Iloprost zentiva k.s.

Systémová toxicita
Ve studiích akutní toxicity vyvolalo jednorázové intravenózní a perorální podání iloprostu těžké příznaky
intoxikace nebo úmrtí (intravenózní) při použití dávek přibližně o dva řády vyšších, než je intravenózní
terapeutická dávka. S ohledem na vysoký farmakologický potenciál iloprostu a absolutní dávky
vyžadované pro terapeutické použití, výsledky získané ve studiích akutní toxicity nenaznačují riziko
bezprostředních nežádoucích účinků pro člověka. Ve shodě s předpokládanými účinky prostacyklinů
iloprost vyvolával hemodynamické účinky (vazodilataci, zarudnutí kůže, hypotenzi, inhibici funkce
trombocytů, respirační tíseň) a obecné známky intoxikace jako je apatie, poruchy chůze a posturální
změny.

Kontinuální intravenózní / subkutánní podávání iloprostu po dobu až 26 týdnů hlodavcům a jiným
zvířatům nevyvolávalo žádné projevy orgánové toxicity v dávkách, které převyšovaly celkovou
terapeutickou expozici u člověka 14 až 47krát (podle hladin v plazmě). Byly zaznamenány pouze
očekávané farmakologické účinky, jako je hypotenze, zarudnutí kůže, dyspnoe a zvýšená motilita střev.

Ve studii chronické inhalační toxicity u potkanů, trvající 26 týdnů, představovala nejvyšší dosažená
dávka 48,7 mikrogramů/kg/den úroveň, při které nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky (NOAEL –
„no observed adverse effect level“). Systémová expozice převyšovala terapeutickou expozici u člověka
po inhalaci více než 10krát (Cmax, kumulativní AUC).

Genotoxický potenciál, kancerogenita
In vitro (bakteriální, na savčích buňkách, lidských lymfocytech) a in vivo studie (mikronukleový test)
genotoxického účinku neposkytly žádný důkaz mutagenního potenciálu.
Ve studiích kancerogenity u potkanů a myší nebyl pozorován žádný kancerogenní potenciál iloprostu.

Reprodukční toxikologie
Ve studiích embryotoxicity a fetotoxicity u potkanů kontinuální intravenózní podávání iloprostu vedlo ke
vzniku anomálií jednotlivých falang předních tlapek u několika plodů či mláďat, bez závislosti na dávce.

Tyto alterace nejsou považovány za projev teratogenicity, ale velmi pravděpodobně souvisí s iloprostem
navozenou růstovou retardací v období pozdní organogeneze následkem hemodynamické alterace
fetoplacentární jednotky. Nebyly pozorovány poruchy v postnatálním vývoji ani reprodukční výkonnosti
u potomstva, které bylo větší, což ukazuje, že pozorovaná retardace u potkanů byla kompenzována


během postnatálního vývoje. Ve srovnatelných studiích embryotoxicity u králíků a opic nebyly podobné
anomálie prstů ani jiné hrubé strukturální anomálie pozorovány, a to ani po výrazně vyšších dávkách
několikrát převyšujících dávky u lidí.
U potkanů byl zjištěn průnik nízkých hladin iloprostu a/nebo metabolitů do mateřského mléka (méně než
% intravenózně podané dávky iloprostu). U zvířat vystavených účinku přípravku během kojení nebyly
pozorovány žádné poruchy postnatálního vývoje ani reprodukční výkonnosti.

Lokální snášenlivost, kontaktní senzibilizace a antigenní potenciál
Ve studiích s inhalačně podávaným léčivem u potkanů nezpůsobila aplikace iloprostu v koncentraci mikrogramů/ml po dobu 26 týdnů žádnou lokální iritaci horních ani dolních cest dýchacích.
Kožní senzibilizace (maximizační test) ani studie antigenicity u morčat neprokázaly žádný senzibilizační
potenciál iloprostu.