AMLESSA -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Amlessa 4 mg/5 mg tablety
Amlessa 4 mg/10 mg tablety
Amlessa 8 mg/5 mg tablety
Amlessa 8 mg/10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Amlessa 4 mg/5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg (odpovídající perindoprilum 3,34 mg)
a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas).

Amlessa 4 mg/10 mg tablety
Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg (odpovídající perindoprilum 3,34 mg)
a amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas).

Amlessa 8 mg/5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 8 mg (odpovídající perindoprilum 6,68 mg)
a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas).

Amlessa 8 mg/10 mg tablety
Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 8 mg (odpovídající perindoprilum 6,68 mg)
a amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Amlessa 4 mg/5 mg tablety
Bílé až téměř bílé, kulaté, mírně bikonvexní tablety se zkosenými hranami, s vyraženým označením U
na jedné straně tablety. Průměr: přibližně 7 mm.

Amlessa 4 mg/10 mg tablety
Bílé až téměř bílé, bikonvexní podlouhlé tablety s půlicí rýhou na jedné straně. Tablety jsou
s vyraženým označením U na jedné straně od půlící rýhy a označením 2 na druhé straně od půlící
rýhy. Rozměry: přibližně 12,5 mm × 5,5 mm. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší
polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

Amlessa 8 mg/5 mg tablety
Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety se zkosenými hranami, s vyraženým označením U 3 na
jedné straně tablety. Průměr: přibližně 9 mm.

Amlessa 8 mg/10 mg tablety
Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety se zkosenými hranami a půlicí rýhou na jedné straně.
Tablety jsou s vyraženým označením U na jedné straně od půlící rýhy a označením 4 na druhé straně
od půlící rýhy. Průměr: přibližně 9 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Amlessa je indikován jako substituční terapie pro léčbu esenciální hypertenze a/nebo stabilní
ischemické choroby srdeční (ICHS) u pacientů, u kterých již bylo dosaženo kontroly souběžně
podávanými stejnými dávkami perindoprilu a amlodipinu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Tato fixní kombinace dávek není vhodná pro zahajovací léčbu.
Pokud je nutná změna dávkování, má se provést individuální titrace obou látek samostatně.

Pacienti s poruchou funkce ledvin a starší pacienti (viz body 4.4 a 5.2)
U starších osob a u pacientů se selháním ledvin je eliminace perindoprilátu snížená. Proto bude
obvyklé lékařské sledování zahrnovat časté monitorování kreatininu a draslíku.
Přípravek Amlessa lze podávat u pacientů s clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, není vhodný pro pacienty
s clearance kreatininu < 60 ml/min. U těchto pacientů se doporučuje individuální titrace dávek
jednotlivých složek.
Změny koncentrací amlodipinu v krevní plazmě nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2)
Dávkovací režim u pacientů s poruchou funkce jater nebyl stanoven. Proto je třeba přípravek Amlessa
podávat s opatrností.

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nebylo stanoveno doporučené
dávkování; volba dávky musí proto probíhat s opatrností a je třeba začít podáváním nejnižší dávky z
dávkovacího rozmezí (viz body 4.4 a 5.2). K nalezení optimální počáteční a udržovací dávky u
pacientů s poruchou funkce jater tito pacienti mají užívat individuálně titrovanou volnou kombinaci
amlodipinu a perindoprilu. Farmakokinetika amlodipinu nebyla sledována u pacientů se závažnou
poruchou funkce jater. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater má být zahájeno podávání
amlodipinu nejnižší dávkou a pomalu titrováno.

Pediatrická populace

Přípravek Amlessa se nemá podávat dětem a dospívajícím, jelikož účinnost a tolerance perindoprilu
samotného nebo v kombinaci s amlodipinem nebyla u dětí a dospívajících stanovena.

Způsob podání

Perorální podání.
Jedna tableta denně jako jednotlivá dávka, užívaná nejlépe ráno a před jídlem.

4.3 Kontraindikace

V souvislosti s perindoprilem
- Hypersenzitivita na perindopril nebo na kterýkoli jiný inhibitor ACE.
- Anamnéza angioedému souvisejícího s předchozí léčbou inhibitory ACE.
- Dědičný nebo idiopatický angioedém.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Přípravek Amlessa nesmí být nasazen dříve než
36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).
- Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem (viz bod 4.5).
- Signifikantní bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza renální arterie u jedné fungující


ledviny (viz bod 4.4).

V souvislosti s amlodipinem
- Závažná hypotenze.
- Hypersenzitivita na amlodipin nebo na kterékoli jiné dihydropyridiny.
- Šok včetně kardiogenního šoku.
- Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. vysoký stupeň stenózy aorty).
- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

V souvislosti s přípravkem Amlessa
Veškeré výše uvedené kontraindikace vztahující se ke každé jednotlivé složce platí rovněž pro pevnou
kombinaci přípravku Amlessa.
- Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Souběžné užívání přípravku Amlessa s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno
u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz
body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V souvislosti s perindoprilem
Zvláštní upozornění

Hypersenzitivita/angioedém:
Angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu byl vzácně hlášen
u pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu (viz bod 4.8). Může nastat kdykoli během
léčby. V takových případech je třeba podávání přípravku Amlessa ihned přerušit a zahájit příslušné
monitorování do úplného odeznění příznaků. V případech, ve kterých se otok omezil na obličej a rty,
by tento stav měl obecně ustoupit bez léčby, i když antihistaminika pomohla zmírnit příznaky.
Angioedém související s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je pravděpodobnost, že postižení
jazyka, hlasivkové štěrbiny nebo hrtanu způsobí obstrukci dýchacích cest, je třeba ihned zavést
naléhavou léčbu. Ta může zahrnovat podání adrenalinu a/nebo udržování průchodných dýchacích cest.
Pacient má být pod bezprostředním lékařským dohledem do dosažení úplného a trvalého ústupu
symptomů.
Pacienti s anamnézou angioedému bez souvislosti s léčbou inhibitory ACE mohou mít při podávání
některého inhibitoru ACE zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.3).
U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně hlášen intestinální angioedém. Tito pacienti
vykazovali bolest břicha (s nevolností či zvracením nebo bez nich); v některých případech nedošlo
k předchozímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esteráz byly normální. Angioedém byl prokázán
diagnostickými postupy včetně CT, ultrazvuku břicha nebo při chirurgickém zákroku a symptomy
ustoupily po vysazení inhibitoru ACE.

Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední
dávce perindoprilu. Léčbu perindoprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).

Souběžné užívání ACE inhibitorů s NEP inhibitory (např. racekadotrilem), mTOR inhibitory (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému
(např. otok dýchacích cest nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod
4.5). U pacientů, kteří již užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání
racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.

Intestinální angioedém má být zahrnut do diferenciální diagnostiky u pacientů užívajících inhibitory
ACE a vykazujících bolest břicha (viz bod 4.8).

Anafylaktoidní reakce během aferézy lipoproteinů o nízké hustotě (LDL):


Pacienti užívající inhibitory ACE během aferézy lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) dextran-sulfátem
utrpěli vzácně anafylaktoidní reakce ohrožující život. Těmto reakcím se předešlo dočasným vysazením
terapie inhibitorem ACE před každou aferézou.

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace:
U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizace (například jedem blanokřídlých) byl
zaznamenaný výskyt anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů se těmto reakcím předešlo dočasným
vysazením inhibitorů ACE, avšak znovu se objevily při opakované expozici alergenu z neopatrnosti.

Neutropenie/Agranulocytóza/Trombocytopenie/Anémie:
Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie byly hlášeny u pacientů užívajících inhibitory
ACE. U pacientů s normální renální funkcí a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie
vyskytuje vzácně. Perindopril se má užívat s mimořádnou opatrností u pacientů s kolagenovou
vaskulární chorobou, u osob léčených imunosupresivy, alopurinolem nebo prokainamidem nebo při
kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při již existující poruše funkce ledvin. U některých
z těchto pacientů se vyvinuly závažné infekce, které v malém množství případů nereagovaly na
intenzivní terapii antibiotiky. Pokud je perindopril podávaný takovýmto pacientům, doporučuje se
periodické sledování bílých krvinek a pacienti mají být poučeni o nutnosti hlásit každou známku
infekce (např. bolest v krku, horečka).

Těhotenství:
Podávání ACE inhibitorů nemá být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je
dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, mají být všechny ostatní pacientky v případě plánovaného
těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství
a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti
další léčby zahájit jinou léčbu (viz bod 4.3, 4.6).

Renovaskulární hypertenze:
Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné
fungující ledviny léčeni inhibitory ACE, existuje zvýšené riziko hypotenze a renální insuficience (viz
bod 4.3). Léčba diuretiky může být přispívající faktor. Ztráta renálních funkcí se může projevit pouze
minimální změnou hladin sérového kreatininu i u pacientů s unilaterální stenózou renální arterie.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):
Bylo prokázáno, že souběžné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány souběžně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Primární hyperaldosteronismus:
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle neodpovídají na antihypertenzní léčbu působící
přes inhibici systému renin-angiotenzin. Proto se užívání tohoto přípravku nedoporučuje.

Opatření pro použití

Hypotenze:
Inhibitory ACE mohou způsobit pokles krevního tlaku. U nekomplikovaných hypertenzních pacientů
byla symptomatická hypotenze pozorována vzácně a její výskyt je pravděpodobnější u pacientů
s poklesem objemu tělních tekutin, např. vlivem diuretické terapie, dietním omezením soli, dialýzou,
průjmem nebo zvracením, nebo u pacientů, kteří trpí závažnou renin-dependentní hypertenzí (viz body


4.5 a 4.8). U pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze je třeba během léčby přípravkem
Amlessa pečlivě sledovat krevní tlak, renální funkci a draslík v krevním séru.
Podobné úvahy platí pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárními
chorobami, u kterých může nadměrný pokles krevního tlaku způsobit infarkt myokardu nebo
cerebrovaskulární poškození.

Pokud dojde k hypotenzi, má být pacient umístěn do polohy vleže na zádech, a je-li třeba, má dostat
intravenózní infuzi roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Náhlá hypotenzní odpověď není
kontraindikací pro podání dalších dávek, které mohou pacienti obvykle užívat bez obtíží, jakmile jim
po doplnění objemu stoupne krevní tlak.

Stenóza srdeční a mitrální chlopně/hypertrofická kardiomyopatie:
Podobně jako u jiných inhibitorů ACE, se má perindopril podávat s opatrností u pacientů se stenózou
mitrální chlopně a obstrukcí v oblasti výtokového traktu levé komory, jako je tomu v případech
aortální stenózy nebo hypertrofické kardiomyopatie.

Porucha funkce ledvin:
V případě poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) se doporučuje individuální titrace
dávek s jednotlivými složkami (viz bod 4.2).
U pacientů s poruchou funkce ledvin je rutinní sledování draslíku a kreatininu součástí normální
lékařské praxe (viz bod 4.8).
U některých pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií nebo stenózou arterie solitární ledviny,
kteří byli léčeni inhibitory ACE, bylo pozorováno zvýšení sérových koncentrací urey a kreatininu,
které byly obvykle při přerušení terapie reverzibilní. Jejich výskyt je zvláště pravděpodobný
u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pokud byla u pacienta souběžně zjištěná renovaskulární
hypertenze, je riziko závažné hypotenze a poruchy funkce ledvin zvýšené. U některých hypertoniků
bez zjevného preexistujícího renovaskulárního onemocnění byly pozorovány vzestupy sérových
koncentrací urey a kreatininu, obvykle mírného stupně a přechodné, zejména pokud užívali perindopril
souběžně s některým diuretikem. K uvedeným laboratorním změnám dochází s větší pravděpodobností
u pacientů s již existující poruchou funkce ledvin.

Selhání jater:
Podání inhibitorů ACE mělo vzácně souvislost se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou
a progredujícím až v náhlou hepatickou nekrózu a (někdy) úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není
znám. Pacienti užívající inhibitory ACE, u nichž se rozvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních
enzymů, mají ukončit léčbu inhibitorem ACE a zůstat pod vhodným lékařským dohledem (viz bod
4.8).

Etnické rozdíly:
Inhibitory ACE způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů s černou barvou pleti než u jiných
pacientů. Stejně, jako u jiných inhibitorů ACE, může být i perindopril méně účinný při snižování
krevního tlaku u černých osob než u jiných, pravděpodobně vzhledem k vyšší prevalenci stavů
s nízkým reninem u populace černých hypertoniků.

Kašel:
Při užívání inhibitorů ACE byl hlášen kašel. Tento kašel je obvykle neproduktivní, přetrvávající
a ustupuje po přerušení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba považovat za součást
diferenciální diagnózy kašle.

Chirurgie/anestezie:
U pacientů, kteří se podrobují velkému chirurgickému zákroku nebo znecitlivění prostředky, které
způsobují hypotenzi, může přípravek Amlessa blokovat tvorbu angiotenzinu II sekundárně po
kompenzačním uvolnění reninu. Léčbu je třeba přerušit jeden den před tímto chirurgickým zákrokem.
Pokud dojde k vývoji hypotenze a uvažuje se, že je způsobená tímto mechanismem, může se upravit
doplněním objemu.



Sérové kalium:
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s
normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. Nicméně, u pacientů s poruchou funkce
ledvin, věkem > 70 let, s diabetem mellitem, s přidruženými patologickými stavy (zejména s
dehydratací), s akutní srdeční nedostatečností, s metabolickou acidózou a/nebo u pacientů užívajících
doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika, nebo u pacientů
užívajících jiné léčivé přípravky, které mohou zvýšit sérovou koncentraci draslíku (například heparin,
trimethoprim nebo kotrimoxazol také známý jako trimethoprim/sulfamethoxazol) a zejména
antagonisty aldosteronu nebo blokátory receptorů angiotensinu se ale hyperkalémie může objevit.
Hyperkalémie může způsobit závažné a někdy fatální arytmie. U pacientů užívajících ACE inhibitory
mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být
kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).

Diabetici:
U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo insulinem je třeba pečlivě kontrolovat glykemii
v prvním měsíci léčby inhibitorem ACE (viz bod 4.5).

V souvislosti s amlodipinem:
Opatření pro užívání

Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.

Pacienti s poruchou funkce jater:
Plazmatický poločas amlodipinu je prodloužený a hodnoty AUC jsou vyšší u pacientů s poruchou
funkce jater; dávkovací doporučení u těchto pacientů nebyla stanovena. Proto je třeba začít léčbu
amlodipinem s nejnižší doporučenou dávkou, a je třeba opatrnosti při zahájení léčby i v případě
zvyšování dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné dávku titrovat pomalu
a pacienty pečlivě sledovat.

Pacienti se srdečním selháním:
Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované
studii u pacientů se závažným srdečním selháním (třídy NYHA III a IV) byl hlášen vyšší výskyt
plicního edému ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině s placebem. Blokátory kalciových
kanálů, včetně amlodipinu, mají být použity s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním,
protože mohou zvýšit riziko budoucích kardiovaskulárních příhod a mortality.

Pacienti s poruchou funkce ledvin:
Amlodipin může být použit u těchto pacientů v běžných dávkách. Změny plazmatických koncentrací
amlodipinu nesouvisí se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.

Starší pacienti:
U starších pacientů má být dávka zvyšována s opatrností (viz body 4.2. a 5.2).

V souvislosti s přípravkem Amlessa
Všechna upozornění vztahující se k jednotlivým složkám přípravku, která jsou uvedena výše, se mají
vztahovat také na fixní kombinaci přípravku Amlessa.

Opatření pro užívání

Interakce
Souběžné užívání přípravku Amlessa s lithiem, diuretiky šetřícími draslík nebo doplňky draslíku se
nedoporučuje (viz bod 4.5).

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V souvislosti s perindoprilem

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léky vyvolávající hyperkalemii:

Některé léky nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt hyperkalemie: aliskiren, draselné soli,
draslík šetřící diuretika, inhibitory ACE, blokátory receptorů pro angiotenzin II, NSAID, hepariny,
imunosupresiva jako cyklosporin nebo takrolimus, trimethoprim a fixní kombinace se
sulfamethoxazolem (kotrimoxazol). Kombinace těchto léků zvyšuje riziko hyperkalemie.

Souběžné užívání je kontraindikováno (viz bod 4.3):

Aliskiren:
U pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin se zvyšuje riziko hyperkalemie,
zhoršení renální funkce a kardiovaskulární morbidity a mortality.

Mimotělní léčba:
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem jako je dialýza nebo
hemofiltrace pomocí vysoce propustných membrán (např. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza
nízkodenzitních lipoproteinů pomocí dextran-sulfátu vzhledem ke zvýšenému riziku závažných
anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Pokud je potřeba tato léčba, má být zváženo použití jiných
dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Léky zvyšující riziko angioedému:
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4). Současná inhibice neprilysinu (NEP) a ACE může zvýšit
riziko angioedému.

Souběžné užívání se nedoporučuje (viz bod 4.4):

Aliskiren:
U jiných pacientů, než jsou diabetici a pacienti s poruchou funkce ledvin, se zvyšuje riziko
hyperkalemie, zhoršení renální funkce a kardiovaskulární morbidity a mortality.

Souběžná léčba inhibitorem ACE a blokátorem receptorů pro angiotenzin:
V literatuře bylo hlášeno, že u pacientů s prokázaným aterosklerotickým onemocněním, srdečním
selháním nebo diabetem s konečným orgánovým poškozením, je souběžná léčba inhibitorem ACE a
blokátorem receptorů pro angiotenzin spojována s vyšší frekvencí hypotenze, synkopy, hyperkalemie
a zhoršující se renální funkce (zahrnující akutní renální selhání) ve srovnání s užitím samotného
blokátoru systému renin-angiotenzin-aldosteron. Duální blokáda (např. kombinací inhibitoru ACE s
antagonistou receptorů pro angiotenzin II) má být limitována na individuálníě definované případy s
pečlivým monitorováním renální funkce, hladin draslíku a krevního tlaku.

Estramustin:
Riziko zvýšených nežádoucích účinků, jako je angioneurotický edém (angioedém).

Kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol):
Pacienti souběžně užívající kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol) mohou mít zvýšené riziko


hyperkalemie (viz bod 4.4).

Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium:
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě
perindoprilem, zejména při současné poruše funkce ledvin (aditivní hyperkalemické účinky), objevit
hyperkalémie (potenciálně letální). Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést k
významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání perindoprilu společně s dalšími látkami,
které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), je
zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum
jako amilorid. Proto není kombinace perindoprilu s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je
současné podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin
draslíku v séru.

Použití spironolaktonu u srdečního selhání viz níže.

Cyklosporin:
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Heparin:
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Lithium:
Při souběžném podávání s ACE inhibitory bylo hlášeno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací
lithia a toxicity (těžké neurotoxicity). Podávání perindoprilu souběžně s lithiem se nedoporučuje.
Pokud je tato kombinace považována za nezbytnou, doporučuje se pečlivé monitorování sérových
hladin lithia (viz bod 4.4).

Souběžné užívání vyžadující zvláštní opatrnost:

Antidiabetika (inzulin, perorální antidiabetika):
Epidemiologické studie naznačily, že souběžné podávání ACE inhibitorů a antidiabetik (inzuliny,
perorální antidiabetika) může vyvolat zvýšení účinku na snížení hladiny krevní glukózy s rizikem
hypoglykemie. Tento účinek se zdá být pravděpodobnější během prvních týdnů kombinované léčby a
u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Draslík nešetřící diuretika:
Pacienti, kteří užívají diuretika, zejména ti, u kterých je deplece objemu a/nebo solí, mohou po zahájení
terapie inhibitorem ACE zaznamenat nadměrné snížení krevního tlaku. Možnost hypotenzních účinků lze
omezit přerušením podávání diuretika, zvýšením objemu tekutin nebo příjmem soli před zahájením léčby
nízkými a postupně stoupajícími dávkami perindoprilu.

U arteriální hypertenze, kdy předchozí diuretická léčba mohla vyvolat depleci solí/objemu, musí být
diuretikum vysazeno před zahájením léčby inhibitorem ACE a následně může být znovu zahájeno
podávání draslík nešetřícího diuretika, nebo musí být podávání inhibitoru ACE zahájeno nízkou dávkou a
jejím postupným zvyšováním.

U městnavého srdečního selhání léčeného diuretikem má být léčba inhibitorem ACE zahájena velmi
nízkými dávkami, nejlépe po snížení dávky podávaného draslík nešetřícího diuretika.

Ve všech případech musí být monitorovány renální funkce (hladiny kreatininu) během prvních několika
týdnů léčby inhibitorem ACE.

Draslík šetřící diuretika (eplerenon, spironolakton):


U eplerenonu nebo spironolaktonu v dávkách 12,5 mg až 50 mg denně s nízkými dávkami inhibitorů
ACE:

Při léčbě srdečního selhání třídy II-IV (NYHA) s ejekční frakcí < 40 % a předchozí léčbě inhibitory ACE
a kličkovými diuretiky existuje riziko hyperkalemie, potenciálně letální, zejména pokud nejsou
dodržována preskripční doporučení pro tuto kombinaci.

Před zahájením kombinované léčby je třeba ověřit nepřítomnost hyperkalemie a poruchy funkce ledvin.

Doporučuje se pečlivé monitorování kalemie a kreatinemie, a to jednou týdně během prvního měsíce
léčby, a dále jednou měsíčně.

Racekadotril:
O inhibitorech ACE (např. perindopril) je známo, že způsobují angioedém. Toto riziko se může zvýšit při
souběžném užívání s racekadotrilem (lék používaný k léčbě akutního průjmu).

Inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus):
Pacienti souběžně užívající terapii inhibitory mTOR mohou mít zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4).

Nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně kyseliny acetylsalicylové ≥ 3 g/den:
Pokud jsou ACE inhibitory podávány souběžně s nesteroidními antiflogistiky (tj. kyselina acetylsalicylová
v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní NSAID) může se projevit zvýšení
antihypertenzního účinku. Souběžné podávání ACE inhibitorů a nesteroidních antiflogistik může
způsobovat zvýšené riziko zhoršení renální funkce včetně možného akutního renálního selhání
a zvýšení hladiny draslíku v krevním séru, zejména u pacientů, u kterých již byla renální funkce
zhoršená. Tato kombinace se má podávat s opatrností, zejména u starších pacientů. Pacienti mají být
adekvátně hydratováni a je třeba pravidelně monitorovat renální funkce při zahajování léčby, ale
i v delším časovém horizontu při pokračování v léčbě.

Souběžné užívání vyžadující určitou opatrnost:

Gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin):
Zvýšené riziko angioedému z důvodu snížení aktivity dipeptidylpeptidázy IV (DPP-IV) gliptinem, u
pacientů souběžně léčených inhibitorem ACE.

Sympatomimetika:
Sympatomimetika mohou snižovat antihypertenzní účinky inhibitorů ACE.

Zlato:
U pacientů léčených injekčními přípravky zlata (natrium-aurothiomalát) souběžně s terapií inhibitory
ACE včetně perindoprilu byly vzácně hlášeny nitritoidní reakce (symptomy zahrnující zrudnutí tváře,
nevolnost, zvracení a hypotenzi).

V souvislosti s amlodipinem

Souběžné užívání se nedoporučuje:

Dantrolen (infuze):
U zvířat byla pozorována letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s
hyperkalemií po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu. V důsledku rizika hyperkalemie je
doporučeno se vyvarovat podávání blokátorů kalciových kanálů, jako je amlodipin, u pacientů
náchylných ke vzniku maligní hypertermie a při léčbě maligní hypertermie.

Souběžné užívání, které vyžaduje zvláštní opatrnost:

Inhibitory CYP3A4:


Souběžné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory
proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo
diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu, což vede k zvýšenému riziku hypotenze.
Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být výraznější u starších pacientů.
Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.

Induktory CYP3A4:
Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace
amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Souběžné užívání, které je potřeba uvážit:

Účinky amlodipinu na snížení krevního tlaku zvyšují účinky na snížení krevního tlaku jiných léků
s antihypertenzními vlastnostmi.

Takrolimus:
Při souběžném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi,
avšak farmakokinetický mechanismus této interakce není plně znám. Aby se zamezilo toxicitě
takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při souběžném podávání amlodipinu třeba monitorovat
hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

Klarithromycin:
Klarithromycin je inhibitor CYP3A4. U pacientů užívajících klarithromycin souběžně s amlodipinem
existuje zvýšené riziko hypotenze. Pokud je amlodipin podáván souběžně s klarithromycinem,
doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.

Inhibitory mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin):
Inhibitory mTOR, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je
slabým inhibitorem CYP3A. Při souběžném použití inhibitorů mTOR může amlodipin zvýšit expozici
inhibitorům mTOR.

Cyklosporin:
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých dobrovolníků
nebo jiných skupin pacientů vyjma pacientů po renální transplantaci, u nichž byla pozorována
variabilní zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0–40 %). Je třeba uvážit
sledování hladin cyklosporinu u pacientů po renální transplantaci léčených amlodipinem a podle
potřeby snížit dávku cyklosporinu.

Simvastatin:
Souběžné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77% zvýšení
expozice simvastatinu v porovnání se samotným simvastatinem. Maximální dávka simvastatinu je
20 mg denně u pacientů užívajících amlodipin.

Ostatní kombinace:
V klinických studiích interakcí amlodipin neovlivňoval farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu nebo
warfarinu.

Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože u
některých pacientů může být zvýšena biologická dostupnost, která má za následek zvýšení poklesu
krevního tlaku.

V souvislosti s přípravkem Amlessa:

Souběžné užívání vyžadující zvláštní opatrnost:
Baklofen. Potenciace antihypertenzního účinku. Je třeba sledovat krevní tlak a renální funkci


a v případě nutnosti přizpůsobit dávku antihypertenzního léčivého přípravku.

Kombinace léčivých přípravků, které je potřeba předem důkladně zvážit:
- Antihypertenziva (jako jsou beta-blokátory) a vazodilatační léčiva.
- Souběžné užívání těchto přípravků může zvyšovat hypotenzní účinky perindoprilu a
amlodipinu.
- Souběžné užívání s nitroglycerinem a ostatními nitráty či jinými vazodilatačními léčivy může
dále snižovat krevní tlak a proto je nutné tuto kombinaci zvažovat se zvýšenou opatrností.
- Kortikosteroidy, tetrakosaktid: snížení antihypertenzního účinku (retence soli a vody vlivem
kortikosteroidů).
- Alfa-blokátory (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): zvýšený antihypertenzní
účinek a zvýšené riziko ortostatické hypotenze.
- Amifostin: může potencovat antihypertenzní účinek amlodipinu.
- Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika: zvýšený antihypertenzní účinek a zvýšené
riziko ortostatické hypotenze.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vezmeme-li v úvahu účinky jednotlivých složek v tomto kombinovaném přípravku na těhotenství
a kojení:
Přípravek Amlessa se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství. Přípravek Amlessa je
kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství.
Přípravek Amlessa se nedoporučuje během kojení. Je třeba zvážit důležitost této léčby pro matku
a učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo vysadit přípravek Amlessa.

Těhotenství

V souvislosti s perindoprilem
Užívání inhibitorů ACE se nedoporučuje v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Užívání
inhibitorů ACE ve druhém a třetím trimestru je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje ohledně rizika teratogenity po expozici inhibitorům ACE v prvním trimestru
těhotenství nejsou konzistentní, avšak malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Pokud je pokračující léčba
inhibitorem ACE nezbytná, mají být pacientky plánující těhotenství převedeny na alternativní způsoby
antihypertenzní léčby, které mají dobře ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Když je
těhotenství diagnostikováno, má být léčba inhibitory ACE ihned ukončená, a je-li to vhodné, má se
zavést alternativní léčba.
Expozice léčbě inhibitorem ACE během druhého a třetího trimestru vyvolává u lidí fetotoxicitu
(snížení renální funkce, oligohydramnion, retardaci osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální
selhání, hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3). Pokud by expozice inhibitoru ACE nastala od druhého
trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly
v těhotenství inhibitory ACE, mají být pečlivě sledovány pro možnou hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

V souvislosti s amlodipinem
Bezpečnost amlodipinu během těhotenství nebyla u lidí stanovena.
Údaje z limitovaného počtu těhotenství s expozicí nenaznačují, že amlodipin nebo jiní antagonisté
receptoru pro angiotenzin mají škodlivý účinek na zdraví plodu. Může být však zvýšené riziko
opožděného porodu. U studií se zvířaty byla ve vysokých dávkách pozorována reprodukční toxicita
(viz bod 5.3).
Použití v těhotenství se doporučuje, jen pokud není k dispozici bezpečnější alternativa a pokud vlastní
onemocnění přináší pro matku a plod větší riziko.

Kojení

V souvislosti s perindoprilem
Protože nejsou k dispozici žádné informace ohledně užívání perindoprilu během kojení, přípravek


Amlessa se nedoporučuje a jsou vhodnější alternativní způsoby léčby s lépe ověřenými bezpečnostními
profily během kojení, zejména při kojení novorozenců nebo nedonošených dětí.

V souvislosti s amlodipinem
Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad
interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není
znám. Při rozhodování, zda pokračovat/vysadit kojení nebo pokračovat/vysadit léčbu amlodipinem se
má vzít v úvahu prospěch kojení pro dítě a prospěch léčby amlodipinem pro matku.

Fertilita

V souvislosti s perindoprilem
Nebyl zaznamenán vliv na reprodukční schopnost nebo fertilitu.

V souvislosti s amlodipinem
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reversibilní biochemické
změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o potenciálním vlivu amlodipinu na fertilitu jsou
nedostatečné. V jedné studii na potkanech byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz
bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Amlessa na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Při řízení vozidel nebo obsluhování stroje se má vzít v úvahu občasný výskyt závratě nebo únavy.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky s perindoprilem a amlodipinem podávanými samostatně jsou:
edém, somnolence, závratě, bolest hlavy (zejména na začátku léčby), dysgeuzie, parestezie, postižení
zraku (včetně diplopie), tinitus, vertigo, palpitace, zrudnutí, hypotenze (a účinky související s
hypotenzí), dyspnoe, kašel, bolest břicha, nauzea, zvracení, dyspepsie, změna způsobu vyprazdňování
stolice, průjem, zácpa, pruritus, vyrážka, exantém, otoky kloubů (otoky kotníků), svalové křeče,
únava, astenie.

b. Tabulkový přehled nežádoucích účinků:

Během léčby perindoprilem nebo amlodipinem byly pozorovány následující nežádoucí účinky
uvedené odděleně a tříděné podle klasifikace MedDRA podle tělesných systémů a následující
frekvence:

- Velmi časté ( 1/10)
- Časté ( 1/100 až < 1/10)
- Méně časté ( 1/1 000 až < 1/100)
- Vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000)
- Velmi vzácné (< 1/10 000)
- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Při seskupení v rámci každé frekvence se nežádoucí účinky uvádějí v pořadí jejich klesající závažnosti.

Třídy orgánových
systémů podle
MedDRA
Nežádoucí účinky Frekvence
Amlodipin Perindopril
Infekce a infestace Rinitida Méně časté Velmi vzácné


Poruchy krve a
lymfatického systému
Eosinofilie - Méně časté*
Leukopenie/neutropenie (viz bod 4.4) Velmi vzácné Velmi vzácné
Agranulocytóza nebo pancytopenie (viz bod
4.4)
- Velmi vzácné
Trombocytopenie (viz bod 4.4) Velmi vzácné Velmi vzácné
Hemolytická anémie u pacientů s vrozenou
nedostatečností G-6PDH (viz bod 4.4)
- Velmi vzácné
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita Velmi vzácné Méně časté
Endokrinní poruchy Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického
hormonu (SIADH)
- Vzácné
Poruchy metabolismu a
výživy
Hypoglykemie (viz body 4.4 a 4.5) - Méně časté*
Hyperkalemie, reverzibilní po vysazení léčby
(viz bod 4.4)
- Méně časté*
Hyponatremie - Méně časté*
Hyperglykemie Velmi vzácné -
Psychiatrické poruchy Insomnie Méně časté -
Změny nálad (včetně úzkosti) Méně časté Méně časté
Deprese Méně časté Méně časté
Poruchy spánku - Méně časté
Poruchy nervového
systému
Somnolence (zejména na začátku léčby) Časté -
Závratě (zejména na začátku léčby) Časté Časté
Bolest hlavy (zejména na začátku léčby) Časté Časté
Dysgeuzie Méně časté Časté
Třes Méně časté -
Hypestezie
Parestezie
Méně časté -
Parestezie Méně časté Časté
Synkopa Méně časté Méně časté
Stav zmatenosti Vzácné Velmi vzácné
Hypertonie Velmi vzácné -
Periferní neuropatie Velmi vzácné -
Cévní mozková příhoda možná sekundárně
v důsledku nadměrné hypotenze u vysoce
rizikových pacientů (viz bod 4.4)
Poruchy oka Postižení zraku Časté Časté
Diplopie Časté -
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus Méně časté Časté
Vertigo - Časté
Srdeční poruchy Palpitace Časté Méně časté*
Tachykardie - Méně časté*
Angina pectoris (viz bod 4.4) - Velmi vzácné
Infarkt myokardu, možná sekundárně
v důsledku nadměrné hypotenze u vysoce
rizikových pacientů (viz bod 4.4)
Velmi vzácné Velmi vzácné
Arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární
tachykardie a atriální fibrilace)
Méně časté Velmi vzácné
Cévní poruchy Zrudnutí Časté Vzácné
Hypotenze (a účinky související s hypotenzí) Méně časté Časté
Vaskulitida Velmi vzácné Méně časté*
Raynaudův fenomén - Není známo


Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dyspnoe Časté Časté
Kašel Méně časté Časté
Bronchospasmus - Méně časté
Eosinofilní pneumonie - Velmi vzácné
Gastrointestinální
poruchy
Hyperplazie dásní Velmi vzácné -
Bolest břicha Časté Časté
Nauzea Časté Časté
Zvracení Méně časté Časté
Dyspepsie Časté Časté
Změna způsobu vyprazdňování stolice Časté -
Sucho v ústech Méně časté Méně časté
Průjem Časté Časté
Zácpa Časté Časté
Pankreatitida Velmi vzácné Velmi vzácné
Gastritida Velmi vzácné -
Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida, žloutenka Velmi vzácné -
Hepatitida buď cytolytická, nebo cholestatická
(viz bod 4.4)
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Quinckeho edém Velmi vzácné -
Angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic,
jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu (viz
bod 4.4)
Velmi vzácné Méně časté
Erythema multiforme Velmi vzácné Velmi vzácné
Alopecie Méně časté -
Purpura Méně časté -
Změna zbarvení kůže Méně časté -
Hyperhidróza Méně časté Méně časté
Pruritus Méně časté Časté
Vyrážka, exantém Méně časté Časté
Kopřivka (viz bod 4.4) Méně časté Méně časté
Fotosenzitivní reakce Velmi vzácné Méně časté*
Pemfigoid - Méně časté*
Zhoršení psoriázy - Vzácné
Stevens-Johnsonův syndrom Velmi vzácné -
Exfoliativní dermatitida Velmi vzácné -
Toxická epidermální nekrolýza Není známo -
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Otoky kloubů (otoky kotníků) Časté -
Artralgie Méně časté Méně časté*
Myalgie Méně časté Méně časté
Svalové křeče Časté Časté
Bolest zad Méně časté -
Poruchy ledvin a
močových cest
Poruchy močení, nykturie, polakisurie Méně časté -
Porucha funkce ledvin - Méně časté
Akutní renální selhání - Vzácné
Anurie/Oligurie - Vzácné
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Erektilní dysfunkce Méně časté Méně časté
Gynekomastie Méně časté -


Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Edém Velmi časté -
Periferní edém - Méně časté*
Únava Časté -
Bolest na hrudi Méně časté Méně časté*
Astenie Časté Časté
Bolest Méně časté -
Malátnost Méně časté Méně časté*
Pyrexie - Méně časté*
Vyšetření Zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné
hmotnosti
Méně časté -
Zvýšená hladina urey v krvi - Méně časté*
Zvýšená hladina kreatininu v krvi - Méně časté*
Zvýšená hladina bilirubinu v krvi - Vzácné
Zvýšená hladina jaterních enzymů - Vzácné
Snížená hladina hemoglobinu a snížený
hematokrit
- Velmi vzácné
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Pád - Méně časté*
*Frekvence vypočítána z klinických studií, kde nežádoucí účinky byly zaznamenány ze spontánních
hlášení

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

U lidí nejsou žádné informace o předávkování přípravkem Amlessa.

Zkušenosti se záměrným předávkováním amlodipinem u lidí jsou omezené. Velké předávkování může
způsobit nadměrnou periferní vazodilataci s následnou značnou a pravděpodobně prodlouženou
systémovou hypotenzí. Hypotenze následkem předávkování amlodipinem vyžaduje monitorování na
kardiologické jednotce intenzivní péče. Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku může pomoci
některý vazokonstrikční prostředek s podmínkou, že jeho použití není kontraindikováno. Intravenózní
podání kalcium-glukonátu může být výhodné pro reverzi účinků blokády kalciových kanálů.
Amlodipin není dialyzovatelný.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná
resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být
spouštějící faktory.

Informace o předávkování perindoprilem u lidí jsou omezené. Symptomy související s předávkováním
inhibitory ACE mohou zahrnovat hypotenzi, cirkulační šok, elektrolytové poruchy, renální selhání,
hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závratě, úzkost a kašel. Doporučenou léčbou
předávkování je intravenózní infuze fyziologického roztoku. Pokud nastane hypotenze, má být pacient
umístěn do protišokové polohy. Je-li to možné, lze též uvážit léčbu infuzí angiotenzinu II a/nebo
intravenózní podání katecholaminů. Perindopril se může odstraňovat ze systémové cirkulace


hemodialýzou (viz bod 4.4). Při bradykardii rezistentní na léčbu je indikován kardiostimulátor. Je
třeba nepřetržitě monitorovat vitální známky, sérové koncentrace elektrolytů a kreatininu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, ACE inhibitory
a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09BB04.

Perindopril
Perindopril je inhibitor enzymu, který přeměňuje angiotenzin I na angiotenzin II (enzym přeměňující
angiotenzin ACE). Tento přeměňující enzym neboli kinasa je exopeptidasa, která umožňuje přeměnu
angiotenzinu I na vazokonstrikční angiotenzin II a způsobuje degradaci vazodilatační látky
bradykininu na neaktivní heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotenzinu II v krevní plazmě,
což způsobuje zvýšení plazmatické reninové aktivity (inhibicí negativní zpětné vazby při uvolňování
enzymu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, vede inhibice ACE též ke
zvýšené aktivitě cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (tím též k aktivaci
prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku snížení krevního
tlaku inhibitory ACE a je částečně odpovědný za jejich určité vedlejší účinky (například kašel).

Perindopril působí prostřednictvím svého aktivního metabolitu perindoprilátu. Ostatní metabolity
nevykazují žádnou inhibici aktivity ACE in vitro.

Hypertenze:
Perindopril je účinný při všech stupních hypertenze: mírná, středně závažná, závažná; bylo
pozorováno snížení systolického i diastolického krevního tlaku vleže na zádech i ve stoje.

Perindopril snižuje periferní vaskulární rezistenci, čímž způsobuje snížení krevního tlaku. Následkem
toho vzrůstá periferní krevní průtok bez ovlivnění srdeční tepové frekvence.

Renální krevní průtok obvykle stoupá, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GFR) zůstává obvykle
nezměněná.
Antihypertenzní aktivita je maximální mezi 4. a 6. hodinou po podání jedné dávky a přetrvává po dobu
alespoň 24 hodin; účinky v čase minimální účinnosti dosahují zhruba 87 až 100 % hodnot v čase
maximální účinnosti.
Pokles krevního tlaku nastává rychle. U pacientů vykazujících odpověď se normalizace dosahuje
během měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.
Přerušení léčby nevede k žádnému rebound efektu.

Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.

U lidí bylo zjištěno, že perindopril vykazuje vazodilatační vlastnosti. Zlepšuje elasticitu velkých arterií
a snižuje poměr media/lumen malých arterií.

Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční (ICHS):
Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem
kontrolovaná klinická studie probíhající po dobu 4 let.
Dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12 218) pacientů starších než 18 let bylo randomizováno do skupin
mg perindopril erbuminu (ekvivalentní 10 mg argininové soli perindoprilu (n=6 110)) nebo placeba
(n=6 108).
Studovaná byla populace pacientů, kteří měli prokázanou ICHS bez výskytu klinických známek
srdečního selhání. 90 % pacientů mělo v minulosti infarkt myokardu nebo koronární revaskularizaci.
Většina pacientů užívala studijní medikaci navíc ke standardní terapii, která zahrnovala
antiagregancia, hypolipidemika a beta-blokátory.


Hlavním kritériem účinnosti (primární endpoint) byl kombinovaný cíl (endpoint) zahrnující
kardiovaskulární mortalitu, nefatální infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací.
Léčba 8 mg perindopril erbuminu (ekvivalentní 10 mg argininové soli perindoprilu) jednou denně
vedla k významnému absolutnímu snížení primárního endpointu o 1,9 % (snížení relativního rizika
20 %, 95% CI [9,4; 28,6] - p<0,001).
U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo ve srovnání s placebem
pozorováno absolutní snížení primárního endpointu o 2,2 %, což odpovídalo RRR 22,4 % (95% CI
[12,0; 31,6] - p<0,001).

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu
a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Amlodipin
Amlodipin je blokátorem kalciových kanálů, který inhibuje vstup vápenatých iontů do myokardu
a hladkého svalstva cév. Mechanismus antihypertenzního účinku amlodipinu vyplývá z jeho přímého
relaxačního účinku na hladké svalstvo cév. Přesný mechanismus, kterým amlodipin vede k ústupu
anginozních potíží nebyl plně vysvětlen, je ale známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického
zatížení myokardu dvěma mechanismy:

1. Amlodipin rozšiřuje periferní arterioly a tím snižuje celkovou periferní rezistenci (dotížení), proti
kterému srdce pracuje. Toto snížení srdeční zátěže snižuje spotřebu energie myokardem a požadavky
na kyslík.
2. Mechanismus působení amlodipinu pravděpodobně též zahrnuje dilataci hlavních koronárních
arterií a koronárních arteriol. Tato dilatace zvyšuje dodávku kyslíku k srdečnímu svalu u pacientů se
záchvaty Prinzmetalovy anginy.
U pacientů s hypertenzí zajišťuje podávání jednou denně klinicky významná snížení krevního tlaku
(vleže na zádech i ve stoje) po celých 24 hodin.

U pacientů s anginou pectoris podávání amlodipinu jednou denně zvyšuje celkovou toleranci fyzické
zátěže, oddaluje nástup anginozních bolestí a dobu do vzniku deprese ST segmentu 1 mm. Amlodipin
snižuje frekvenci záchvatů anginy a spotřebu tablet nitroglycerinu.



Amlodipin nebyl dáván do souvislosti s nežádoucím metabolickým účinkem nebo změnami
plazmatických lipidů a je vhodný pro použití u pacientů s astmatem, diabetem a dnou.

Klinická studie ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart
Attack Trial) byla vedena pro porovnání léčby novějšími léky (amlodipin nebo inhibitor ACE jako
první volba) a thiazidovými diuretiky u mírné a středně závažné hypertenze. Nebyl pozorován
signifikantní rozdíl v kardiovaskulárních závěrech mezi léčbou založenou na amlodipinu a na
thiazidových diureticích.

Pediatrická populace

Studie zahrnující 268 dětí ve věku 6-17 let s převažující sekundární hypertenzí, při porovnání dávky
2,5 mg a 5 mg amlodipinu s placebem, ukázala, že obě dávky snižovaly systolický krevní tlak
signifikantně více než placebo. Rozdíl mezi těmito dvěma dávkami nebyl statisticky významný.
Dlouhodobý účinek amlodipinu na růst, dospívání a celkový vývin nebyl studován. Dlouhodobá
účinnost léčby amlodipinem v dětství na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti
také nebyla stanovena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rychlost a rozsah absorpce perindoprilu a amlodipinu obsažených v léčivém přípravku Amlessa se
signifikantně neliší od rychlosti a rozsahu absorpce perindoprilu a amlodipinu v tabletách obsahujících
jednotlivé složky.

Perindopril

Absorpce
Po perorálním podání je absorpce perindoprilu rychlá a maximální koncentrace dosahuje během
hodiny. Plazmatický poločas perindoprilu činí 1 hodinu.

Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se do krevního řečiště
dostává ve formě aktivního metabolitu perindoprilátu. Kromě účinného perindoprilátu má perindopril
pět dalších metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plazmatické koncentrace perindoprilátu je
dosaženo za 3–4 hodiny po podání.

Konzumace potravy snižuje konverzi na perindoprilát a tím i biologickou dostupnost, proto je třeba
perindopril podávat perorálně ve formě jedné dávky, ráno před jídlem.

Mezi dávkou perindoprilu a jeho plazmatickou koncentrací byla prokázána lineární závislost.

Distribuce
Distribuční objem volného perindoprilátu je přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na plazmatické
proteiny je 20 %, zejména na angiotenzin-konvertující enzym, je ale závislá na koncentraci.

Eliminace
Perindoprilát je vylučován močí a terminální poločas nenavázané frakce je přibližně 17 hodin,
vyúsťující po 4 dnech v rovnovážný stav.

Starší pacienti, srdeční selhání, selhání ledvin
Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších pacientů a rovněž u pacientů se srdečním či renálním
selháním (viz bod 4.2). Běžné lékařské sledování proto bude zahrnovat i pravidelné monitorování
hladin kreatininu a draslíku.

Clearance perindoprilátu při dialýze činí 70 ml/min.

Porucha funkce jater
U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu změněna: jaterní clearance původní molekuly je o


polovinu snížena. Množství vytvořeného perindoprilátu však není sníženo, proto není nutná úprava
dávkování (viz body 4.2 a 4.4).

Amlodipin

Absorpce, distribuce, vazba na plazmatické proteiny
Po perorálním podání terapeutických dávek se amlodipin dobře absorbuje, maximální plazmatické
koncentrace dosahuje za 6 až 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost amlodipinu se
pohybuje mezi 64 a 80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro ukázaly, že přibližně
97,5 % amlodipinu v oběhu je vázáno na plazmatické proteiny.

Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna jídlem.

Biotransformace/eliminace
Terminální poločas eliminace amlodipinu je zhruba 35 až 50 hodin a je konzistentní s podáváním
jednou denně. Amlodipin je intenzivně metabolizován v játrech na inaktivní metabolity. Zhruba 60 %
podané dávky se vylučuje močí, 10 % ve formě nezměněného amlodipinu.

Starší pacienti
Doba potřebná k dosažení maximální plazmatické koncentrace amlodipinu je u starších a mladších
jedinců podobná. Clearance amlodipinu se u starších pacientů snižuje, a tím dochází ke zvýšení AUC a
poločasu eliminace. Podle očekávání došlo u studované věkové skupiny pacientů s městnavým
srdečním selháním ke zvýšení AUC a poločasu eliminace.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici velmi omezené klinické údaje týkající se podávání
amlodipinu. Pacienti s jaterní insuficiencí mají sníženou clearance amlodipinu, což vede k delšímu
poločasu eliminace a zvýšení AUC přibližně o 40–60 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Perindopril
Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) jsou cílovým orgánem ledviny,
s reverzibilním poškozením.

Ve studiích in vitro nebo in vivo nebyla pozorována žádná mutagenita.

Studie reprodukční toxicity (potkani, myši, králíci a opice) nevykazovaly žádné známky
embryotoxicity nebo teratogenity. Avšak u inhibitorů ACE jako skupiny se ukázalo, že vyvolávají
nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám u hlodavců
a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální mortality.
V dlouhodobých studiích u potkanů a myší nebyla pozorována žádná karcinogenita. Fertilita nebyla
narušena u samců ani u samic potkanů.

Amlodipin
Kancerogeneze, mutagenita, zhoršení fertility
U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak,
aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz
o kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je
maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě dávky na mg/m2) byla blízko maximální
tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na chromozomální
úrovni.



Reprodukční studie prokázaly, že antagonisté kalcia vyvolávají embryotoxické a/nebo teratogenní
účinky u různých zvířecích druhů, převážně malformace distálního skeletu.

Nebylo zjištěno ovlivnění fertility potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice po
dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8×* vyšší než je maximální doporučená dávka
u lidí 10 mg na základě dávky na mg/m2). V jiné studii u potkanů, ve které byli samci léčeni amlodipin
besylátem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkami u lidí na základě mg/kg, bylo nalezeno
snížení plazmatického folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu stejně jako snížení hustoty
spermií a počtu zralých spermatid a Sertoliho buněk.

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly opoždění termínu porodu, prodloužení trvání porodu
a snížení přežití mláďat v dávkách asi 50 krát vyšších než je maximální doporučená dávka u lidí na
základě mg/kg.

*Při tělesné hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydrogenuhličitan sodný
Mikrokrystalická celulosa (E 460)
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát (E 470b)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC//Al fólie): 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 nebo 100 tablet, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko




8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Amlessa 4 mg/5 mg: 58/674/11-C
Amlessa 4 mg/10 mg: 58/675/11-C
Amlessa 8 mg/5 mg: 58/676/11-C
Amlessa 8 mg/10 mg: 58/677/11-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 9. 2. 2018


10. DATUM REVIZE TEXTU

22. 8.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).