Hetlioz

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, agonisté melatoninových receptorů, ATC kód: N05CH
Mechanismus účinku

Tasimelteon je cirkadiánní regulátor, který resetuje hlavní tělesné hodiny v suprachiasmatickém jádře Tasimelteon působí jako duální agonista melatoninových receptorů aktivitou na receptorech MT1 a MT2. Předpokládá se, že tyto receptory se účastní kontroly cirkadiánních
rytmů.

Hlavní tělesné hodiny regulují cirkadiánní rytmy hormonů včetně melatoninu a kortizolu a
slaďují/synchronizují fyziologické procesy cyklu spánku a bdění a metabolické a kardiovaskulární
homeostázy.

Farmakodynamické účinky

Tasimelteon funguje jako DMRA na receptorech MT1 a MT2. Tasimelteon vykazuje vyšší afinitu vůči
receptoru MT2 než receptoru MT1. Nejčastěji se vyskytující metabolity tasimelteonu mají méně než desetinu
vazebné kapacity výchozí molekuly vůči receptorům MT1 a MT2.

Tasimelteon a jeho nejčastější metabolity nemají znatelnou afinitu vůči více než 160 dalším farmakologicky
významným receptorům. Mezi ně patří komplex GABA receptorů, vazebné místo pro sedativní hypnotika a
receptory, které vážou neuropeptidy, cytokiny, serotonin, noradrenalin, acetylcholin a opiáty.


Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost tasimelteonu v léčbě poruchy 24hodinového cyklu spánku a bdění dvou randomizovaných, dvojitě maskovaných, placebem kontrolovaných, multicentrických studiích
s paralelními skupinami
Ve studii SET bylo 84 pacientů s poruchou Non-24 20 mg tasimelteonu nebo placebo hodinu před spaním, každou noc ve stejnou dobu po dobu až 6 měsíců.

Studie RESET byla randomizovaná studie s vysazením léčiva u 20 pacientů s poruchou Non-24 věku 55 letdobu přibližně 12 týdnů tasimelteonem v dávce 20 mg hodinu před odchodem na lůžko, každou noc ve
stejnou dobu. Pacienti, u kterých vypočtený čas vrcholné hladiny melatoninu každý den přibližně ve stejnou dobu in20 mg po dobu 8 týdnů.

Studie SET a RESET hodnotily synchronizaci aMT6 a kortizolu. Obě studie prokázaly schopnost tasimelteonu synchronizovat hlavní tělesné hodiny
u pacientů s poruchou Non-24 a ve studii RESET bylo prokázáno, že pokračující denní podávání
tasimelteonu je pro zachování synchronizace nezbytné.

Synchronizace vnitřních hodin v rámci poruchy spánku a bdění Non-
Ve studii SET vedl tasimelteon k synchronizaci cirkadiánních rytmů po 1 měsíci na významně vyšší úrovni
než placebo, měřeno dle hladin aMT6 a kortizolu Analýza synchronizace v 7. měsíci u podskupiny pacientů prokázala, že u 59 % pacientů léčených
tasimelteonem došlo k synchronizaci kolem 7. měsíce, což naznačuje, že u některých pacientů může trvat
týdny až měsíce, než dojde k odpovědi na léčbu. Ve studii RESET bylo prokázáno zachování synchronizace
vnitřních hodin u léčby tasimelteonem v porovnání s vysazením placeba kortizol: 80 % oproti 20 %
Klinická odpověď u poruchy spánku a bdění Non-
Účinnost tasimelteonu v rámci léčby klinických symptomů, včetně cirkadiánního cyklu spánku a bdění a
celkového klinického fungování u pacientů s poruchou Non-24 byla hodnocena ve studii SET a RESET tabulka 3a časování spánku v nočních a denních hodinách a celkového fungování. Aby byl pacient klasifikován jako
klinicky reagující, byla nutná synchronizace plus skóre ≥ 3 na této škále, zvané škála N24CRS
Tabulka 2: Škála klinických odpovědí u poruchy Non-Vyšetření Práh odpovědi
Noční spánek v rámci 25 % nejvíce
symptomatických nocí
>45minutový nárůst průměrné doby trvání nočního
spánku
Denní spánek v rámci 25 % nejvíce
symptomatických dní
>45minutový pokles průměrné doby trvání denního
spánku
Načasování spánku >30minutový nárůst a standardní odchylka <2 hodiny v rámci dvojitě maskované fáze
CGI-C <2,0 od průměru v den 112 a den 183 v porovnání s výchozím stavem

Klinická odpověď na délku spánku a bdění a opatření ovlivňující jejich načasování

Studie SET a RESET hodnotily dobu trvání a načasování nočního spánku a zdřímnutí přes den pomocí
deníků, které si pacienti vedli. V rámci studie SET si pacienti vedli záznamy průměrně 88 dní během
screeningu a 133 dní během randomizace. V rámci studie RESET si pacienti vedli záznamy průměrně 57 dní
během run-in fáze a 59 dní během fáze randomizovaného vyřazování.

Jelikož symptomy přerušení spánku v nočních hodinách a denní ospalosti se u pacientů s poruchou Non-vyskytují cyklicky, přičemž závažnost se mění podle stavu sladění individuálního cirkadiánního rytmu
pacienta s 24hodinovým dnem byly hodnocené parametry účinnosti pro celkovou dobu spánku v nočních hodinách a dobu trvání zdřímnutí
přes den založeny na 25 % nocí s nejmenším množstvím spánku v nočních hodinách a 25 % dní s nejdelším
zdřímnutím během dne. Ve studii SET spali pacienti ve výchozím bodě ve skupině s tasimelteonem v rámci
25 % nejvíce symptomatických nocí, respektive dní v průměru 195 minut v nočních hodinách, respektive
137 minut jako zdřímnutí během dne. Bylo hodnoceno průměrné načasování spánku vzhledem
k individuálně požadovanému období konsolidovaného spánku po dobu minimálně jedné cirkadiánní
periody. Léčba tasimelteonem vedla ve studiích SET i RESET k významnému zlepšení v porovnání
s placebem u všech těchto hodnocených parametrů
Tabulka 3: Účinek léčby tasimelteonem 20 mg na klinickou odpověď u poruchy Non-
Tasimelteon 20 mg Placebo % rozdílu
p-
hodnot
a
Studie SET
Klinická odpověď N24CRS ≥3symptomatických nocí symptomatických dní spánku v nočních hodinách, tak u spánku
přes den 31,6 8,8 22,8 0,Načasování spánku Noční spánek v rámci 25 % nejvíce
symptomatických nocí symptomatických dní
Odpověď u měřítek celkového klinického fungování
U pacientů léčených tasimelteonem docházelo k povšechnému zlepšení celkového klinického fungování
se závažností poruchy Non-24 ve výchozím bodě Účinnost tasimelteonu při zlepšování celkového klinického fungování byla hodnocena ve studii SET.
Celkové vnímání klinické změny fungování pacienta a hodnotí se na 7bodové škále, kdy uprostřed stojí kategorie beze změny pracovníci toto skóre používají k hodnocení zlepšení symptomů celkového fungování pacientů oproti
výchozímu bodu. Hodnotí se jako: 1 = velmi výrazné zlepšení; 2 = výrazné zlepšení; 3 = minimální
zlepšení; 4 = beze změny; 5 = minimální zhoršení; 6 = výrazné zhoršení; 7 = velmi výrazné zhoršení.

Tabulka 4: Celkové klinické fungování u pacientů s poruchou Non- Tasimelteon 20 mg Placebo hodnota p
CGI-C
Informace o bezpečnosti viz bod 4.8.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem HETLIOZ u jedné nebo více podskupin pediatrické populace, které trpí úplnou ztrátou zraku a
poruchou Non-24. Informace o použití v pediatrii viz bod 4.2.