Zenon

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy v kombinaci s jinými látkami
upravující hladinu lipidů, rosuvastatin a ezetimib
ATC kód: C10BA
Mechanismus účinku

Plazmatický cholesterol vzniká intestinální absorpcí a endogenní syntézou. Přípravek Zenon obsahuje
rosuvastatin a ezetimib, dvě hypolipidemické látky se vzájemně se doplňujícími mechanismy účinku.
Přípravek Zenon snižuje zvýšený celkový cholesterol (total-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B),
triglyceridy (TG) a cholesterol nevysokodenzitních lipoproteinů (non-HDL-C) a zvyšuje cholesterol
vysokodenzitních lipoproteinů (HDL-C) dvojitou inhibicí syntézy a absorpce cholesterolu.

Ezetimib

Mechanismus účinku

Ezetimib inhibuje intestinální absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je
účinný po perorálním podání a má mechanismus účinku, který se liší od jiných skupin látek snižujících
cholesterol [např. statinů, sekvestrantů žlučových kyselin (pryskyřic), derivátů kyseliny fibrové a
rostlinných sterolů]. Molekulárním cílem ezetimibu je sterolový přenašeč Niemann-Pick C1 Like (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální příjem cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib je lokalizován na kartáčovém lemu tenkého střeva a blokuje absorpci cholesterolu;
výsledkem je snížený odvod intestinálního cholesterolu do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v
játrech a společně tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární snižování cholesterolu. Ve
2týdenní klinické studii s 18 pacienty s hypercholesterolemií vykazoval ezetimib sníženou intestinální
absorpci cholesterolu o 54 % ve srovnání s placebem.

Farmakodynamické účinky

Byla provedena řada preklinických studií s cílem stanovit selektivitu ezetimibu při blokádě absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval vstřebávání [14C]-cholesterolu bez vlivu na absorpci triglyceridů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s
hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.

Podávání ezetimibu se statinem je účinné při snižování rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů
s ischemickou chorobou srdeční a AKS v anamnéze.

Klinická účinnost a bezpečnost

V kontrolovaných klinických studiích ezetimib, podávaný buď jako monoterapie nebo spolu se
statinem, významně snižoval celkový cholesterol (total-C), cholesterol nízkodenzitních lipoproteinů
(LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) a triglyceridy (TG) a zvyšoval cholesterol vysokodenzitních
lipoproteinů (HDL-C) u pacientů s hypercholesterolemií.

Primární hypercholesterolemie
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 769 pacientů s hypercholesterolemií,
kteří již dostávali statin v monoterapii, a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle Národního programu
pro osvětu ve snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol Education Program - NCEP) - (2,4,1 mmol/l, 100-160 mg/dl, podle výchozích charakteristik) randomizováno do skupin, které dostávaly
buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající léčbě statiny.

U pacientů, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL-C (~82 %),
dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s podáváním ezetimibu svých cílových
hodnot LDL-C v závěru studie, ve srovnání s pacienty randomizovanými do skupiny s placebem, a to
72 % (skupina s ezetimibem) a 19 % (skupina s placebem). Odpovídající snížení hladin LDL-C byla
značně odlišná (25 % u ezetimibu oproti 4 % u placeba). Navíc ezetimib, přidaný k již probíhající
terapii statinem, značně snižuje hladinu celkového cholesterolu, Apo B, TG a zvyšuje HDL-C, ve
srovnání s placebem. Ezetimib nebo placebo přidané ke statinové terapii snížily průměrné hodnoty C-
reaktivního proteinu o 10 % nebo 0 % vůči výchozí hodnotě, v uvedeném pořadí.

Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích u
719 pacientů s primární hypercholesterolemií, ezetimib v dávce 10 mg značně snížil, ve srovnání s
placebem, hladinu celkového cholesterolu (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %), a zvýšil
HDL-C (3 %). Ezetimib navíc neměl žádný vliv na plazmatické koncentrace v tucích rozpustných
vitamínů A, D a E, žádný vliv na protrombinový čas a stejně jako ostatní látky snižující lipidy,
nenarušoval tvorbu adrenokortikálního steroidního hormonu.

Rosuvastatin

Mechanismus účinku

Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje
rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu.
Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán při snižování hladiny cholesterolu.
Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a
degradaci LDL a inhibuje syntézu VLDL v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky

Rosuvastatin snižuje zvýšený LDL-cholesterol, celkový cholesterol a triglyceridy a zvyšuje
HDL-cholesterol. Snižuje také ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA-I (viz
tabulka 2). Rosuvastatin také snižuje poměr LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a
ApoB/ApoA-I.

Tabulka 2: Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb)
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty).
Dávka n LDL-C Celkový C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutický účinek se projeví v průběhu jednoho týdne od zahájení léčby a 90% maximální odpovědi
je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a poté se
udržuje.

Klinická účinnost a bezpečnost

Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou
hypertriglyceridemií i bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny
pacientů, např. diabetici a pacienti s familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C okolo 4,8 mmol/l)
na cílové hodnoty podle „guidelines“ Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 %
pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l).

V rozsáhlé studii u 435 pacientů s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl
rosuvastatin podáván v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny dávky
vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a s ohledem na terapeutické cíle. Po titraci dávky na mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %. 33 % pacientů dosáhlo směrné hodnoty EAS
pro hladinu LDL-C (< 3 mmol/l).

V rámci titrace vhodné dávky přípravku byla v otevřené studii hodnocena odpověď 42 pacientů
s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na rosuvastatin 20 mg až 40 mg. Ve zkoumané
populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.

Kombinace rosuvastatin/ezetimib

Kombinace rosuvastatinu s ezetimibem 10 mg umožňovala větší pokles LDL cholesterolu a
dovolovala více pacientům dosáhnout cílových hodnot LDL cholesterolu. Toto bylo demonstrováno v
klinické studii u 469 pacientů, kteří byli randomizováni do skupin s rosuvastatinem samostatně anebo
v kombinaci s ezetimibem po dobu 6 týdnů.
Kombinace rosuvastatin/ezetimib snížila hladinu LDL cholesterolu výrazně více než samotný
rosuvastatin (3,4 mmol/l vs 2,8 mmol/l, p < 0,001). Další komponenty lipidového/lipoproteinového
profilu byly také významně zlepšeny (p < 0,001) s kombinací rosuvastatin/ezetimib. Oba typy léčby
byly všeobecně dobře snášeny.
Jiná, šestitýdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie s paralelními skupinami hodnotila
bezpečnost a účinnost ezetimibu (10 mg) přidaného ke stabilní rosuvastatinové terapii versus
zvyšování dávky rosuvastatinu od 5 do 10 mg nebo od 10 do 20 mg.
Do studie bylo zařazeno 440 pacientů se středně vysokým/vysokým rizikem ischemické choroby
srdeční s hladinou cholesterolu nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) vyšší než doporučuje National
Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (< 100 mg/dl pro pacienty se středně
vysokým/vysokým rizikem bez aterosklerotického vaskulárního onemocnění nebo < 70 mg/dl pro
pacienty s vysokým rizikem aterosklerotického vaskulárního onemocnění). Získané údaje prokázaly,
že přidání ezetimibu ke stabilní terapii rosuvastatinem 5 mg nebo 10 mg snižuje hladinu LDL
cholesterolu o 21 %. Na rozdíl od toho, zdvojnásobení dávky rosuvastatinu na 10 mg nebo 20 mg
snížilo hladinu LDL cholesterolu o 5,7 %. V jednotlivých skupinách došlo k výraznějšímu snížení
hladiny LDL cholesterolu u skupiny, která dostávala ezetimib s rosuvastatinem 5 mg oproti skupině,
která dostávala rosuvastatin 10 mg a ezetimib s rosuvastatinem 10 mg snížil hladinu LDL cholesterolu
více než rosuvastatin 20 mg. V porovnání se zvyšováním dávky rosuvastatinu, došlo k výrazně
vyššímu dosažení hladin LDL cholesterolu < 70 nebo < 100 mg/dl po přidání ezetimibu a < 70 mg/dl u
všech subjektů; po přidání ezetimibu došlo k významně vyšší redukci celkové hladiny cholesterolu,
cholesterolu nízkodenzitních lipoproteinů a apolipoproteinu B; a mělo podobný efekt na ostatní
lipidové parametry. Při srovnání zdvojnásobení dávky rosuvastatinu postupnou titrací a přídavkem
ezetimibu 10 mg ke stabilní dávce rosuvastatinu 5 mg nebo 10 mg, přineslo toto přidání výraznější
zlepšení v řadě parametrů lipidového metabolismu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií
s přípravkem Zenon u všech podskupin pediatrické populace v léčbě zvýšené hladiny cholesterolu
(viz bod 4.2 Informace o použití v pediatrické populaci).