Ranolazine umedica

Po perorálním podání ranolazinu jsou nejvyšší koncentrace v plazmě (Cmax) obvykle pozorovány
v rozmezí 2 až 6 hodin. Ustáleného stavu je obvykle dosaženo během tří dnů užívání dávek dvakrát
denně.

Absorpce
Průměrná absolutní biologická dostupnost ranolazinu po perorálním podání tablet ranolazinu
s okamžitým uvolněním se pohybovala v rozmezí 35–50 %, a to s velkou interindividuální
variabilitou. Expozice ranolazinu se zvyšuje více než proporčně ve vztahu k dávce. Došlo k 2,5 až
3násobnému nárůstu hodnoty AUC v ustáleném stavu, když se dávka zvýšila z 500 mg na 1000 mg
dvakrát denně. Ve studii farmakokinetiky na zdravých dobrovolnících činila hodnota Cmax v
ustáleném stavu v průměru cca 1770 (směrodatná odchylka 1040) ng/ml a hodnota AUC0-v ustáleném stavu byla v průměru 13 700 (směrodatná odchylka 8290) ng x h/ml po podání dávky mg dvakrát denně. Potrava nemá vliv na rychlost a rozsah absorpce ranolazinu.

Distribuce
Přibližně 62 % ranolazinu se váže na plazmatické bílkoviny, především na alfa-1 kyselý glykoprotein
a slabě na albumin. Průměrný objem distribuce v ustáleném stavu (Vss) činí přibližně 180 l.

Eliminace
Ranolazin je eliminován především metabolicky. Méně než 5 % dávky se vylučuje v nezměněné
podobě močí a stolicí. Po perorálním podání jedné 500 mg dávky [14C]-ranolazinu zdravým
subjektům se 73 % radioaktivity vyloučila močí a 25 % stolicí.

Clearance ranolazinu je závislá na dávce a snižuje se se zvyšováním dávky. Poločas eliminace je
přibližně 2−3 hodiny po intravenózním podání. Konečný poločas v ustáleném stavu po perorálním
podání ranolazinu je přibližně 7 hodin, a to vzhledem k eliminaci omezené rychlostí absorpce.

Biotransformace
Ranolazin prochází rychlou a rozsáhlou metabolizací. U zdravých mladých dospělých osob
představuje ranolazin přibližně 13 % radioaktivity v plazmě po podání jedné 500mg dávky [14C]-
ranolazinu. Bylo identifikováno velké množství metabolitů v lidské plazmě (47 metabolitů), moči
( 100 metabolitů) a stolici (25 metabolitů). Bylo identifikováno čtrnáct primárních metabolických
drah, z nichž nejdůležitější je O-demethylace a N-dealkylace. Studie in vitro užívající lidské jaterní
mikrozomy naznačují, že ranolazin je metabolizován primárně prostřednictvím CYP3A4, ale také
CYP2D6. Při dávce 500 mg dvakrát denně byla u subjektů postrádajících aktivitu CYP2D6 (slabí
metabolizéři, SM) hodnota AUC o 62 % vyšší než u subjektů s metabolickou aktivitou CYP2D(extenzivní metabolizéři, EM). Odpovídající rozdíl při dávce 1000 mg dvakrát denně činil 25 %.

Zvláštní skupiny pacientů
Vliv různých faktorů na farmakokinetiku ranolazinu byl posuzován v populačním farmakokinetickém
hodnocení u 928 pacientů s anginou pectoris a zdravých subjektů.

Vliv pohlaví:
Pohlaví nemělo žádný klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry.

Starší pacienti:
Samotný věk neměl klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry. Nicméně u starších osob
může být expozice ranolazinu vyšší vzhledem ke snížené funkci ledvin dané věkem.

Tělesná hmotnost:
Odhaduje se, že expozice subjektů vážících 40 kg je 1,4x vyšší ve srovnání se subjekty vážícími 70 kg

Městnavé srdeční selhání:
Odhaduje se, že u městnavého srdečního selhání III. a IV. třídy podle klasifikace NYHA jsou

koncentrace v plazmě cca 1,3x vyšší.

Porucha funkce ledvin
Ve studii hodnotící vliv funkce ledvin na farmakokinetiku ranolazinu byla hodnota AUC ranolazinu v
průměru přibližně 1,7x až 2x vyšší u subjektů s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce
ledvin než u subjektů s normální funkcí ledvin. V hodnotě AUC se u subjektů s poruchou funkce
ledvin projevovala velká interindividuální variabilita. Hodnota AUC metabolitů se u snížené funkce
ledvin zvyšovala. Hodnota AUC jednoho z farmakologicky aktivních metabolitů ranolazinu byla
pětinásobně zvýšena u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin.

V populační farmakokinetické analýze se odhadoval 1,2násobný nárůst expozice ranolazinu
u subjektů se středně závažnou poruchou (clearance kreatininu 40 ml/min). U subjektů se závažnou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 10–30 ml/min) se odhadoval 1,3násobný až 1,8násobný
nárůst expozice ranolazinu.
Vliv dialýzy na farmakokinetiku ranolazinu nebyl hodnocen.

Porucha funkce jater:
Farmakokinetika ranolazinu byla hodnocena u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce
jater. Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech se těžkou poruchou funkce jater. Hodnota AUC
ranolazinu nebyla ovlivněna u pacientů s lehkou poruchou funkce jater, ale zvýšila se 1,8x u pacientů
se středně těžkou poruchou. Prodloužení QT bylo u těchto pacientů výraznější.

Pediatrická populace
Farmakokinetické parametry ranolazinu nebyly studovány u dětské populace (< 18 let).