Halaven

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky spojenými s přípravkem HALAVEN jsou suprese kostní
dřeně, která se projevuje neutropenií, leukopenií, anémií, trombocytopenií a s tím souvisejícími
infekcemi. Bylo také hlášeno nové propuknutí nebo zhoršení již přítomné periferní neuropatie. Mezi
hlášenými nežádoucími účinky je gastrointestinální toxicita, která se projevuje anorexií, nauzeou,
zvracením, průjmem, zácpou a stomatitidou. Mezi další nežádoucí účinky patří únava, alopecie,
zvýšené hladiny jaterních enzymů, sepse a syndrom muskuloskeletální bolesti.

Nežádoucí účinky v tabulce

Pokud není uvedeno jinak, ukazuje tabulka výskyt případů nežádoucích účinků pozorovaných
u pacientů s karcinomem prsu a se sarkomem měkké tkáně, kterým byla doporučená dávka podávána
ve studiích fáze 2 a fáze 3.

Kategorie frekvencí jsou definovány následovně: velmi časté časté V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence výskytu.
V případech, kdy se objevily účinky stupně 3 nebo 4, jsou uvedeny aktuální celkové frekvence a
frekvence účinků stupně 3 nebo 4.

Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky –ýDVWp
0pQ
9]iFQpIUHNYHQFH]QiPD
,QIHNFH
Infekce močového
ústrojí 0,7 %Pneumonie Orální kandidóza
Herpes labialis
Infekce horních cest
dýchacích
Zánět nosohltanu
Rinitida
Herpes zoster 
Sepse Neutropenická
sepse Septický šok
0,2 %

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie
46,0 %Leukopenie
17,0 %Anémie /\PIRSHQLH* 3/4: 2,1 %Febrilní neutropenie
4,4 %Trombocytopenie
*Diseminovaná
intravaskulární
koagulaceb
Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížená chuť k jídlu
0,7 %Hypokalemie Hypomagnezemie
Dehydratace Hyperglykemie
Hypofosfatemie
Hypokalcemie 
  
Psychiatrické
poruchy
Nespavost
Deprese

Poruchy nervového
systému
Periferní neuropatiec
7,3 %Bolest hlavy
0,7 
'\VJHXVLH=iYUDW
Hypoestezie
Netečnost
Neurotoxicita 
  
Poruchy oka  Zvýšené slzení Konjuktivitida 
  
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo
Tinitus

Srdeční poruchy  Tachykardie   
Cévní poruchy  Nával horka 
Plicní embolie +OXERNiWURPEy]D


Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe Kašel
Bolest orofaryngeální
oblasti
Epistaxe
Rinorea
Intersticiální
plicní nemoc
0,1 %
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky –ýDVWp
0pQ
9]iFQpIUHNYHQFH]QiPD
*DVWURLQWHVWLQiOQt
SRUXFK\
Nauzea Zácpa Průjem Zvracení %ROHVWL6WRPDWLWLGDSucho v ústech
Dyspepsie Gastroezofagální reflux
Abdominální distenze  
Vředy v dutině
ústní
Pankreatitida

Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšená hladina
aspartát
aminotransferázy
1,4 %Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
1,9 %Zvýšená hladina
gamaglutamyltransferá
zy 0,9 %Hyperbilirubinemie
+HSDWRWR[LFLWD
 %0,6 %
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie Vyrážka Pruritus Potíže s nehty
Noční pocení
Suchá pokožka
Erytém
Hyperhidróza
Palmoplantární
erytrodysestezie
Angioedém **Stevensⴀ
Johnsonův
syndrom /
toxická
epidermální
nekrolýzab
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie a myalgie
1,0 %Bolest zad Bolesti končetin
0,7 %
Bolest kostí Svalové křeče Muskuloskeletální
bolest
Muskuloskeletální
bolest v oblasti
hrudníku
Svalová slabost


Poruchy ledvin a
močových cest
Dysurie

Hematurie 
Proteinurie
Selhání ledvin

Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky –ýDVWp
0pQ
9]iFQpIUHNYHQFH]QiPD
&HONRYpUHDNFHDSOLNDFH
Únava/Astenie
7,7 %Horečka Zánět sliznic Periferní edém
Bolest
Zimnice
Bolest na hrudi
Chřipkovité
onemocnění

Vyšetření Snížení tělesné
hmotnosti
a Zahrnuje příhody stupně 5.
b Podle spontánních hlášení
c Zahrnuje preferované termíny periferní neuropatie, periferní motorické neuropatie, polyneuropatie,
parestézie, periferní senzorické neuropatie, periferní senzoricko-motorické neuropatie a demyelinizační
polyneuropatie
d Žádná příhoda stupně 4.
* Vzácné
** Frekvence není známa

Celkově byly bezpečnostní profily obdobné v populacích pacientů s karcinomem prsu a pacientů se
sarkomem měkké tkáně.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Neutropenie
Pozorovaná neutropenie byla reverzibilní a nebyla kumulativní; průměrná doba do dosažení minima
činila 13 dnů a průměrná doba do zotavení ze závažné neutropenie Počty neutrofilů < 0,5 x109/l, které přetrvávaly déle než 7 dnů, se objevily u 13 % pacientů
s karcinomem prsu léčených eribulinem ve studii EMBRACE.
Neutropenie byla hlášena jako nežádoucí příhoda vyvolaná léčbou Event, TEAEparametru TEAE a abnormálních laboratorních hodnot neutrofilů v uvedených skupinách byly
307/404 sarkomem a 15,9 týdne u pacientů s karcinomem prsu.
Byly hlášeny fatální případy febrilní neutropenie, neutropenické sepse a septického šoku.
Z 1963 pacientů s karcinomem prsu a sarkomem měkké tkáně, kteří byli v klinických hodnoceních
léčeni eribulinem v doporučené dávce, byla zjištěna jedna fatální příhoda neutropenické sepse a jedna fatální příhoda febrilní neutropenie Závažnou neutropenii je možné léčit použitím G-CSF jeho ekvivalentu dle rozhodnutí lékaře v souladu s příslušnými směrnicemi. U 18 %, resp. 13 %
pacientů léčených eribulinem byl ve dvou studiích fáze 3 zaměřených na karcinom prsu léčených eribulinem.
Neutropenie měla za následek ukončení léčby u < 1 % pacientů, kterým byl podáván eribulin.

Diseminovaná intravaskulární koagulace
Byly hlášeny případy diseminované intravaskulární koagulace, typicky v souvislosti s neutropenií
a/nebo sepsí.

Periferní neuropatie
U 1559 pacientů s karcinomem prsu byla nejčastějším nežádoucím účinkem, který měl za následek
ukončení léčby eribulinem, periferní neuropatie činil 12,6 týdne v důsledku periferní neuropatie. Medián doby do periferní neuropatie stupně 2 činil 18,4 týdne.
K rozvoji periferní neuropatie stupně 3 nebo 4 došlo u 7,4 % pacientů s karcinomem prsu a u 3,5 %
pacientů se sarkomem. V klinických hodnoceních byla u pacientů s již přítomnou neuropatií
pravděpodobnost výskytu nových nebo zhoršení stávajících příznaků stejně vysoká jako u pacientů,
kteří do studie vstoupili bez neuropatie.
U pacientů s karcinomem prsu s již přítomnou periferní neuropatií stupně 1 nebo 2 byla frekvence
výskytu periferní neuropatie stupně 3 vznikající v důsledku léčby 14 %.

Hepatotoxicita
Bylo hlášeno, že u některých pacientů s normální/abnormální hladinou jaterních enzymů před léčbou
eribulinem došlo se zahájením léčby eribulinem ke zvýšení hladin jaterních enzymů. Zdá se, že
k vzestupům hladiny jaterních enzymů u většiny těchto pacientů došlo v časné fázi léčby eribulinem
v 1.–2. cyklu, a proto se má za to, že se u většiny pacientů pravděpodobně jedná o projev adaptace
jater na léčbu eribulinem, a ne o známku významné jaterní toxicity; hepatotoxicita byla také hlášena.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Z 1559 pacientů s rakovinou prsu léčených doporučenou dávkou eribulinu bylo 283 pacientů ve věku ≥ 65 let. Ze 404 pacientů se sarkomem bylo 90 pacientů věku ≥ 65 let. Bezpečnostní profil eribulinu u starších pacientů bezpečnostnímu profilu u pacientů ve věku< 65 let s výjimkou astenie/únavy, které měly tendenci
zvyšovat se s věkem. U starší populace nejsou doporučeny žádné úpravy dávky.

Pacienti s poruchou funkce jater
Pacienti s ALT nebo AST >3 x ULN zaznamenali vyšší výskyt neutropenie stupně 4 a febrilní
neutropenie. Přestože je množství údajů omezené, také pacienti s bilirubinem >1,5 x ULN
zaznamenali vyšší výskyt neutropenie stupně 4 a febrilní neutropenie
Pediatrická populace

Byly provedeny tři otevřené studie, studie 113, 213 a 223, u pediatrických pacientů s refrakterními
nebo rekurentními solidními nádory a lymfomy, avšak s výjimkou nádorů centrálního nervového
systému
Bezpečnost monoterapie eribulinem byla hodnocena u 43 pediatrických pacientů, kteří dostávali až
1,58 mg/m2 1. a 8. den 21denního cyklu s irinotekanem byla rovněž hodnocena u 40 pediatrických pacientů, kteří dostávali eribulin v dávce
1,23 mg/m2 1. a 8. den a irinotekan v dávce 20 nebo 40 mg/m2 1. až 5. den 21denního cyklu, nebo nebo 125 mg/m2 1. a 8. den 21denního cyklu
Ve studii 113 krvinek, snížení počtu lymfocytů, anémie a snížení počtu neutrofilů.

Ve studii 213 průjem a snížení počtu neutrofilů
Ve studii 223 anémie a snížení počtu bílých krvinek.

Bezpečnostní profil eribulinu v monoterapii nebo v kombinaci s irinotekan-hydrochloridem v této
pediatrické populaci odpovídal známému bezpečnostnímu profilu obou hodnocených léčivých
přípravků u dospělé populace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.