Vumerity

Toxikologie
Renální toxicita u potkanů a opic zahrnovala tubulární degeneraci/nekrózu s regenerací, tubulární
hypertrofii a/nebo intersticiální fibrózu, zvýšenou hmotnost ledvin a změny v parametrech klinické
patologie toxicity ve vyskytly nežádoucí renální nálezy při expozici monomethyl-fumarátu, která se rovnala
AUC při maximální doporučené dávce diroximel-fumarátu u lidí Gastrointestinální toxicita u myší a potkanů zahrnovala hyperplazii sliznic a hyperkeratózu
v nežláznatém žaludku a duodenu. U opic se nedostatečná gastrointestinální snášenlivost vyznačovala
dávkově dependentní emezí/zvracením, podrážděním žaludku, krvácením a zánětem, dále průjmem.
Tyto nálezy se vyskytly při expozici monomethyl-fumarátu, která se rovnala nejméně 2násobku AUC
při MRHD diroximel-fumarátu.


























Zánět a nekróza srdce byly zjištěny u tří potkaních samců v 91denní studii toxicity při expozici
monomethyl-fumarátu, která se rovnala 4násobku AUC při MRHD diroximel-fumarátu. Tyto nálezy
na srdci byly zjištěny také v dalších studiích toxicity na potkanech včetně neléčených kontrolních
zvířat, ale nikoli u opic. Tyto srdeční záněty proto pravděpodobně představují excerbaci běžných
základních lézí u potkanů, bez významu pro člověka.
Částečně reverzibilní fyzeální dysplázie proximálního a distálního femuru a proximální tibie byly
pozorovány u opic v 91denní studii toxicity při expozici monomethyl-fumarátu, která se rovnala
15násobku AUC při MRHD diroximel-fumarátu. Kostní toxicita by mohla souviset s prepubertálním
věkem opic, protože vývoj kostí byl rovněž narušen u juvenilních potkanů ovlivněn při nižších dávkách ve studii chronického podávání u opic nebo u zralých dospělých potkanů.
Nálezy na kostech mají při terapeutické dávce u dospělých pacientů omezený význam.
Testikulární toxicita zahrnující minimální degeneraci germinálního epitelu, zvýšenou incidenci
obrovských spermatid, mírný pokles spermatid v tubulárním epitelu a pokles hmotnosti varlat byla
pozorována u myší rasH2 z jednoho vrhu divokého typu. Tyto nálezy se vyskytly při expozici
monomethyl-fumarátu, která představovala 15násobek AUC při MRHD diroximel-fumarátu, což
ukazuje na omezený význam pro člověka při teraputické dávce.
Genotoxicita
Studie s diroximel-fumarátem in vitro genotoxickém potenciálu.
Kancerogeneze
Diroximel-fumarát byl testován v transgenní bioanalýze na transgenních myších rasH2 a 2leté
bioanalýze na potkanech. Diroximel-fumarát nebyl karcinogenní u transgenních myší a u samic
potkanů, ale zvyšoval incidenci adenomů testikulárních Leydigových buněk při dávce 150 mg/kg/den
u potkaních samců MRHDReprodukční a vývojová toxicita
Diroximel-fumarát nepoškodil samčí ani samičí fertilitu u potkanů při expozici monomethyl-fumarátu,
která se rovnala přibližně 7násobku AUC při MRHD diroximel-fumarátu.
U potkanů, jimž byl během organogeneze perorálně podáván diroximel-fumarát v dávkách 40, 100 a
400 mg/kg denně, byly pozorovány nižší fetální tělesné hmotnosti a odchylky fetální kosterní osifikace
při maternálně toxické dávce diroximel-fumarátu 400 mg/kg/den. Expozice při NOAEL dávka, při které nebyl zjištěn nežádoucí účinekMRHD diroximel-fumarátu na základě AUC.
U králíků, jimž byl během organogeneze perorálně podáván diroximel-fumarát v dávkách 50, 150 a
350 mg/kg denně, byly při dávce ≥ 150 mg/kg/den zjištěny nárůsty kosterních malformací obratlových center, závažná chybná postavení sternálních segmentů a anomálie obratlů s anomálií
připojených žeberdocházelo také k vyšším ztrátám po implantaci a odpovídajícímu poklesu životaschopnosti plodů,
pravděpodobně souvisejícím s maternální toxicitou. Expozice při NOAEL byla u monomethyl-
fumarátu přibližně 2násobek MRHD diroximel-fumarátu na základě AUC. Význam kosterních
malformací pro člověka není v současnosti známý.
Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje byl březím potkaním samicím podáván diroximel-
fumarát v perorálních dávkách 40, 100 nebo 400 mg/kg/den během gestace v průběhu březosti
a laktace a byla pozorována snížená tělesná hmotnost matek/snížené přírůstky hmotnosti a snížená
spotřeba potravy se sníženou hmotností mláďat při vrhu a tělesnou hmotností / přírůstky tělesné








































hmotnosti. Expozice při NOAEL byla u monomethyl-fumarátu přibližně 3násobek MRHD diroximel-
fumarátu na základě AUC.
Toxicita u juvenilních zvířat
Ve studii toxicity s juvenilními potkany byl diroximel-fumarát podáván perorálně od 25. dne po vrhu
orgánové toxicity v ledvinách a nežláznaté části žaludku byly pozorovány nežádoucí účinky na kosti
včetně zmenšené velikosti femuru, hmotnosti a hustoty a změny geometrie kostí. Souvislost účinků na
kosti s nižší tělesnou hmotností je možná, ale nelze vyloučit ani účast přímého účinku.
Expozice při NOAEL byla u monomethyl-fumarátu přibližně 1,4násobek MRHD diroximel-fumarátu
na základě AUC u dospělého člověka. Význam kostních nálezů pro dospělé pacienty je omezený.
Význam pro pediatrické pacienty není znám.