenzitivita
Méně časté: anafylaktický šok, přecitlivělost na lék
Poruchy metabolismu
a výživy
Velmi časté: anorexie
Méně časté: hyponatremie, hypokalemie, hypomagnezemie,
dehydratace, snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy Méně časté: deprese, insomnie, úzkost
Poruchy nervového
systému
Velmi časté: periferní senzorická neuropatiea,b, periferní
neuropatiea,b
Časté: hypestezie, závrať, parestezie, periferní motorická
neuropatie, dysgeuzie, bolest hlavy
Méně časté: status epilepticus, kóma, cévní mozková příhoda,
periferní senzomotorická neuropatie, letargie,
hypotonie, neurotoxicita, polyneuropatie,
polyneuropatie u maligního onemocnění, pocit
pálení, somnolence, kognitivní porucha, paréza n.
facialis, encefalopatie, hydrocefalus
Poruchy oka Méně časté: rozmazané vidění, podráždění oka, oční diskomfort,
zvýšené slzení
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: vertigo, hluchota, porucha vnitřního ucha, tinitus
Srdeční poruchy Časté: angina pectoris, tachykardie
Méně časté: srdeční zástava, chronické srdeční selhání, cyanóza,
atriální fibrilace, sinusová tachykardie, palpitace,
sinusová bradykardie
Třídy orgánových systémů Frekvence Preferovaný termín
Cévní poruchy Časté: hypotenze, zrudnutí, flebitida, bolest cévního
původu, hyperemie
Méně časté: oběhový kolaps, žilní trombóza, vaskulitida,
trombóza, hypertenze, hluboká žilní trombóza,
lymfedém, povrchová flebitida, tromboflebitida,
kolísání krevního tlaku, krvácení, angiopatie, návaly
horka, bledost
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Časté: dušnost, nosní kongesce
Méně časté: respirační selhání, epistaxe, kašel, rinorea,
orofaryngeální bolest, faryngeální porucha, asfyxie,
bronchospasmus, dysfonie, alergická rinitida,
alergický kašel, orofaryngeální diskomfort
Gastrointestinální poruchy Velmi časté: průjema, nauzeaa, zvracenía
Časté: bolest břicha, zácpa, bolest v epigastriu, flatulence,
sucho v ústech, stomatitida
Méně časté: břišní distenze, gastritida, břišní diskomfort, bolest
v hypogastriu, dyspepsie, fekalom, funkční střevní
porucha, krvácení z dásní, hematochezie, orální
parestezie
Poruchy jater a žlučových
cest
Méně časté: hepatitida, porucha jater
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté: alopeciea
Časté: erytém, vyrážka, pruritus, kopřivka
Méně časté: angioedém, generalizovaná vyrážka, změna barvy
kůže, hyperhidróza, papulózní vyrážka, bulózní
dermatitida, otok obličeje, porucha pigmentace,
suchá kůže, studený pot, livedo reticularis, porucha
nehtů, svědění alergického původu, kožní porucha
Není známo: syndrom palmoplantární erytrodysesteziec
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: artralgiea, myalgiea
Časté: bolest zad, bolest kostí, muskuloskeletální bolest,
svalová slabost, bolest končetiny
Méně časté: hemartros, muskuloskeletální diskomfort, pocit tíhy
Poruchy ledvin a močových
cest
Méně časté: azotemie
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Méně časté: vaginální krvácení, bolest v oblasti pánve, bolest
prsu
Třídy orgánových systémů Frekvence Preferovaný termín
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté: asteniea, únavaa, reakce v místě infuzea,d
Časté: periferní edém, bolest, pyrexie, hrudní diskomfort,
hypertermie, edém obličeje
Méně časté: úmrtí, multiorgánové selhání, edém, bolest v místě
podání, krvácení v místě katetru, otok v místě
katetru, místní otok, generalizovaný edém, hernie,
bolest na hrudi, onemocnění podobné chřipce,
lokalizovaný edém, hypotermie, zimnice, pocit horka
Vyšetření Méně časté: zvýšená alaninaminotransferáza
a Viz Popis vybraných nežádoucích účinků.
b Může přetrvávat déle než 6 měsíců po vysazení paklitaxelu.c
c Hlášený v poregistračním sledování paklitaxelu.
d Zahrnuje tyto preferované termíny: bolest v místě infuze, flebitida v místě infuze, reakce v místě
infuze, změna barvy místa infuze, erytém v místě infuze, extravazace v místě infuze, zánět v místě
infuze, edém v místě infuze, parestezie v místě infuze, podráždění místa infuze a vyrážka v místě
infuze.

Popis vybraných nežádoucích účinků

V pivotní klinické studii byli pacienti léčeni buď přípravkem Apealea v dávce 250 mg/m2 v kombinaci s karboplatinou, nebo paklitaxelem na bázi rozpouštědla v dávce
175 mg/m2 micelární formy paklitaxelu V obou skupinách tvořily většinu závažných nežádoucích účinků hematologické toxicity. Mezi dvěma
studovanými skupinami se neobjevily žádné rozdíly ve skóre výkonnosti dle Eastern Cooperative
Oncology Group
Poruchy krve a lymfatického systému
Téměř u všech pacientů léčených přípravkem Apealea se vyskytla neutropenie nějakého stupně, 79 %
pacientů mělo stupeň 3 nebo 4. Neutropenie jako závažný nežádoucí účinek se vyskytla u 29 %
pacientů a febrilní neutropenie se vyskytla u 3 % pacientů. Neutropenie se upravila na hodnotu
≥ 1,5 × 109/l před dalším cyklem léčby. Téměř u všech pacientů se během léčebného období vyskytla
anemie, snížený počet trombocytů a snížený počet leukocytů jakéhokoli stupně v tomto pořadíu 3 % pacientů a leukopenie u 6 % pacientů.

V porovnání s pacienty, jimž byl podáván paklitaxel na bázi rozpouštědla, se ve skupině, jíž byla
podávána micelární forma paklitaxelu, u více pacientů objevily hematologické toxicity stupně 3 a 4.
V léčebných ramenech, kterým byla podávána buď micelární forma paklitaxelu, nebo paklitaxel na
bázi rozpouštědla, se neutropenie vyskytla u 79 % a 66 %, leukopenie u 53 % a 34 %,
trombocytopenie u 18 % a 10 % a anemie u 24 % a 14 % pacientů
Byla hlášena diseminovaná intravaskulární koagulace multiorgánovým selháním.

Gastrointestinální poruchy
Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky ve studii patřily nauzea
Poruchy nervového systému
Periferní neuropatie neuropatie, periferní senzomotorická neuropatie, periferní senzorická neuropatie, polyneuropatie
a polyneuropatie u maligního onemocněníaž středně těžké první dávky. Periferní senzorická neuropatie představovala nejčastější reakci a byla hlášena u 16 %
pacientů. Jiné související reakce byly hlášenu u 10 % pacientů a byly většinou těžké studie ustoupilo 46 % periferních neuropatií a rovněž většina frekvence a závažnosti neurotoxicity na dávce nebyla u přípravku Apealea studována, avšak byla
pozorována u jiných lékových forem paklitaxelu v jiných indikacích. Dále bylo prokázáno, že
periferní neuropatie mohou přetrvávat déle než 6 měsíců po vysazení paklitaxelu.

Hypersenzitivní reakce
Většina hypersenzitivních reakcí souvisejících s přípravkem Apealea byla lehká až středně těžká bod 4.4paklitaxel na bázi rozpouštědlas karboplatinou byla pozorována ve skupině dostávající paklitaxel v micelární formě %Apealea nebo jinými faktory, a nelze vyloučit opožděné reakce související s paklitaxelem.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
U 45 % pacientů byla pozorována alopecie, jejíž počátek byl náhlý. U většiny pacientů, u nichž se
objeví alopecie, se očekává výrazné vypadání ≥ 50 % vlasů.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Artralgie se vyskytla u 19 % pacientů a myalgie u 10 %.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Astenie a únava byly velmi časté a vyskytly se u 23 % a 11 % pacientů. Reakce v místě infuze, jako je
bolest, flebitida a erytém, byly pozorovány u 12 % pacientů
Ve skupině léčené micelární formou paklitaxelu bylo více případů hlášení bolesti v místě infuze
v porovnání se skupinou léčenou paklitaxelem na bázi rozpouštědla
Další zkušenosti z klinických studií

Přípravek Apealea byl podáván jako monoterapie v různých indikacích celkem 132 pacientům
v dávkách pohybujících se v rozmezí od 90 mg/m2 v 3týdenním režimu do týdenních dávek po
250 mg/m2. Na základě sloučených údajů ze studií monoterapie byly velmi časté nežádoucí účinky
a nežádoucí účinky zvláštního zájmu tyto: neutropenie alopecie průjem bolest periferní neuropatie tachykardie
a Zahrnuje tyto preferované termíny: flebitida v místě infuze, bolest v místě infuze, reakce v místě
injekce, zánět v místě injekce, erytém v místě infuze, extravazace v místě injekce, reakce v místě
infuze, edém v místě injekce.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Není známa žádná protilátka při předávkování paklitaxelem. V případě předávkování je nutné
pacientku pečlivě sledovat. Léčba má být zaměřena na hlavní předpokládané toxicity, kterými je
nauzea, zvracení, průjem, myelosuprese, periferní senzorická neuropatie a periferní neuropatie.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, taxany, ATC kód: L01CD
Mechanismus účinku

Paklitaxel je antimikrotubulární látka, která podporuje sestavení mikrotubulů z dimerů tubulinu
a stabilizuje mikrotubuly tím, že zabraňuje jejich depolymerizaci. Tato stabilizace vede k inhibici
normální dynamické reorganizace mikrotubulární sítě, která je nezbytná pro životně důležité buněčné
funkce během interfáze a mitózy. Kromě toho paklitaxel indukuje tvorbu mikrotubulárního svazku
v průběhu celého buněčného cyklu a indukuje tvorbu mikrotubulárních hvězdic během mitózy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Byla provedena otevřená, randomizovaná, multicentrická studie u 789 žen s rekurentním epiteliálním
karcinomem ovaria, primárním peritoneálním karcinomem a karcinomem vejcovodu s cílem porovnat
přípravek Apealea rozpouštědla v kombinaci s karboplatinou. Pacientky byly léčeny každé tři týdny po dobu šesti cyklů,
a to buď přípravkem Apealea v dávce 250 mg/m2 podávaným formou 1hodinové intravenózní infuze
infuze karboplatina.

Pacientky byly stratifikovány na základě relapsu pacientek léčených při prvním nebo druhém relapsu byl pak v obou léčebných skupinách stejný léčeno při prvním relapsu a 24 % při druhém relapsustupně ≥ 2 nebo závažné zdravotní rizikové faktory zahrnující kterýkoli z hlavních orgánových
systémů, se studie nesměly účastnit. Průměrný věk v obou léčebných skupinách byl 56 let 26–81 letvýkonnosti dle ECOG roven 2.

Podíl pacientek, které v klinické studii podstoupily šest léčebných cyklů, byl 81 % ve skupině léčené
micelární formou paklitaxelu a 87 % ve skupině léčené paklitaxelem na bázi rozpouštědla.
Odpovídající medián počtu cyklů
Pacientky léčené paklitaxelem na bázi rozpouštědla, micelární formou paklitaxelu a karboplatinou
dostávaly před infuzí premedikaci, jak je shrnuto v níže uvedené tabulce 3. Premedikace před infuzí
paklitaxelu v micelární formě nebyla povinná.

Tabulka 3. Podíl pacientek, které dostaly premedikaci před infuzí paklitaxelu nebo karboplatiny
nebo celkově Apealea Typ premedikace Celkově Paklitaxel Karboplatina Celkově Paklitaxel Karboplatina
Kortikosteroidy 43 % 6 % 39 % 99 % 97 % 15 %
Antihistaminika 19 % 4 % 16 % 85 % 85 % 9 %
Antagonisté Hreceptorů 5 % 2 % 2 % 90 % 90 % 1 %
Antiemetika
a přípravky proti
nauzee
87 % 8 % 81 % 92 % 38 % 63 %

Celkem 35 % pacientek ve skupině micelární formy paklitaxelu a 30 % pacientek ve skupině
paklitaxelu na bázi rozpouštědla dostalo GCSF k léčbě neutropenie. Medián počtu cyklů v případě
léčby paklitaxelem/karboplatinou u pacientek, kterým byl podáván GCSF, byl v obou skupinách 6.
Medián počtu cyklů v případě podávání GCSF byl v obou skupinách 3 hodnota byla 3,1.

Hlavními měřítky účinnosti byly přežití bez progrese snímků počítačové tomografie za použití Kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů

Mezi dvěma léčebnými rameny nebyl žádný statisticky významný rozdíl v PFS nebo OS. U populace
dle protokolu noninferiority. Bylo splněno kritérium noninferiority pro PFS, přičemž horní hranice jednostranného
97,5% intervalu spolehlivosti Bylo splněno kritérium noninferiority pro OS u populace PP, přičemž horní hranice jednostranného
95,7% CI pro související poměr rizik byla menší než 1,185 záměrem léčit CI: 0,85; 1,22pro OS. V době, kdy probíhala analýza údajů OS, bylo zaznamenáno úmrtí u 56 % pacientek ve
skupině léčené micelární formou paklitaxelu ve srovnání se 60 % pacientek ve skupině léčené
paklitaxelem na bázi rozpouštědla
Tabulka 4. Analýzy noninferiority pro PFS a OS v randomizované studii u pacientek
s rekurentním epiteliálním karcinomem ovaria, primárním peritoneálním karcinomem
a karcinomem vejcovodu
Apealea
250 mg/m2 + karboplatina
každé 3 týdny
Paklitaxel na
bázi rozpouštědla
175 mg/m2 + karboplatina
každé 3 týdny
Přežití bez progrese Úmrtí nebo progrese, n Medián doby do úmrtí nebo progrese
onemocnění [měsíce] Poměr rizik Celkové přežití
Počet úmrtí, n Medián doby do úmrtí [měsíce] CIPoměr rizik a Primární populace byla u analýzy noninferiority předem definována jako populace PP.


Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka PFS




Pravděpodobnost přežití bez progrese

Měsíce
Apealea: paklitaxel na
bázi rozpouštědla:
Počet ohrožených
Pacientky Příhody
Apealea: 311 paklitaxel na bázi rozpouštědla: 333 270
Obrázek 2. Kaplan-Meierova křivka OS

Post-hoc analýza podskupin podle relapsu
U populace PP a ITT byly provedeny další analýzy podskupin pro vyhodnocení účinnosti podle
relapsu
Obrázek 3. Forest plot pro PFS podle relapsu Apealea Paklitaxel na bázi rozpouštědla
Relaps n Příhody
Medián
měsíce
n Příhody
Hrance noninferiority Poměr rizik


Všechny
311 239
První

240 10,257 10,1

Druhý 71 59 76 61

Ve prospěch přípravku Apealea Ve prospěch paklitaxelu na bázi rozpouštědla




Pravděpodobnost přežití

Měsíce
Apealea: paklitaxel na
bázi rozpouštědla:
Počet ohrožených
Pacientky Příhody
Apealea: 311 paklitaxel na bázi rozpouštědla: 333 206
Obrázek 4. Forest plot pro OS podle relapsu Apealea Paklitaxel na bázi rozpouštědla
Relaps n Příhody
Medián
měsíce
n Příhody
Hrance noninferiority Poměr rizik


Všechny
311 179
První

240 26,257 23,6

Druhý 71 40 76 44

Ve prospěch přípravku Apealea Ve prospěch paklitaxelu na bázi rozpouštědla

U populace ITT dosáhl poměr rizik pro PFS v podskupinách pacientek s prvním a druhým relapsem
hodnoty 0,80 OS u pacientek s prvním a druhým relapsem byl 0,98 1,75s výsledky u celkové populace, a kromě toho byl ve vztahu k přípravku Apealea indikován přínos
v rámci PFS.

Údaje o bezpečnosti porovnávající výsledky kombinované léčby přípravkem Apealea paklitaxelu

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Apealea u všech podskupin pediatrické populace při léčbě karcinomu ovaria rhabdomyosarkomu a nádorů ze zárodečných buněka sarkomů

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Když se přípravek Apealea farmakokinetický profil, že tato léková forma okamžitě uvolňuje paklitaxel do krve. Farmakokinetika
paklitaxelu byla studována u 22 pacientů se solidními nádory po 1hodinových infuzích přípravku
Apealea porovnávány celkové koncentrace paklitaxelu a koncentrace volného v plazmě po 1hodinové infuzi přípravku Apealea v dávce 260 mg/m2 s koncentracemi po 1hodinové
infuzi paklitaxelu vázaného na albumin o stejné dávce. Celkové plazmatické hladiny paklitaxelu byly
po infuzi obou forem podobné. Bylo prokázáno, že plazmatické hladiny volného paklitaxelu, tj.
koncentrace, která představuje farmakologicky aktivní paklitaxel v těle, po podání paklitaxelu
vázaného na albumin a přípravku Apealea byly bioekvivalentní údajů lze uvést, že hodnoty Cmax a AUC po 1hodinových infuzích přípravku Apealea stoupaly
v závislosti na dávkách pohybujících se v rozmezí od 150 do 275 mg/m2. Linearita v závislosti na
dávce nemohla být prokázána, protože byla pozorována velká interindividuální variabilita.

Distribuce

Paklitaxel je distribuován stejným dílem mezi plazmou a krví, jak je popsáno v publikovaných in vitro
údajích. Průměrná nevázaná frakce paklitaxelu 5,2 % a 4,3 % v průběhu času. To bylo v souladu s průměrnou fu po infuzi paklitaxelu vázaného na
albumin, která se pohybovala mezi 5,5 % a 4,5 % v průběhu času.

Byla hlášena vazba paklitaxelu na albumin i α1-kyselý glykoprotein, avšak mohly by být důležité i jiné
vazebné proteiny, například lipoproteiny. Nejsou k dispozici žádné informace o léčivých látkách
schopných vytlačit a nahradit paklitaxel vázaný na proteiny, ani není pravděpodobné, že by paklitaxel
byl schopen vytlačit jiné léčivé látky vzhledem k jeho nízké molární koncentraci v plazmě. Na základě
publikované literatury studie in vitro naznačují, že přítomnost cimetidinu, ranitidinu, dexamethasonu
nebo difenhydraminu nemá vliv na vazbu paklitaxelu na proteiny. Za podmínek in vitro bylo
prokázáno, že paklitaxel je substrátem influxních transportérových proteinů OATP1B3 a OATP1A2.

Během infuze přípravku Apealea a po ní paklitaxel rychle opouští plazmatický kompartment
s distribučním poločasem přibližně 0,6 hodin. Distribuční fáze je tak v zásadě kompletní 2 hodiny po
ukončení infuze. Tkáňová distribuce je rozsáhlá, přičemž distribuční objem v terminální eliminační
fázi je přibližně 155 l/m2, což odpovídá přibližně 280 l na průměrného pacienta s plochou povrchu těla
1,8 m2. Během eliminační fáze se tudíž pouze přibližně 1 % paklitaxelu v těle nachází v plazmě.

Biotransformace a eliminace

Terminální poločas paklitaxelu po infuzi přípravku Apealea se mezi subjekty lišil cca 5násobně, a sice
v rozsahu 5–23 hodin. Podobně se i celková plazmatická clearance lišila cca 5násobně, od 8 do 41 l/h.
Má se za to, že vysoká interindividuální variabilita clearance je důsledkem variability aktivity
jaterních enzymů.

Biotransformace a eliminace paklitaxelu byly popsány v publikovaných studiích. Paklitaxel je
převážně eliminován jaterním metabolismem a vylučováním žlučí. Hlavním metabolitem paklitaxelu
je 6α-hydroxypaklitaxel. Dalšími metabolity jsou 3’-p-hydroxypaklitaxel
a 6α,3’-p-dihydroxypaklitaxel. Tvorbu těchto metabolitů katalyzuje CYP2C8 a CYP3A4. Nebyl
zjištěn žádný farmakologicky aktivní metabolit. Studie in vitro a in vivo prokázaly, že paklitaxel je
substrátem efluxního P-glykoproteinu. Hlavní cestou exkrece látek odvozených od paklitaxelu
u člověka je stolice, ve které hlavní látku představuje 6α-hydroxypaklitaxel. Renální exkrece tvoří
menší část, méně než 15 % dávky.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Nebyly provedeny žádné klinické studie s přípravkem Apealea u pacientů s poruchou funkce jater body 4.2 a 4.4pacienti s lehkou poruchou funkce jater eliminace v normálním rozmezí. Naproti tomu pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater
> 3 až ≤ 5 × ULNs pacienty s normální funkcí jater mají pacienti s poruchou funkce jater s celkovým bilirubinem
> 1,5 × ULN zvýšenou průměrnou AUC paklitaxelu o přibližně 20 %. Porucha funkce jater nemá
žádný vliv na průměrnou Cmax paklitaxelu. Farmakokinetické údaje u pacientů s celkovým bilirubinem
> 5 × ULN nejsou k dispozici.

Porucha funkce ledvin
Nebyly provedeny žádné klinické studie s přípravkem Apealea u pacientů s poruchou funkce ledvin
významnou cestou, neočekávají se u této skupiny pacientů zvýšené plazmatické hladiny. Studie
populační farmakokinetiky s paklitaxelem vázaným na albumin prokázaly, že pacienti s lehkou
a středně těžkou poruchou funkce ledvin eliminace podobnou jako pacienti s normální funkcí ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin
Vliv věku, pohlaví, rasy a velikosti těla
Nebyla provedena žádná analýza vlivu věku, pohlaví nebo velikosti těla na eliminaci přípravku
Apealea. Byla však publikována studie populační farmakokinetiky u 168 pacientů léčených paklitaxelem na bázi rozpouštědla. V průměru byla u mužů rychlost eliminace paklitaxelu
o 20 % vyšší v porovnání se ženami. Pokud jde o věk, populační model naznačil přibližně 5% pokles
rychlosti eliminace paklitaxelu na každý 10letý přírůstek věku v porovnání s mediánem věku 56 let
v uvedené studii. To odpovídá 14% snížení u 86letého pacienta v porovnání s pacientem ve věku let. Dále bylo prokázáno, že rychlost eliminace paklitaxelu se zvyšuje s rostoucí velikostí těla. Model
ukázal, že zvětšení BSA o 0,2 m2 by vedlo k 9% zvýšení rychlosti eliminace. Existuje velmi málo
informací o tom, zda se eliminace paklitaxelu liší mezi různými rasami.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutagenita, kancerogenita, porucha fertility

Studie in vitro používající různé buněčné systémy prokázaly, že paklitaxel je klastogenní a navozuje
chromozomální aberace a poškození mikrojader a DNA. Chromozomální aberace byly rovněž
detekovány ve studiích in vivo na myších a opicích. Paklitaxel nevykazoval mutagenní aktivitu
v Amesově testu ani v testu genových mutací na ovariálních buňkách čínského křečíka / v genu pro
hypoxantin-guanin fosforibosyltransferázu studována. Paklitaxel však je potenciálně kancerogenní vzhledem k jeho mechanismu účinku
a prokázané genotoxické aktivitě. Paklitaxel v dávkách nižších, než je terapeutická dávka u člověka,
byl u potkanů spojen s nízkou fertilitou a fetální toxicitou. Studie toxicity po opakovaných dávkách
prokázaly nevratné toxické účinky na samčí reprodukční orgány.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

sodná sůl methylesteru kyseliny N-sodná sůl methylesteru kyseliny N-hydroxid sodný
6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

roky.

Po rekonstituci

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě
°C až 8 °C v Ringerově infuzním roztoku s laktátem a acetátem a po dobu 4 hodiny při teplotě 2 °C
až 8 °C v roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml světlem. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření a rekonstituce nevyloučí riziko
mikrobiální kontaminace, má být přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z čirého skla třídy I se zátkou z butylové pryže potaženou silikonem, hliníkovou
krytkou a plastovým odtrhovacím víčkem obsahující prášek odpovídající 60 mg paklitaxelu.

Velikost balení: 1 injekční lahvička.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Opatření při podání

Paklitaxel je cytostatický léčivý přípravek a podobně jako při manipulaci s jinými potenciálně
toxickými sloučeninami je při nakládání s přípravkem Apealea je zapotřebí postupovat opatrně.
Doporučuje se používat rukavice, ochranné brýle a ochranný oděv. Dostane-li se roztok do styku
s kůží, je nutné kůži okamžitě důkladně omýt mýdlem a vodou. Dostane-li se do kontaktu se
sliznicemi, je nutné sliznice důkladně opláchnout vodou. Přípravek Apealea má připravovat a podávat
výhradně personál náležitě vyškolený v manipulaci s cytotoxickými látkami. Těhotné a kojící ženy
nesmí s přípravkem Apealea manipulovat. Rekonstituovaný přípravek se nemá ředit.

Rekonstituce léčivého přípravku

Přípravek Apealea je dodáván ve formě sterilního prášku určeného k rekonstituci před použitím. Po
rekonstituci obsahuje roztok 1 mg/ml paklitaxelu ve formě micelárních nanočástic. Rekonstituovaný
infuzní roztok je čirý, zelenožlutý roztok.

V průběhu celého procesu přípravy chraňte přípravek před přímým a/nebo ostrým světlem.

Přípravek Apealea rekonstituujte pouze za použití jednoho z níže uvedených komerčně dostupných
roztoků pro rekonstituci:
• infuzní roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml • Ringerův infuzní roztok s laktátem,
• Ringerův infuzní roztok s acetátem.

Hodnota pH Ringerova infuzního roztoku s laktátem nebo acetátem se musí nacházet v rozmezí od 5,do 7,5 a přípustné koncentrace iontů vápníku a hořčíku jsou uvedeny níže
Tabulka 5. Přípustné koncentrace iontů vápníku a hořčíku v Ringerově roztoku s laktátem nebo
acetátem vhodným k rekonstituci
Iont Rozmezí Ca2+ 1,0–3,5*
Mg2+ 0,0–2,5*
* Roztoky obsahující Ca2+ i Mg2+ mají mít celkovou v rozmezí od 1,0 do 3,5 mmol/l.

Přípravek Apealea je třeba rekonstituovat pouze za použití jednoho ze tří vhodných roztoků pro
rekonstituci a v souladu s následujícími kroky:

a. Vyndejte požadovaný počet injekčních lahviček z chladničky. Prášek má být zelenožlutý až
žlutý. V případě změny zbarvení teploty nechte injekční lahvičky stát chráněné před světlem po dobu přibližně 15 až 20 minut při
teplotě nepřesahující 25 °C.
b. Vzhledem k zápornému tlaku v injekční lahvičce je nutné tlak vyrovnat jehlou před aplikací
roztoku k rekonstituci i v průběhu jeho aplikace. Pomocí sterilní injekční stříkačky vstříkněte
60 ml roztoku k rekonstituci do injekční lahvičky. Roztok je nutné vstřikovat po dobu přibližně
jedné minuty směrem k vnitřní stěně injekční lahvičky a nikoli do prášku, protože by to vedlo
k napěnění.
c. Lahvičkou ve vzpřímené poloze kružte po dobu přibližně 20 sekund. Abyste omezili tvorbu
pěny na minimum, injekční lahvičkou netřepejte.
d. Chraňte před světlem a nechte injekční lahvičku odstát po dobu tří až pěti minut.
e. Injekční lahvičkou ve vzpřímené poloze opět po dobu zhruba 20 sekund kružte, a pak ji opatrně
pětkrát převraťte. Neprotřepávejte.
f. Lahvičkou znovu kružte, dokud se prášek zcela nerozpustí. Injekční lahvičku je rovněž možné
umístit na třepačku a nechat rotovat po dobu až 20 minut, přičemž má být chráněna před
světlem déle než 30 minut.
g. Roztok má být čirý a zelenožlutý bez viditelných částic či sraženin. Pozorujete-li částice,
sraženiny, změnu zabarvení h. Vstříkněte potřebné množství rekonstituovaného přípravku Apealea do prázdného sterilního
ethylenvinylacetátového EVA do vaku chránícího před světlem.

Byla prokázána kompatibilita s infuzními sety vyrobenými z PVC bez DEHP plastifikátoru di-nebyla prokázána. Má se použít infuzní set obsahující 15μm polyamidový filtr tekutin.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Inceptua AB
Gustavslundsv. 16751 Bromma
Švédsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/18/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. listopadu Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ
A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

Inceptua AB
Gustavslundsv. 16751 Bromma
Švédsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Apealea 60 mg prášek pro infuzní roztok
paclitaxelum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje paclitaxelum 60 mg.

Jeden ml roztoku po rekonstituci obsahuje paclitaxelum 1 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: sodná sůl methylesteru kyseliny N-kyseliny N-informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro infuzní roztok

injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Intravenózní podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxická látka: zacházejte opatrně.

Přípravek Apealea se nesmí navzájem zaměňovat s jinými lékovými formami paklitaxelu.


8. POUŽITELNOST

EXP

Po rekonstituci: použijte ihned.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Injekční lahvička na jedno použití

Zlikvidujte v souladu s místními požadavky.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Inceptua AB
Gustavslundsv. 16751 Bromma
Švédsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/18/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

OZNAČENÍ NA INJEKČNÍ LAHVIČCE

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Apealea 60 mg prášek pro infuzní roztok
paclitaxelum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje paclitaxelum 60 mg.

Jeden ml roztoku po rekonstituci obsahuje paclitaxelum 1 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Sodná sůl methylesteru kyseliny N-kyseliny N-informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro infuzní roztok

injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Intravenózní podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxická látka

Přípravek Apealea se nesmí navzájem zaměňovat s jinými lékovými formami paklitaxelu.


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Inceptua AB
Bromma, Švédsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/18/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele

Apealea 60 mg prášek pro infuzní roztok
paclitaxelum


Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní
sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Apealea a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Apealea podán
3. Jak se přípravek Apealea podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Apealea uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Apealea a k čemu se používá

Apealea je protinádorový léčivý přípravek obsahující léčivou látku paklitaxel, která patří do skupiny
léků zvaných taxany. Paklitaxel narušuje nebo zastavuje růst rychle se dělících buněk, jako jsou
nádorové buňky.

Přípravek Apealea se v kombinaci s dalším léčivým přípravkem zvaným karboplatina používá k léčbě
těchto typů rakoviny u dospělých:
• epiteliální karcinom vaječníku – rakovina vaječníku, orgánu, který produkuje ženská vajíčka,
• primární peritoneální karcinom – rakovina buněk vystýlajících prostor mezi břišní stěnou
a vnitřními orgány,
• karcinom vejcovodu Používá se, pokud ostatní druhy léčby selhaly.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Apealea podán

Nepoužívejte přípravek Apealea

• jestliže jste alergická na paklitaxel nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku v bodě 6• jestliže kojíte,
• jestliže máte před zahájením léčby počet bílých krvinek zvaných neutrofily nižší než 1,5 × 109/l.

Pokud si nejste jistá, zda se Vás týká cokoli z výše uvedeného, poraďte se se svým lékařem nebo
zdravotní sestrou.

Upozornění a opatření

Poraďte se se svým lékařem nebo zdravotní sestrou, než Vám bude přípravek Apealea podán,
jestliže:
• máte sníženou funkci jater, ledvin nebo srdce.
Přípravek Apealea se nedoporučuje podávat pacientkám se silně sníženou funkcí jater nebo
ledvin,
• se u Vás v minulosti během protinádorové léčby objevil pocit na zvracení, zvracení a průjem.
Okamžitě kontaktujte svého lékaře, jestliže se u Vás během léčby rozvine:
• horečka, bolest, zimnice, slabost nebo jiné známky infekce,
• silný pocit na zvracení, zvracení nebo průjem,
• závažné reakce v místě infuze,
• alergická reakce,
• necitlivost, mravenčení, pocit píchání, citlivost na dotek nebo svalová slabost.
Jestliže se u Vás rozvine kterýkoli z těchto příznaků, můžete potřebovat další léky. Lékař se může
rozhodnout pozdržet další léčbu přípravkem Apealea nebo Vám snížit dávku.

Poraďte se se svým lékařem nebo zdravotní sestrou o vypadávání vlasů a jak je možné mu předejít.

V průběhu léčby budete pečlivě sledována:
• budou Vám prováděny pravidelné krevní testy, aby se zajistilo, že je pro Vás bezpečné v léčbě
pokračovat,
• budou sledovány příznaky alergické reakce během infuze, jako je:
− zčervenání a otok v místě infuze,
− nízký krevní tlak,
− potíže s dýcháním,
− otok obličeje.

Děti a dospívající

Podávání přípravku Apealea dětem a dospívajícím do 18 let se nedoporučuje, neboť u této věkové
skupiny nebyl studován.

Další léčivé přípravky a přípravek Apealea

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívala nebo které
možná budete užívat.

Zejména svého lékaře nebo zdravotní sestru před podáním přípravku Apealea informujte, jestliže
užíváte:
• ketokonazol nebo jiné přípravky k léčbě plísňových infekcí,
• erythromycin, rifampicin: přípravky používané k léčbě bakteriálních infekcí,
• fluoxetin: přípravek používaný k léčbě deprese,
• gemfibrozil: přípravek snižující hladinu tuků v krvi,
• klopidogrel: přípravek, který snižuje riziko vzniku krevních sraženin,
• cimetidin: přípravek snižující množství žaludeční kyseliny,
• efavirenz, nevirapin, ritonavir, sachinavir, indinavir, nelfinavir: přípravky používané k léčbě
infekce HIV,
• karbamazepin, fenytoin: přípravky používané k léčbě epilepsie a určitých bolestivých stavů,
• cisplatina: přípravek používaný k léčbě rakoviny.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo kojíte, informujte o tom svého lékaře
před zahájením léčby.

Přípravek Apealea se nedoporučuje podávat během těhotenství, neboť paklitaxel může způsobit
závažné vrozené vady. Pacientky, které mohou otěhotnět, musí používat během léčby přípravkem
Apealea a šest měsíců po léčbě účinnou antikoncepci.

Během léčby přestaňte kojit, neboť paklitaxel přechází do mateřského mléka a může poškodit dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Apealea může způsobit nežádoucí účinky, jako je únava nebo závrať, které mohou snížit
Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Neřiďte ani neobsluhujte stroje, máte-li tyto příznaky.

Přípravek Apealea obsahuje sodík

Po rekonstituci obsahuje tento léčivý přípravek v jedné dávce přibližně 1,6 g sodíku solidospělého.


3. Jak se přípravek Apealea podává

Přípravek Apealea Vám podá lékař nebo zdravotní sestra pomalou kapačkou bude trvat asi jednu hodinu. Dávka závisí na ploše povrchu těla a tělesné hmotnostipodávaná každé tři týdny, celkem až šestkrát.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Jestliže zaznamenáte kterýkoliv z následujících nežádoucích účinků, neprodleně informujte svého
lékaře či zdravotní sestru:
• Velmi časté − nervová porucha v rukách a nohách, která způsobuje mravenčení, necitlivost nebo pálivou
bolest, které mohou přetrvávat déle než 6 měsíců po vysazení paklitaxelu.
• Časté − horečka,
− svalová slabost, křeče,
− alergické reakce, jako jsou dechové potíže, mdloby, otok obličeje, svědění, pocit horka,
zimnice, zejména během infuze. Méně často to může vést k závažnému alergickému
šoku.

Další nežádoucí účinky a jejich četnosti výskytu zahrnují:
Velmi časté • nízká hladina bílých krvinek zvaných neutrofily,
• ztráta chuti k jídlu,
• průjem, pocit na zvracení, zvracení,
• vypadávání vlasů,
• bolest nebo nepříjemný pocit v kloubech nebo svalech,
• slabost, únava,
• reakce v místě infuze, jako je bolest, zánět, změna zbarvení, zčervenání, otok, mravenčení,
vyrážka, krvácení.

Časté • nízká hladina bílých krvinek zvaných leukocyty a granulocyty,
• nízká hladina krevních destiček nebo červených krvinek,
• snížená citlivost na dotek nebo vnímání doteku,
• abnormální pocity, jako je mravenčení, pálení, píchání nebo necitlivost kůže nebo v ústech.
• závrať nebo pocit točení hlavy,
• porucha chuti,
• bolest hlavy,
• rychlý srdeční tep,
• bolest nebo nepříjemný pocit na hrudi,
• nízký krevní tlak, zrudnutí, zánět žil, bolest žil, zvýšený tok krve do některých částí těla,
• dechové potíže, překrvení nosní sliznice • bolest břicha, zácpa, plynatost,
• sucho v ústech, zánět sliznice úst,
• zčervenání kůže, vyrážka, svědění, kopřivka,
• bolest například v rukách, nohách, na prsou nebo v místě nádoru,
• bolest zad, bolest kostí,
• otok kotníků, nohou, obličeje nebo prstů.

Méně časté • otrava krve,
• hnis v tělesné tkáni,
• zánět plic, chřipka, zánět krčních mandlí,
• herpes simplex • infekce močových cest, zánět močového měchýře,
• kožní infekce, včetně infekcí v místě infuze,
• narušené mechanismy srážení krve v těle,
• nedostatek bílých a červených krvinek a krevních destiček,
• nízká hladina draslíku, hořčíku nebo sodíku v krvi,
• nadměrná ztráta vody • alergické reakce na jiné léky, například penicilin,
• deprese, nespavost, úzkost,
• epileptický záchvat trvající déle než pět minut nebo více než jeden záchvat během pěti minut,
• kóma, spavost, ospalost a/nebo nereagování na podněty,
• nízké svalové napětí, obrna lícního nervu,
• toxické účinky na nervový systém,
• kognitivní porucha • poškození mozku, abnormální nahromadění tekutiny v mozku,
• cévní mozková příhoda,
• rozmazané vidění, nepříjemný pocit v oku nebo podráždění oka, slzení očí,
• hluchota, porucha vnitřního ucha, ušní šelest • poruchy krevních cév, jako je:
− tvorba krevních sraženin,
− zánět krevní cévy,
− nahromadění vody v tkáni v důsledku ucpané mízní cévy,
− návaly horka,
− krvácení,
• srdeční zástava, srdeční selhání,
• namodralé rty nebo kůže,
• porucha srdečního rytmu vedoucí k nepravidelné rychlé aktivitě srdečních síní,
• vnímání tlukotu srdce • selhání krevního oběhu,
• vysoký krevní tlak, změny krevního tlaku, bledost,
• selhání plic, zúžení dýchacích cest,
• závažný nedostatek kyslíku pocházející z abnormálního dýchání,
• potíže vydávat hlasové zvuky,
• krvácení z nosu, alergický zánět v nose, rýma,
• kašel,
• bolest nebo nepříjemné pocity v ústech a krku, porucha krku, krvácení z dásní,
• zánět sliznice žaludku, nepříjemný pocit v břiše nebo nadýmání, bolest v dolní polovině břicha,
• porucha trávení, porucha střevní funkce, velmi tvrdá stolice, krvavá stolice,
• zánět nebo porucha funkce jater, zvýšené jaterní enzymy v krvi,
• bolestivý závažný otok hlubokých vrstev kůže, převážně v obličeji,
• změna barvy kůže, porucha pigmentace,
• zánět kůže s puchýři,
• zvýšené pocení, studený pot,
• suchá kůže, porucha nehtů,
• krvácení do kloubu,
• pocit tíhy v nohách,
• selhání více orgánů, které může vést k úmrtí,
• otok tkáně způsobený nadbytkem tekutiny,
• kýla,
• pocit horka,
• nízká tělesná teplota,
• vaginální krvácení,
• abnormálně vysoké hladiny sloučenin obsahujících dusík v krvi.

Není známo • zarudnutí a otok dlaní nebo chodidel, což může vést k olupování kůže

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Apealea uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku injekční lahvičky a na
krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Neotevřená injekční lahvička: Uchovávejte v chladničce lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek Apealea se doporučuje použít okamžitě po otevření.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Tato
opatření pomáhají chránit životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Apealea obsahuje

• Léčivou látkou je paclitaxelum. Jedna injekční lahvička obsahuje paclitaxelum 60 mg. Po
přípravě obsahuje jeden ml roztoku paclitaxelum 1 mg • Dalšími složkami jsou:
− sodná sůl methylesteru kyseliny N-− sodná sůl methylesteru kyseliny N-− hydroxid sodný Viz bod 2 „Přípravek Apealea obsahuje sodík“.

Jak přípravek Apealea vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Apealea je dodáván ve formě zelenožlutého až žlutého prášku ve skleněné injekční lahvičce
s pryžovou zátkou a hliníkovým krytem.

Krabička obsahuje 1 skleněnou injekční lahvičku s práškem odpovídajícím 60 mg paklitaxelu.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Inceptua AB
Gustavslundsv. 16751 Bromma
Švédsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.


Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Opatření při podání
Paklitaxel je cytostatický léčivý přípravek a podobně jako při manipulaci s jinými potenciálně
toxickými sloučeninami je při nakládání s přípravkem Apealea je zapotřebí postupovat opatrně.
Doporučuje se používat rukavice, ochranné brýle a ochranný oděv. Dostane-li se roztok do styku
s kůží, je nutné kůži okamžitě důkladně omýt mýdlem a vodou. Dostane-li se do kontaktu se
sliznicemi, je nutné sliznice důkladně opláchnout vodou. Přípravek Apealea má připravovat a podávat
výhradně personál náležitě vyškolený v manipulaci s cytotoxickými látkami. Těhotné a kojící ženy
nesmí s přípravkem Apealea manipulovat. Rekonstituovaný přípravek se nemá ředit.

Rekonstituce léčivého přípravku
Přípravek Apealea je dodáván ve formě sterilního prášku určeného k rekonstituci před použitím. Po
rekonstituci obsahuje roztok 1 mg/ml paklitaxelu ve formě micelárních nanočástic. Rekonstituovaný
infuzní roztok je čirý, zelenožlutý roztok.

V průběhu celého procesu přípravy chraňte přípravek před přímým a/nebo ostrým světlem.

Přípravek Apealea rekonstituujte pouze za použití jednoho z níže uvedených komerčně dostupných
roztoků pro rekonstituci:
• infuzní roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml • Ringerův infuzní roztok s laktátem,
• Ringerův infuzní roztok s acetátem.

Hodnota pH Ringerova infuzního roztoku s laktátem nebo acetátem se musí nacházet v rozmezí od 5,do 7,5 a přípustné koncentrace iontů vápníku a hořčíku jsou uvedeny níže
Tabulka 1. Přípustné koncentrace iontů vápníku a hořčíku v Ringerově roztoku s laktátem nebo
acetátem vhodným k rekonstituci
Iont Rozmezí Ca2+ 1,0–3,5*
Mg2+ 0,0–2,5*
* Roztoky obsahující Ca2+ i Mg2+ mají mít celkovou v rozmezí od 1,0 do 3,5 mmol/l.

Přípravek Apealea je třeba rekonstituovat pouze za použití jednoho ze tří vhodných roztoků pro
rekonstituci a v souladu s následujícími kroky:


1. Vyndejte požadovaný počet injekčních lahviček z chladničky. Prášek má být zelenožlutý až

žlutý. V případě změny zbarvení teploty nechte injekční lahvičky stát chráněné před světlem po dobu přibližně 15 až 20 minut při
teplotě nepřesahující 25 °C.
2. Vzhledem k zápornému tlaku v injekční lahvičce je nutné tlak vyrovnat jehlou před aplikací
roztoku k rekonstituci i v průběhu jeho aplikace. Pomocí sterilní injekční stříkačky vstříkněte
60 ml roztoku k rekonstituci do injekční lahvičky. Roztok je nutné vstřikovat po dobu přibližně
jedné minuty směrem k vnitřní stěně injekční lahvičky a nikoli do prášku, protože by to vedlo
k napěnění.
3. Lahvičkou ve vzpřímené poloze kružte po dobu přibližně 20 sekund. Abyste omezili tvorbu
pěny na minimum, injekční lahvičkou netřepejte.
4. Chraňte před světlem a nechte injekční lahvičku odstát po dobu tří až pěti minut.
5. Injekční lahvičkou ve vzpřímené poloze opět po dobu zhruba 20 sekund kružte, a pak ji opatrně
pětkrát převraťte. Neprotřepávejte.
6. Lahvičkou znovu kružte, dokud se prášek zcela nerozpustí. Injekční lahvičku je rovněž možné
umístit na třepačku a nechat rotovat po dobu až 20 minut, přičemž má být chráněna před
světlem 7. Roztok má být čirý a zelenožlutý bez viditelných částic či sraženin. Pozorujete-li částice,
sraženiny, změnu zabarvení 8. Vstříkněte potřebné množství rekonstituovaného přípravku Apealea do prázdného sterilního
ethylenvinylacetátového EVA do vaku chránícího před světlem.

Doba použitelnosti po rekonstituci
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě
°C až 8 °C v Ringerově infuzním roztoku s laktátem a acetátem a po dobu 4 hodiny při teplotě 2 °C
až 8 °C v roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml světlem. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření a rekonstituce nevyloučí riziko
mikrobiální kontaminace, má být přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Intravenózní podání
Byla prokázána kompatibilita s infuzními sety vyrobenými z PVC bez DEHP plastifikátoru di-nebyla prokázána. Má se použít infuzní set obsahující 15μm polyamidový filtr tekutin. Je důležité
propláchnout před podáním a po podání infuzní set a katetr/kanylu roztokem k rekonstituci, aby se
zabránilo náhodnému podání do okolní tkáně a zajistilo se podání úplné dávky.

Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.