Kuvan

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; trávicí trakt a metabolismus,
různá léčiva, ATC kód: A16AX
Mechanismus účinku

Hyperfenylalaninemie a je obvykle důsledkem autozomálně recesivních mutací genů kódujících enzym fenylalanin-
hydroxylázu v důsledku mutací nebo delecí genů kódujících jeden z pěti enzymů účastnících se biosyntézy nebo
recyklace BH4. V obou případech nemůže být fenylalanin účinně transformován na aminokyselinu
tyrosin, což vede k zvýšení hladin fenylalaninu v krvi.

Sapropterin je syntetická verze přirozeně se vyskytujícího 6R-BH4, který je kofaktorem hydroxyláz
pro fenylalanin, tyrosin a tryptofan.

Podstatou podávání přípravku Kuvan u pacientů s PKU reagujících na BH4 je zvýšení aktivity
porušené fenylalanin-hydroxylázy a tím zvýšení nebo obnova oxidativního metabolismu fenylalaninu,
který je dostatečný pro snížení nebo udržení hladin fenylalaninu v krvi, zabránění nebo snížení další
akumulace fenylalaninu a zvýšení tolerance příjmu fenylalaninu v potravě. Důvod podávání přípravku
Kuvan u pacientů s deficitem BH4 je substituce chybějících hladin BH4 a tím obnova aktivity
fenylalanin-hydroxylázy.

Klinická účinnost

Do fáze 3 klinického vývoje u přípravku Kuvan byly zařazeny dvě randomizované, placebem
kontrolované studie u pacientů s PKU. Výsledky těchto studií prokazují účinnost přípravku Kuvan na
snížení hladin fenylalaninu v krvi a zvýšení tolerance fenylalaninu v potravě.

U 88 subjektů s nedostatečně kontrolovanou PKU, které měly zvýšené hladiny fenylalaninu při
vstupním vyšetření, snížil saptopterin-dihydrochlorid v dávce 10 mg/kg/den ve srovnání s placebem
signifikantně hladiny fenylalaninu v krvi. Výchozí hladiny fenylalaninu v krvi pro skupinu léčenou
přípravkem Kuvan a placebovou skupinu byly podobné, s průměrnými fenylalaninu v krvi 843 ± 300 μmol/l a 888 ± 323 μmol/l. Průměrné fenylalaninu v krvi oproti výchozímu stavu na konci 6týdenní fáze studie bylo 236 ± 257 μmol/l pro
skupinu léčenou přípravkem Kuvan placebovou skupinu ≥ 600 μmol/l mělo 41,9 % kteří dostávali placebo, hladiny fenylalaninu v krvi < 600 μmol/l na konci 6týdenní fáze studie

V samostatné 10týdenní, placebem kontrolované studii bylo 45 pacientů s PKU s hladinami
fenylalaninu v krvi kontrolovanými pomocí stabilní diety s omezením fenylalaninu fenylalaninu ≤ 480 μmol/l při zařazenídihydrochloridem v dávce 20 mg/kg/den dihydrochloridem v dávce 20 mg/kg/den byly hladiny fenylalaninu v krvi významně sníženy;
průměrné Po 3 týdnech pokračovaly subjekty ve skupině sapropterinu a placeba v dietě s omezením fenylalaninu
a příjem fenylalaninu v potravě byl zvýšen nebo snížen pomocí standardizovaných fenylalaninových
doplňků s cílem udržet hladiny fenylalaninu v krvi < 360 μmol/lvýznamný rozdíl v toleranci fenylalaninu v potravě ve srovnání se skupinou placeba. Průměrné ± SD
zvýšení tolerance fenylalaninu v potravě bylo 17,5 ± 13,3 mg/kg/den pro skupinu léčenou saptopterin-
dihydrochloridem v dávce 20 mg/kg/den ve srovnání s 3,3 ± 5,3 mg/kg/den pro skupinu placeba
v potravě 38,4 ± 21,6 mg/kg/den během léčby saptopterin-dihydrochloridem v dávce 20 mg/kg/den ve
srovnání s 15,7 ± 7,2 mg/kg/den před léčbou.

Pediatrická populace

Bezpečnost, účinnost a populační farmakokinetika přípravku Kuvan u pediatrických pacientů ve věku
<7 let byly hodnoceny ve dvou otevřených studiích.

První studie byla multicentrická, otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie prováděná u dětí ve
věku <4 let s potvrzenou diagnózou PKU.
56 pediatrických pacientů s PKU ve věku <4 let bylo randomizováno v poměru 1:1 buď pro léčbu
přípravkem Kuvan v dávce 10 mg/kg/den společně s dietou s omezením fenylalaninu pouze pro dietu s omezením fenylalaninu
Cílem bylo, aby si všichni pacienti udrželi hladiny fenylalaninu v krvi v rozmezí 120–360 μmol/l
studie. Pokud se přibližně po 4 týdnech pacientova tolerance fenylalaninu nezvýšila o >20 % oproti
výchozímu stavu, byla dávka přípravku Kuvan zvýšena v jednom kroku na 20 mg/kg/den.

Výsledky této studie prokázaly, že denní dávky 10 nebo 20 mg/kg/den přípravku Kuvan společně
s dietou s omezením fenylalaninu vedly k statisticky významným zlepšením tolerance fenylalaninu v
potravě v porovnání se samotnou dietou s omezením fenylalaninu při udržení hladin fenylalaninu v
krvi v cílovém rozmezí ve skupině užívající přípravek Kuvan společně s dietou s omezením fenylalaninu byla 80,6 mg/kg/den
a byla statisticky významně vyšší ve skupině se samotnou dietou s omezením fenylalaninu klinické studie pacienti vykazovali toleranci fenylalaninu ve stravě, když byli léčeni přípravkem
Kuvan společně s dietou s omezením fenylalaninu, s prokazatelným benefitem v průběhu 3,5 roku.

Druhá studie byla multicentrická, nekontrolovaná, otevřená studie určená k vyhodnocení bezpečnosti
a účinnosti z hlediska zachování neurokognitivní funkce přípravku Kuvan 20 mg/kg/den v kombinaci
s dietou s omezením fenylalaninu u dětí s PKU mladších 7 let v době zařazení do studie. V rámci první
části studie části studie přiměřenými věku pacienta a monitorována bezpečnost při dlouhodobém používání u pacientů
reagujících na přípravek Kuvan. Pacienti s již existujícím zhoršením neurokognitivní funkce byli ze studie vyřazeni. Do první části studie bylo zařazeno devadesát tři pacientů; do druhé části bylo
zařazeno 65 pacientů, z nichž 49 pacientů v plném rozsahu stupnice IQ
Střední hodnoty indexů diety byly udržovány v rozmezí 133 μmol/l až 375 μmol/l obsahu fenylalaninu
v krvi ve všech věkových skupinách ve všech časových bodech. Ve výchozím stavu byla střední
hodnota skóre Bayley-III IV
Mezi 62 pacienty s nejméně dvěma hodnoceními FSIQ byla dolní mez 95% intervalu spolehlivosti
střední hodnoty změny za průměrně 2leté období -1,6 bodu v rozmezí klinicky očekávané odchylky
±5 bodů. U dětí, které byly v době zařazení do studie mladší 7 let, nebyly zjištěny žádné další
nežádoucí účinky spojené s dlouhodobým používáním přípravku Kuvan při průměrné době trvání
6,5 roku.

K dispozici je málo studií, které byly provedeny u pacientů do 4 let věku s deficitem BH4 s jinou
lékovou formou stejné léčivé látky BH4.