Ondansetron kabi

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika a antinausetika, antagonisté serotoninu (5HT3)
ATC kód: A04AA01.

Ondansetron je účinný, vysoce selektivní antagonista 5HT3 receptorů.
Přesný způsob účinku působícího proti nevolnosti a zvracení není dosud znám. Cytostatika a
radioterapie mohou působit uvolnění 5HT v tenkém střevě a způsobovat tak reflex zvracení aktivací
vagálních aferentních vláken prostřednictvím 5HT3 receptorů. Ondansetron blokuje iniciaci tohoto
reflexu. Aktivace vagálních aferentních vláken může také způsobit uvolnění 5HT v area postrema,
uložené na spodní části čtvrté komory, a způsobit tak zvracení centrálním mechanizmem. Tudíž účinek
ondansetronu proti nevolnosti a zvracení vyvolaných chamoterapií a radioterapií je pravděpodobně
způsoben jeho antagonistickým působením na 5HT3 receptory lokalizované na neuronech periferním i
centrálním nervovém systému.

Mechanizmus účinku u pooperační nevolnosti a zvracení není znám, ale mohou tam být společné cesty s
cytostatiky vyvolávajícími nevolnost a zvracení.

Ondansetron neovlivňuje plazmatickou koncentraci prolaktinu. Úloha ondansetronu při zvracení
vyvolaném opiáty nebyla stanovena.

Účinek ondansetronu na QT interval byl hodnocen v rámci dvojitě zaslepené, randomizované, placebem
a pozitivně (moxifloxacin) kontrolované zkřížené studie u 58 zdravých dospělých mužů a žen.
Ondansetron byl podáván intravenózně infuzí v dávkách 8 mg a 32 mg po dobu 15 minut. Při nejvyšší
testované dávce 32 mg byla maximální průměrná odchylka (při horní hranici 90 % intervalu
spolehlivosti) QTcF od výchozí hodnoty po odečtení hodnot placeba 19,6 (21,5) ms. Při nejnižší
testované dávce 8 mg byla maximální průměrná odchylka (při horní hranici 90 % intervalu
spolehlivosti) QTcF od výchozí hodnoty po odečtení hodnot placeba 5,8 (7,8) ms. V této studii nebyly
stanoveny hodnoty QTcF větší než 480 ms a prodloužení QTcF nebylo větší než 60 ms. Nebyly
pozorovány signifikantní změny PR a QRS intervalu na EKG.

Pediatrická populace

Nauzea a zvracení vyvolané chemoterapií (CINV)
Účinnost ondansetronu při léčbě zvracení a nauzey vyvolaných chemoterapií při léčbě rakoviny byla
hodnocena ve dvojitě zaslepené, randomizované klinické studii u 415 pacientů ve věku 1až 18 let
(S3AB3006). Během chemoterapie pacienti dostávali buď ondansetron 5 mg/m2 intravenózně + 4 mg
ondansetronu perorálně po 8–12 hodinách nebo ondansetron v dávce 0,45 mg/kg intravenózně +
placebo perorálně po 8–12 hodinách. Po ukončení chemoterapie obě skupiny užívaly 4 mg
ondansetronu ve formě sirupu dvakrát denně po dobu 3 dnů. Kompletní kontroly zvracení v den, kdy
10 /
byla chemoterapie snášena nejhůře, bylo dosaženo u 49 % pacientů (5 mg/m2 intravenózně +
ondansetron 4 mg perorálně) a u 41 % pacientů (0,45 mg/m2 intravenózně + placebo perorálně). Po
ukončení chemoterapie obě skupiny užívaly 4 mg ondansetronu ve formě sirupu dvakrát denně po dobu
dnů. Mezi oběma skupinami nebyl žádný rozdíl z hlediska celkového výskytu nebo povahy
nežádoucích účinků.

Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie (S3AB4003) u 438 pacientů ve věku
až 17 let prokázala úplnou kontrolu zvracení v den, kdy byla chemoterapie snášena nejhůře u:
• 73 % pacientů, kterým byl ondansetron podáván intravenózně v dávce 5 mg/m2 současně s 2 až mg dexamethasonu perorálně
• 71 % pacientů, kterým byl ondansetron podáván ve formě sirupu v dávce 8 mg současně s 2 až mg dexamethasonu perorálně během chemoterapie.

Po ukončení chemoterapie byly oběma skupinám podávány 4 mg ondansetronu ve formě sirupu dvakrát
denně po dobu 2 dnů. Mezi oběma skupinami nebyl žádný rozdíl z hlediska celkového výskytu nebo
povahy nežádoucích účinků.

Účinnost ondansetronu byla hodnocena u 75 dětí ve věku 6 až 48 měsíců v otevřené, nesrovnávací studii
s jednou větví (S3A4320). Všem dětem byly podány intravenózně 3 dávky ondansetronu 0,15 mg/kg,
dávka se podávala 30 minut před zahájením chemoterapie, poté za 4 a za 8 osm hodin od podání první
dávky. Kompletní kontroly zvracení bylo dosaženo u 56 % pacientů.

Jiná otevřená, nesrovnávací, studie s jednou větví (S3A239) zkoumala účinnost jedné intravenózní
dávky ondansetronu 0,15 mg/kg následované dvěma perorálními dávkami ondansetronu o velikosti mg pro děti ve věku < 12 let a 8 mg pro děti ve věku ≥ 12 let (celkový počet dětí n=28). Kompletní
kontroly zvracení bylo dosaženo u 42 % pacientů.

Prevence pooperační nauzey a zvracení (PONV)
Účinnost jedné dávky ondansetronu při prevenci pooperační nauzey a zvracení byla hodnocena v
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 670 dětí ve věku 1 až 24 měsíců (věk
≥ 44 týdnů od početí, hmotnost ≥ 3 kg). Pacienti začlenění do studie podstoupili plánovanou operaci v
celkové anestezii a jejich ASA status byl ≤ III. Jedna dávka ondansetronu 0,1 mg/kg byla podána do pěti
minut po úvodu do anestezie. Podíl pacientů, kteří prodělali alespoň jednu epizodu zvracení během
24hodinového hodnocení (ITT) byl vyšší u pacientů, kterým bylo podáváno placebo, než u těch, kterým
byl podán ondansetron (28 % vs. 11 %, p<0,0001).

Byly provedeny čtyři dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie u 1469 chlapců a dívek (ve věku
až 12 let) podstupujících celkovou anestezii. Pacienti byli randomizováni a obdrželi buď jednu
intravenόzní dávku ondansetronu (0,1 mg/kg pro pediatrické pacienty vážící 40 kg či méně, 4 mg pro
pediatrické pacienty vážící více než 40 kg; počet pacientů=735) nebo placebo (počet pacientů=734).
Hodnocený léčivý přípravek byl podáván po dobu alespoň 30 sekund bezprostředně před nebo po
navození anestezie. Ondansetron byl výrazně účinnější než placebo při prevenci nevolnosti a zvracení.
Výsledky těchto studií jsou shrnuty v Tabulce 3.

Tabulka 3: Prevence a léčba PONV u pediatrických pacientů - odpověď na léčbu v průběhu 24 hodin
Studie Cílový parametr ondansetron % placebo % hodnota p
S3A380 CR 68 39 0,001
S3GT09 CR 61 35 0,001
S3A381 CR 53 17 0,001
S3GT11 bez nevolnosti 64 51 0,004
11 /
S3GT11 bez zvracení 60 47 0,004
CR = bez zvracení, bez nutnosti „záchranné terapie“ či přerušení léčby