Vainas hct

Farmakoterapeutická skupina: Látky působící na systém renin-angiotenzin-aldosteron, antagonisté
angiotenzinu II a jiné kombinace, ATC kód: C09DX01.

Mechanismus účinků
Přípravek Vainas HCT kombinuje tři antihypertenzní složky s komplementárním mechanismem
účinku na úpravu krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí: amlodipin, který patří do skupiny
antagonistů kalcia, a valsartan, který patří do skupiny antagonistů angiotensinu II, a
hydrochlorothiazid patřící do třídy thiazidových diuretik. Kombinace těchto látek má aditivní
antihypertenzní účinek.

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid






21
Klinická účinnost a bezpečnost
Fixní kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid byl studována ve dvojitě zaslepené studii s
aktivní kontrolou sledující pacienty s hypertenzí. Celkem 2 271 pacientů se středně závažnou až
závažnou hypertenzí (průměrná výchozí hodnota systolického/diastolického krevního tlaku byla
170/107 mmHg) bylo léčeno kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid v dávce 10 mg/mg/25 mg, valsartan/hydrochlorothiazid v dávce 320 mg/25 mg, amlodipin/valsartan v dávce mg/320 mg nebo hydrochlorothiazid/amlodipin v dávce 25 mg/10 mg. Při zahájení studie byla
pacientům podávána nižší dávka jejich kombinace a do 2. týdne byla titrována do plné léčebné dávky.

V 8. týdnu bylo průměrné snížení systolického/diastolického krevního tlaku 39,7/24,7 mmHg při
léčbě fixní kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid, 32,0/19,7 mmHg při léčbě kombinací
valsartan/hydrochlorothiazid, 33,5/21,5 mmHg při léčbě kombinací amlodipin/valsartan a 31,5/19,mmHg při léčbě kombinací amlodipin/hydrochlorothiazid. Léčba trojkombinací byla statisticky
nadřazena každé z dvojkombinací ve snižování jak systolického, tak diastolického krevního tlaku.
Snížení systolického/diastolického tlaku při léčbě kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid
bylo o 7,6/5,0 mmHg vyšší než u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid, o 6,2/3,3 mmHg vyšší než
u kombinace amlodipin/valsartan a o 8,2/5,3 mmHg vyšší než u kombinace
amlodipin/hydrochlorothiazid. Plného antihypertenzního účinku bylo dosaženo po dvou týdnech
užívání maximální dávky kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid. Statisticky významně
větší podíl pacientů dosáhl kompenzace krevního tlaku (<140/90 mmHg) při léčbě kombinací
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid (71 %) ve srovnání s duálními kombinačními terapiemi (54 %) (p<0,0001).

V podskupině 283 pacientů zaměřené na ambulantní monitorování krevního tlaku bylo pozorováno
klinicky a statisticky lepší snížení 24hodinových systolických a diastolických krevních tlaků při léčbě
trojkombinací ve srovnání s kombinacemi valsartan/hydrochlorothiazid, valsartan/amlodipin a
hydrochlorothiazid/amlodipin.

Amlodipin

Mechanismus účinku
Amlodipinová složka přípravku Vainas HCT inhibuje přestup iontů vápníku přes membrány do
srdečního a cévního hladkého svalstva. Mechanismem antihypertenzního účinku amlodipinu je přímý
relaxační účinek na hladké svalstvo, který působí snížení periferní vaskulární rezistence a tím i
krevního tlaku.

Farmakodynamické účinky
Experimentální údaje naznačují, že se amlodipin váže jak na dihydropyridinová, tak i na
nedihydropyridinová vazebná místa. Kontrakce srdečního svalu a hladkého svalstva cév jsou závislé
na přestupu extracelulárních iontů vápníku do těchto buněk přes specifické iontové kanály.

Po podání terapeutické dávky pacientům s hypertenzí vyvolá amlodipin vasodilataci vedoucí ke
snížení krevního tlaku vestoje a vleže. Tyto poklesy krevního tlaku nejsou při chronickém podávání
doprovázeny významnou změnou srdečního rytmu nebo změnou hladin katecholaminů v plazmě.

Koncentrace v plazmě jsou v souladu s účinkem jak u mladých, tak i u starších pacientů.

U pacientů s hypertenzí a normální funkcí ledvin působily terapeutické dávky amlodipinu snížení
renální vaskulární rezistence a zvýšení glomerulární filtrace a efektivního průtoku plazmy ledvinami
bez změny filtrační frakce nebo proteinurie.

Stejně jako u ostatních blokátorů kalciových kanálů bylo hemodynamickými měřeními srdeční






22
funkce v klidu nebo během zátěže (nebo při kardiostimulaci) u pacientů léčených amlodipinem s
normální ventrikulární funkcí obvykle demonstrováno malé zvýšení srdečního indexu bez
signifikantního vlivu na dP/dt nebo na koncový diastolický tlak v levé komoře a na objem. V
hemodynamických studiích nebyl amlodipin doprovázen negativním inotropním účinkem, pokud
byl podáván v rozmezí terapeutických dávek zdravým zvířatům a lidem, i když byl lidem současně
podáván s betablokátory.

Amlodipin nepůsobil změnu funkce sinoatriálního uzlu nebo atrioventrikulárního přenosu u zdravých
zvířat nebo lidí. V klinických studiích, ve kterých byl amlodipin aplikován v kombinaci s
betablokátory pacientům s hypertenzí nebo angínou pectoris, nebyly pozorovány nežádoucí účinky
na elektrokardiografické parametry.

Amlodipin byl studován u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, vasospastickou anginou
a angiograficky prokázanou chorobou koronárních cév.

Klinická účinnost a
bezpečnost Podávání u
pacientů s hypertenzí
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie zaměřená na morbiditu a mortalitu, zvaná Antihypertensive
and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), byla provedena pro srovnání
dvou novějších možností léčby mírné nebo středně těžké hypertenze: amlodipinu 2,5-10 mg/den
(blokátor kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10-40 mg/den (ACE-inhibitor) jako terapií první linie
namísto podávání thiazidových diuretik, s chlorthalidonem 12,5-25 mg/denně.

Bylo randomizováno celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let a starší, kteří byli sledováni
průměrně po dobu 4,9 let. Tito pacienti vykazovali navíc ještě minimálně jeden rizikový faktor
koronárního srdečního onemocnění, jako: předchozí infarkt myokardu či cévní mozková příhoda (>měsíců před vstupem do studie) nebo jiná prokázaná kardiovaskulární onemocnění
aterosklerotického původu (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), hladiny HDL-cholesterolu
<35 mg/dl nebo <0,906 mmol/l (11,6 %), hypertrofie levé srdeční komory diagnostikovaná na
elektrokardiogramu nebo echokardiogramu (20,9 %) nebo kouření (21,9 %).

Primárním cílovým parametrem byl složený parametr fatálního koronárního onemocnění nebo
nefatální infarkt myokardu. V primárním cílovém parametru nebyl zjištěn významný rozdíl mezi
terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu: poměr rizika (risk ratio - RR)
0,98 % CI (0,90-1,07) p=0,65. V sekundárních cílových parametrech byla incidence srdečního selhání
(součást složeného kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve skupině léčené
amlodipinem než ve skupině léčené chlorthalidonem (10,2 % proti 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI [1,1,52] p<0,001). V mortalitě z důvodu všech kauzalit však nebyl zjištěn významný rozdíl mezi terapií
založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu RR 0,96 95 % CI [0,89-1,02] p=0,20.

Valsartan

Mechanismus účinku
Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II. Působí
selektivně na receptor podtypu AT1, který je odpovědný za známé působení angiotensinu II.

Klinická účinnost a bezpečnost
Podávání valsartanu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění tepové
frekvence.







23
U většiny pacientů nastupuje po perorálním jednorázovém podání dávky antihypertenzní účinek
během 2 hodin a maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo za 4 až 6 hodin. Antihypertenzní
účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání. Při opakovaném podávání je maximálního snížení
krevního tlaku s jakoukoli dávkou dosaženo obvykle během 2 až 4 týdnů.

Hydrochlorothiazid

Mechanismus účinku
Místo působení thiazidových diuretik je primárně v distálním ledvinném tubulu. Bylo ukázáno, že v
renálním kortexu existuje vysokoafinitní receptor, který je primárním vazebným místem pro thiazidová
diuretika a inhibuje transport NaCl v distálním ledvinném tubulu. Mechanismus účinku thiazidů spočívá
v inhibici Na+Cl- symportéru pravděpodobně kompeticí s Cl- vazebným místem, čímž ovlivňuje
reabsorpci elektrolytů: přímo zvyšuje exkreci sodíku a chlóru v přibližně stejném poměru a nepřímo
svým diuretickým účinkem snižuje plazmatický objem s následným vzestupem plazmatické reninové
aktivity, sekrece aldosteronu a ztráty draslíku močí, což vede ke snížené jeho sérové hladiny.

Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi hydrochlorothiazidem a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla
zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833,
resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek hydrochlorothiazidu (≥50,000 mg
kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti, odds ratio (OR) 1,29 (95%
interval spolehlivosti (CI): 1,23-1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) u SCC. Jednoznačný vztah
mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie
naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí hydrochlorothiazidu: 633 případů
karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z
rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0-4,9) při vysokých dávkách (~25,000 mg) a na 7,7 (5,7-10,5) v případě
nejvyšší kumulované dávky (~100,000 mg) (viz též bod 4.4).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
fixní kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid u všech podskupin pediatrické populace v
případě esenciální hypertenze (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Další: duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronu (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s
blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo
kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené
riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti
farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a
blokátory receptorů pro angiotenzin II.







24
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně (viz bod 4.4).

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.