Topilex

Vliv přípravku Topilex na jiná antiepileptika

Kombinace přípravku Topilex s jinými antiepileptiky (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová,
fenobarbital, primidon) nevedla ke změnám plazmatických koncentrací v rovnovážném stavu s
výjimkou ojedinělých případů, kdy přídavek přípravku Topilex k fenytoinu může navodit zvýšení
plazmatických koncentrací fenytoinu. Příčinou je možná inhibice specifické polymorfní izoformy
enzymu cytochromu P 450 (CYP2C19). U každého pacienta léčeného fenytoinem by proto při
klinických projevech nebo příznacích toxicity měly být monitorovány hladiny fenytoinu.

Hodnocení farmakokinetických interakcí u pacientů trpících epilepsií potvrzuje, že přidání
topiramátu v dávkách 100 - 400 mg/den k léčbě lamotriginem neovlivňuje plazmatické koncentrace
lamotriginu v rovnovážném stavu. Rovněž během vysazování nebo po ukončení léčby lamotriginem
(průměrná dávka 327 mg/den) nedošlo k žádným změnám plazmatických koncentrací topiramátu v
rovnovážném stavu.

Topiramát inhibuje enzym CYP2C19 a může interferovat s jinými látkami, které jsou
metabolizovány tímto enzymem (např. diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Vliv jiných antiepileptik na Topilex

Fenytoin a karbamazepin snižují plazmatické koncentrace topiramátu. Jejich nasazení nebo vysazení
při léčbě přípravkem Topilex může vyžadovat úpravu dávky topiramátu. Ta se stanoví titrací dávky
až k dosažení klinické odpovědi. Nasazení nebo vysazení kyseliny valproové nevede ke klinicky
významným změnám plazmatických koncentrací přípravku Topilex, úprava dávkování přípravku
Topilex tedy není nutná. Interakce shrnuje následující tabulka:


Současně podávané
antiepileptikum
Koncentrace antiepileptika Koncentrace přípravku Topilex
Fenytoin
Karbamazepin
Kyselina valproová
Lamotrigin
Fenobarbital
Primidon
** ↔
↔
↔
↔
↔
↔
↓
↓
↔
↔
NS
NS

↔ = bez účinku na plazmatickou koncentraci (změny ≤ 15 %)
**= v jednotlivých případech zvýšení plazmatické koncentrace
↓ = pokles plazmatické koncentrace
NS= nebylo studováno

Další lékové interakce

Digoxin

Ve studii s jednorázovým podáním bylo při současném podání přípravku Topilex zjištěno snížení
plochy pod křivkou (AUC) sérové koncentrace digoxinu o 12 %. Klinický význam tohoto
pozorování není prozatím zřejmý. Je-li Topilex nasazován nebo vysazován u pacientů léčených
digoxinem, je nutné věnovat náležitou pozornost rutinnímu monitorování sérových hladin digoxinu.

Centrálně tlumivé látky

Současné užívání přípravku Topilex a alkoholu nebo jiných centrálně tlumivých přípravků nebylo v

klinických studiích hodnoceno. Současné užívání přípravku Topilex s alkoholem nebo jinými
centrálně tlumícími přípravky se nedoporučuje.

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

Při podávání topiramátu s třezalkou tečkovanou může dojít ke snížení plazmatických koncentrací
vedoucí ke ztrátě účinnosti. Klinické studie posuzující tuto potenciální interakci nebyly provedeny.

Perorální antikoncepce

Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků, která byla zaměřena na interakce
antikoncepčního přípravku obsahujícího 1 mg norethisteronu (NET) a 35 μg ethinylestradiolu (EE)
se současně užívaným přípravkem Topilex v dávkách od 50 do 200 mg/den při absenci další
medikace, nedošlo ke statisticky významným změnám plochy pod křivkou (AUC) žádné
komponenty perorálního antikoncepčního přípravku. V jiné studii došlo ke statisticky významnému
snížení expozice EE při podávání dávek 200, 400 a 800 mg/den (o 18 %, 21 %, resp. 30 %) jako
doplňkové léčby epilepsie u pacientek užívajících kyselinu valproovou. Ani v jedné studii Topilex
(v dávkách 50 až 200 mg/den u zdravých dobrovolnic a 200 až 800 mg/den u pacientek s epilepsií)
významně neovlivnil expozici NET. U pacientek s epilepsií bylo (při dávkách 200 – 800 mg/den)
pozorováno na dávce závislé snížení expozice EE, u zdravých dobrovolnic však toto na dávce
závislé snížení expozice EE (při dávkách 50 – 200 mg/den) pozorováno nebylo. Klinický význam
těchto změn není znám. U pacientek užívajících kombinovanou hormonální antikoncepci zároveň s
přípravkem Topilex je zapotřebí počítat s možností snížení antikoncepční účinnosti a zvýšení
možnosti výskytu intermenstruačního krvácení. Pacientky užívající antikoncepci obsahující
estrogeny je zapotřebí vyzvat k hlášení jakýchkoli změn menstruačního krvácení. Antikoncepční
účinnost může být snížena i při absenci intermenstruačního krvácení.

Lithium

U zdravých dobrovolníků bylo pozorováno snížení (18 % AUC) systémové expozice lithia při
současném podání topiramátu 200 mg/den. U pacientů s bipolární poruchou nebyla při léčbě
topiramátem v dávkách 200 mg/den ovlivněna farmakokinetika lithia, bylo však pozorováno zvýšení
systémové expozice (26 % AUC) po podání topiramátu v dávkách do 600 mg/den. Hladiny lithia by
měly být při současném podávání s topiramátem monitorovány.

Risperidon

Studie lékových interakcí při jednorázovém podání zdravým dobrovolníkům a opakovaném podání
pacientům s bipolární poruchou prokázala podobné výsledky. Při současném podání s topiramátem
ve zvyšujících se dávkách 100, 250 a 400 mg/den došlo ke snížení systémové expozice risperidonu
(podávaného v dávkách v rozmezí od 1 do 6 mg/den) (16 % a 33 % pro AUC v rovnovážném stavu
při podávání dávek 250 a 400 mg/den). Rozdíly v AUC pro celkovou účinnou frakci nebyly u léčby
samotným risperidonem a kombinovanou léčbou s topiramátem statisticky významné. Byla
pozorována minimální změna farmakokinetiky celkové účinné frakce (risperidonu a hydroxyrisperidonu) a nebyla pozorována žádná změna 9-hydroxyrisperidonu. Nedošlo k
významným změnám v systémové expozici celkové účinné frakce risperidonu ani topiramátu. Byl-li
topiramát přidán ke stávající léčbě risperidonem (1 – 6 mg/den), byly nežádoucí účinky hlášeny
častěji (90 % oproti 54 %) než před přidáním topiramátu (250 – 400 mg/den). Nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky při přidání topiramátu k léčbě risperidonem byly somnolence (27 %, resp. %), parestézie (22 %, resp. 0 %) a nevolnost (18 %, resp. 9 %).

Hydrochlorothiazid (HCTZ)

V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika HCTZ (25 mg/24 hod)
a topiramátu (96 mg/12 hod) v rovnovážném stavu po samostatném i při současném podání. Při
přidání HCTZ k topiramátu došlo ke zvýšení Cmax topiramátu o 27 % a ke zvýšení AUC o 29 %.

Klinický význam této změny není znám. Přidání HCTZ k léčbě topiramátem může vyžadovat
úpravu dávkování topiramátu. Farmakokinetika HCTZ v rovnovážném stavu nebyla současným
podáním topiramátu významně ovlivněna. Klinické laboratorní výsledky ukazují na snížení sérové
hladiny draslíku po podání topiramátu nebo HCTZ, které bylo vyšší při současném podání HCTZ a
topiramátu.

Metformin

V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika metforminu a
topiramátu v rovnovážném stavu po podání metforminu samostatně i v kombinaci s topiramátem. Z
výsledků této studie vyplývá, že při současném podání metforminu a topiramátu byla střední Cmax
metforminu zvýšena o 18 % a střední AUC 0-12hod o 25 %, zatímco střední CL/F byla snížena o 20 %.
Topiramát neovlivňoval tmax metforminu. Klinický význam účinku topiramátu na farmakokinetiku
metforminu není zřejmý. Perorální plazmatická clearance topiramátu se při současném podání
metforminu zdá být snížena. Rozsah změny clearance není znám. Klinický význam účinku
metforminu na farmakokinetiku topiramátu není zřejmý.

Pokud je v průběhu léčby metforminem zahájena nebo ukončena léčba přípravkem Topilex, je
zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Pioglitazon

V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika pioglitazonu a
topiramátu v rovnovážném stavu po podání pioglitazonu samostatně i v kombinaci s topiramátem.
Bylo shledáno 15% snížení AUCτ,ss pioglitazonu bez ovlivnění Cmax,ss. Tento údaj nebyl statisticky
významný. Dále bylo zaznamenáno 13% a 16% snížení C max,ss a AUC τ,ss aktivního hydroxy-
metabolitu a 60% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního keto-metabolitu. Klinický význam těchto
výsledků není znám. Je-li Topilex přidáván k léčbě pioglitazonem nebo pioglitazon k léčbě
přípravkem Topilex, je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace
diabetu.

Glibenklamid

V interakční studii u pacientů s diabetem typu 2 byla hodnocena farmakokinetiku glibenklamidu
(5 mg/den) v rovnovážném stavu podávaného samostatně a současně s topiramátem (150 mg/den).
Při současném podávání s topiramátem došlo k 25 % snížení AUC24 glibenklamidu. Systémová
expozice aktivnímu metabolitu 4-trans-hydroxy-glibenklamidu (M1) byla snížena o 13 % a cis-hydroxy- glibenklamidu (M2) o 15 %. Farmakokinetika topiramátu v rovnovážném stavu
nebyla současným podáním glibenklamidu ovlivněna.

Pokud je léčba topiramátem doplněna glibenklamidem nebo naopak, je zapotřebí věnovat zvýšenou
pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Další formy interakcí

Léky predisponující k nefrolitiáze

Topilex může v kombinaci s jinými přípravky s predispozicí k nefrolitiáze toto riziko dále zvýšit. Při
užívání přípravku Topilex by proto uvedené přípravky měly být vysazeny, neboť mohou navodit
příhodné prostředí pro zvýšenou tvorbu ledvinových kamenů.

Kyselina valproová

Současné podávání topiramátu a kyseliny valproové bylo u pacientů, kteří snášeli oba léčivé
přípravky jednotlivě, spojováno s hyperamonemií s projevy nebo bez projevů encefalopatie. Ve

většině případů známky a příznaky vymizely s vysazením jednoho z léčivých přípravků (viz bod
4.4 a bod 4.8). Tento nežádoucí účinek nepatří k farmakokinetickým interakcím. Hypotermie,
definovaná jako nezamýšlený pokles tělesné teploty na < 35 ºC, byla hlášena v souvislosti se
současným užíváním topiramátu a kyseliny valproové jak s přítomností hyperamonemie tak bez
hyperamonemie. K tomuto nežádoucímu účinku může u pacientů užívajících současně topiramát a
valproát dojít po zahájení léčby topiramátem nebo po zvýšení denní dávky topiramátu.

Další farmakokinetické studie lékových interakcí

Byly provedeny klinické studie k ověření možných farmakokinetických lékových interakcí mezi
topiramátem a jinými léčivy. Změny Cmax a AUC jako výsledek interakcí jsou shrnuty níže. Druhý
sloupec (koncentrace současně podaného léčiva) uvádí, jak se změní koncentrace současně
podávaného léčiva uvedeného v prvním sloupci po přidání topiramátu. Třetí sloupec (koncentrace
topiramátu) uvádí vliv současně podaného léčiva uvedeného v prvním sloupci na koncentraci
topiramátu.

Shrnutí výsledků dalších farmakokinetických hodnocení lékových interakcí


Současně podávané léčivo Koncentrace současně
podávaného léčivaa
Koncentrace topiramátua
Amitriptylin


Dihydroergotamin (perorální a
subkutánní)

Haloperidol


Propranolol




Sumatriptan (perorální a
subkutánní)

Pizotifen

Diltiazem


Venlafaxin

Flunarizin
↔20% zvýšení Cmax a AUC
metabolitu nortryptylinu

↔


↔31% zvýšení AUC
redukovaného metabolitu

↔17% zvýšení Cmax u 4-OH
propranololu (topiramát mg/12 hod)


↔


↔

25% snížení AUC diltiazemu,
18% snížení DEA a ↔ DEM*

↔

16% zvýšení AUC (topiramát
50 mg / 12 hod)b
NS


↔


NS


9% a 16% zvýšení Cmax,
9% a 17% zvýšení AUC (40,
resp. 80% mg propranololu /
12 hod)

NS


↔

20% zvýšení AUC


↔

↔

a Hodnoty v % jsou průměrné změny Cmax nebo AUC oproti monoterapii
 = žádný účinek na Cmax a AUC ( 15% změna) původního léčiva
NS = nebylo studováno
*DEA = des acetyl diltiazem, DEM = N-demethyl diltiazem
b AUC flunarizinu se zvyšuje o 14 % u subjektů užívajících flunarizin samostatně. Zvýšení
expozice může být přičítáno akumulaci během dosažení rovnovážného stavu.