sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Enalapril Vitabalans 5 mg tablety
Enalapril Vitabalans 10 mg tablety
Enalapril Vitabalans 20 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 5 mg, 10 mg nebo 20 mg enalaprili maleas.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Enalapril Vitabalans 5 mg:
Tablety jsou bílé, kulaté, ploché, s půlící rýhou na jedné straně. Průměr je 8 mm.
Enalapril Vitabalans 10 mg:
Tablety jsou červenohnědé, kulaté, ploché, s půlící rýhou na jedné straně. Průměr je 8 mm.
Enalapril Vitabalans 20 mg:
Tablety jsou světle oranžové, kulaté, ploché, s půlící rýhou na jedné straně. Průměr je 8 mm.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
• léčba hypertenze;
• léčba symptomatického srdečního selhání;
• prevence symptomatického srdečního selhání u pacientů s asymptomatickou dysfunkcí levé komory
(ejekční frakce < 35%), viz bod 5.1.
4.2. Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dávku je nutno individuálně přizpůsobit podle pacientova profilu a odpovědi jeho krevního tlaku (viz bod
4.4).
Hypertenze
Počáteční dávka je 5 až (maximálně) 20 mg podle stupně závažnosti hypertenze a stavu
pacienta(viz.níže).Enalapril se podává jednou denně. Při mírné hypertenzi je doporučená počáteční dávka
až 10 mg. U pacientů se silně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron (např. s
renovaskulární hypertenzí, objemovou deplecí a/nebo deplecí minerálů, srdeční dekompenzací nebo
těžkou hypertenzí) může po počáteční dávce dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku. U těchto
pacientů se doporučuje počáteční dávka 5 mg nebo nižší a léčba se musí zahájit pod lékařským dohledem.
Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může při zahajování terapie enalaprilem vést k objemové
depleci a k riziku hypotenze. U těchto pacientů se doporučuje počáteční dávka 5 mg nebo nižší. Pokud je
to možné, měla by se terapie diuretiky na 2-3 dny před zahájením terapie enalaprilem vysadit. Je nutno
sledovat renální funkce a koncentrace draslíku v krevním séru.
Obvyklá udržovací dávka je 20 mg denně. Maximální udržovací dávka je 40 mg denně.
Srdeční selhání/Asymptomatická dysfunkce levé komory
Při léčbě symptomatického srdečního selhání se enalapril užívá navíc k diuretikům a ve vhodných
případech navíc i k digitalisu nebo betablokátorům. Počáteční dávka enalaprilu u pacientů se
symptomatickým srdečním selháním nebo asymptomatickou dysfunkcí levé komory je 2,5 mg a je nutno ji
podávat pod důsledným lékařským dohledem, aby se zjistil počáteční účinek na krevní tlak. Při
neexistenci symptomatické hypotenze nebo po její účinné léčbě je po zahájení terapie enalaprilem při
srdečním selhání nutno dávku postupně zvyšovat na obvyklou udržovací dávku 20 mg, podávanou v jedné
dávce nebo ve dvou dílčích dávkách podle toho, jak je pacient snáší. Doporučuje se provádět titraci dávky
po dobu 2 až 4 týdnů. Maximální dávka je 40 mg podávaná ve dvou dílčích dávkách.
Doporučená titrace dávky enalaprilu u pacientů se srdečním selháním/asymptomatickou dysfunkcí levé
komory:
Týden Dávka mg/den
1. týden 1. až 3. den: 2,5 mg/den* v jediné dávce
4. až 7. den: 5 mg/den ve dvou dílčích dávkách
2. týden 10 mg/den v jediné dávce nebo ve dvou dílčích dávkách
3. a 4. týden 20 mg/den v jediné dávce nebo ve dvou dílčích dávkách
* U pacientů s poruchou renální funkce nebo užívajících diuretika je nutno přijmout zvláštní opatření
(viz bod 4.4).
Krevní tlak a renální funkci je nutno důkladně sledovat jak před zahájením léčby enalaprilem, tak i po
jejím zahájení (viz bod 4.4), protože byly popsány případy hypotenze a (vzácněji) následného renálního
selhání. Je-li to možné, měla by se u pacientů léčených diuretiky před zahájením léčby enalaprilem jejich
dávka snížit. Rozvoj hypotenze po počáteční dávce enalaprilu neznamená, že při dlouhodobé terapii
enalaprilem dojde k recidivě hypotenze, a nebrání dalšímu užívání léku. Je nutno sledovat i hodnoty
draslíku v séru a renální funkci.
Dávkování při renální insuficienci
Všeobecně by měly být prodlouženy intervaly mezi užitím enalaprilu a/nebo sníženo dávkování.
Clearance kreatininu (CrCL) ml/min Počáteční dávka mg/den
30 < CrCl < 80 ml/min 5-10 mg
10 < CrCl < 30 ml/min 2,5 mg
CrCl ≤ 10 ml/min 2,5 mg ve dnech dialýzy
* Viz bod 4.4 – Hemodialyzovaní pacienti. Enalapril se dialyzuje. Dávkování v dny bez dialýzy je nutno
přizpůsobit podle odpovědi krevního tlaku.
Použití u starších osob
Dávka musí být v souladu s renální funkcí staršího pacienta (viz bod 4.4 – Porucha renální funkce).
Pediatrická populace
K dispozici jsou omezené zkušenosti z klinické praxe s podáváním enalaprilu dětem s hypertenzí
(viz body 4.4, 5.1 a 5.2). U pacientů, kteří dokáží tablety spolknout, je nutno dávku individualizovat podle
pacientova profilu a odpovědi jeho krevního tlaku. Doporučená počáteční dávka je 2,5 mg pro pacienty s
tělesnou hmotností 20 až 50 kg, a 5 mg pro pacienty s tělesnou hmotností > 50 kg. Enalapril se podává
jednou denně. Dávkování je nutno přizpůsobit podle potřeb pacienta na maximální hodnotu 20 mg denně
u pacientů s tělesnou hmotností 20 až 50 mg, a 40 mg pro pacienty s tělesnou hmotností > 50 kg (viz bod
4.4).
Enalapril se nedoporučuje u novorozenců a u dětských pacientů s rychlostí glomerulární filtrace
< 30 ml/min/1,73 m2, protože nejsou k dispozici žádné údaje.
Způsob podání
Způsob podání: k perorálnímu podání.
Jídlo vstřebávání enalaprilu neovlivňuje.
4.3. Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, nebo
kterýkoli jiný inhibitor ACE.
• Angioedém v anamnéze v souvislosti s předchozí léčbou inhibitorem ACE.
• Dědičný nebo idiopatický angioedém.
• Souběžné užívání se sakubitrilem / valsartanem. Enalapril nesmí být nasazen dříve než 36 hodin po
poslední dávce sakubitrilu / valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
• Souběžné užívání Enalapril Vitabalans s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.a 5.1)
4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití
Symptomatická hypotenze
Symptomatická hypotenze je u nekomplikovaných hypertoniků pozorována vzácně. U hypertonických
pacientů užívajících enaplapril nastává symptomatická hypotenze s větší pravděpodobností, pokud je
pacient ve volumové depleci, například při diuretické terapii, při dietním omezení soli, dialýze, průjmu
nebo zvracení (viz body 4.5 a 4.8). Symptomatická hypotenze byla pozorována u pacientů se srdečním
selháním s přidruženou renální insuficiencí nebo bez ní. Pravděpodobněji nastává u pacientů se
závažnějším stupněm srdečního selhání při užití vysokých dávek kličkových diuretik, hyponatremii nebo
postižení renální funkce. U těchto pacientů by měla být terapie zahájena pod lékařským dohledem a
pacienti by měli být dále pozorně sledováni, vždy při úpravě dávkování enalaprilu a/nebo diuretika. Stejné
postupy mohou být aplikovány u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním
onemocněním, u kterých by nadměrný pokles krevního tlaku mohl mít za následek infarkt myokardu nebo
cévní mozkovou příhodu.
Pokud nastane hypotenze, pacient by měl být uložen do polohy vleže na zádech a pokud je třeba, měl by
obdržet intravenózní infúzi fyziologického roztoku. Přechodná hypotenzní reakce není kontraindikací pro
další dávky, které mohou být obvykle podány bez obtíží, pokud již jednou došlo k vzestupu krevního tlaku
po volumové expanzi.
U některých pacientů se srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může po podání
enalaprilu dojít k dalšímu poklesu systémového krevního tlaku. Tento účinek lze očekávat a obvykle není
důvodem k přerušení léčby. Pokud se hypotenze stane symptomatickou, může být nezbytné redukovat
dávku a/nebo vysadit diuretikum a/nebo enalapril.
Aortální nebo mitrální stenóza/Hypertrofická kardiomyopatie
ACE inhibitory, podobně jako všechny vazodilatační prostředky, je nutno podávat opatrně pacientům s
obstrukcí chlopně a výtokové části levé komory a zcela vynechat v případě kardiogenního šoku a
hemodynamicky významné obstrukce.
Porucha renální funkce
V případě poruchy renální funkce (clearance kreatininu < 80 ml/min.) je nutno počáteční dávku enalaprilu
upravit podle pacientovy hodnoty clearance kreatininu (viz bod 4.2) a poté podle pacientovy odpovědi na
léčbu. Rutinní sledování hodnot draslíku a kreatininu je u těchto pacientů součástí běžné lékařské praxe.
Renální selhání v souvislosti s enalaprilem bylo popsáno a vyskytlo se hlavně u pacientů s těžkým
srdečním selháním nebo základním onemocněním ledvin, včetně stenózy renální tepny. Pokud se zjistí
brzy a je řádně léčeno, je renální selhání v souvislosti s terapií enalaprilem obvykle reverzibilní.
U některých pacientů s hypertenzí bez předchozí zjevné renální choroby došlo k rozvoji vzestupu sérové
hladiny močoviny a kreatininu, pokud byl enalapril podán současně s diuretiky. Z tohoto lze usuzovat na
možnost stenózy renální tepny jako základního onemocnění a může se požadovat snížení dávky enalaprilu
a/nebo vysazení diuretika (viz bod 4.4 – Renovaskulární hypertenze).
Renovaskulární hypertenze
Pokud se pacienti s bilaterální stenózou renální tepny nebo stenózou tepny do jediné fungující ledviny léčí
inhibitory ACE, existuje zvýšené riziko hypotenze a renální nedostatečnosti. Může dojít ke ztrátě renální
funkce při pouze mírných změnách hodnot kreatininu v séru. U těchto pacientů je nutno zahajovat terapii
pod důkladným lékařským dohledem, za použití nízkých dávek, opatrné titrace, a sledování renální
funkce.
Transplantace ledvin
Ohledně podávání enalaprilu pacientům po nedávno prodělané transplantaci ledvin nejsou k dispozici
žádné zkušeností. Proto se léčba enalaprilem nedoporučuje.
Selhání jater
Vzácně byly inhibitory ACE dány do souvislosti se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou
nebo hepatitidou a progreduje do fulminantní nekrózy jater a (někdy i) smrti. Mechanismus tohoto
syndromu není jasný. U pacientů užívajících inhibitory ACE, u nichž dojde k rozvoji žloutenky nebo
k výraznému zvýšení jaterních enzymů, je nutno inhibitor ACE vysadit a je třeba u nich zahájit
odpovídající lékařské sledování.
Neutropenie/agranulocytóza
U pacientů užívajících inhibitory ACE byla popsána neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a
anemie. U pacientů s normální renální funkcí a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie
vyskytuje vzácně. Pacientům s kolagenózou, imunosupresivní terapií, léčbou alopurinolem nebo
prokainamidem, nebo s kombinací těchto komplikujících faktorů, je nutno enalapril podávat s maximální
opatrností, zvláště pokud je již přítomna porucha renální funkce. U některých z těchto pacientů došlo
k rozvoji závažných infekcí, které v několika případech nereagovaly na intenzivní léčbu antibiotiky.
Pokud se u těchto pacientů enalapril používá, doporučuje se pravidelné monitorování počtu bílých krvinek
a pacienty je třeba poučit, aby ohlásili jakoukoli známku infekce.
Přecitlivělost/Angioneurotický edém
Angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, glotis a/nebo laryngu byl popsán u pacientů
léčených inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu. Tento nežádoucí účinek může nastat kdykoli
během léčby. V takových případech by měl být enalapril okamžitě vysazen, a mělo by být zajištěno
příslušné sledování, aby před propuštěním pacienta byla jistota úplného odeznění příznaků. Dokonce i v
případech, kdy otok byl omezen na jazyk, bez stavu respirační tísně, je nutné dlouhodobější sledování
pacienta, protože léčba antihistaminiky a kortikosteroidy nemusí být dostatečná.
Velmi vzácně byly hlášeny smrtelné případy následkem angioneurotického edému souvisejícího s otokem
hrtanu nebo jazyka. U pacientů s postižením jazyka, hlasivkové štěrbiny nebo hrtanu je pravděpodobná
blokáda dýchacích cest, zejména pokud prodělali některý chirurgický zákrok na dýchacích cestách. Tam,
kde je pravděpodobná blokáda dýchacích cest následkem postižení jazyka, hlasivkové štěrbiny nebo
hrtanu, je třeba ihned zahájit příslušnou terapii, která může zahrnovat subkutánní podání roztoku
epinefrinu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a /nebo opatření k zajištění průchodnosti dýchacích cest.
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem / valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
enalaprilu. Léčbu enalaprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu / valsartanu
(viz body 4.3 a 4.5).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.
Uvádí se, že pacienti černošské populace, jimž byly podávány ACE inhibitory, mají ve srovnání s pacienty
jiné barvy pleti vyšší incidenci angioedému.
Pacienti s anamnézou angioedému bez vztahu k terapii ACE inhibitory mohou mít zvýšené riziko
angioedému při užívání ACE inhibitoru (viz také bod 4.3).
Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace vůči blanokřídlým
Vzácně byly pozorovány život ohrožující anafylaktoidní reakce u pacientů užívajících ACE inhibitory
během desenzibilizace jedem blanokřídlých. Těmto reakcím se lze vyhnout přechodným vysazením
terapie ACE inhibitorem před každou desenzibilizací.
Anafylaktoidní reakce během aferézy LDL
U pacientů užívajících inhibitory ACE došlo během aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL)
dextransulfátem vzácně k rozvoji život ohrožujících anafylaktoidních reakcí. Těmto reakcím se předešlo
přechodným přerušením terapie inhibitory ACE během každé aferézy.
Hemodialyzovaní pacienti
Anafylaktoidní reakce byly hlášeny u pacientů dialyzovaných za použití membrán s vysokým průtokem
(např. AN 69®) a současně léčených ACE inhibitory. U těchto pacientů je třeba použít jiný typ dialyzační
membrány nebo jinou skupinu antihypertenzních látek.
Hypoglykemie
Diabetiky léčené perorálními antidiabetiky nebo inzulinem je třeba při léčbě ACE inhibitorem důkladně
sledovat kvůli hypoglykémii, zejména v prvním měsíci kombinovaného použití (viz bod 4.5).
Kašel
Kašel byl zaznamenán při užití ACE inhibitorů. Charakteristický je trvalý neproduktivní kašel
odeznívající po přerušení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitory je třeba vzít v úvahu při diferenciální
diagnóze kašle.
Chirurgie/Anestezie
U pacientů podstupujících velký chirurgický zákrok nebo během anestezie za použití látek vyvolávajících
hypotenzi blokuje enalapril tvorbu angiotenzinu II sekundárně po kompenzačním uvolnění reninu. Pokud
nastane hypotenze, za jejíž příčinu je považován tento mechanismus, měla by být korigována expanzí
objemu.
Hyperkalemie
U některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně enalaprilu bylo pozorováno zvýšení draslíku v séru.
Rizikové faktory pro rozvoj hyperkalemie zahrnují renální nedostatečnost, zhoršení renální funkce, věk
(> 70 let), diabetes mellitus, interkurentní stavy, zejména dehydrataci, akutní srdeční dekompenzaci nebo
metabolickou acidózu a současné užívání diuretik šetřících draslík (jako je spironolakton, eplerenon,
triamteren nebo amilorid), draslíkových doplňků nebo náhrad soli s obsahem draslíku; nebo případy
pacientů užívajících jiné léky související se vzrůstem draslíku v krevním séru (například heparin). Užívání
draslíkových doplňků, diuretik šetřících draslík nebo náhrad soli s obsahem draslíku, zejména u pacientů
se zhoršenou renální funkcí, může vést k významnému vzrůstu hladin draslíku v krevním séru.
Hyperkalemie může způsobit závažné arytmie, někdy i s následkem smrti. Pokud se současné užívání
enalaprilu a výše uvedených prostředků považuje za vhodné, je nutné používat je s opatrností a s častým
sledováním hladin draslíku v krevním séru (viz bod 4.5).
Sérové kalium
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s
normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo u
pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika,
trimethoprim nebo kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu
nebo blokátory receptorů angiotensinu se ale hyperkalémie může objevit. U pacientů užívajících ACE
inhibitory mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má
být kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).
Lithium
Kombinace lithia a enalaprilu se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5).
Pediatrická populace
U dětí s hypertenzí od 6 let je k dispozici pouze omezené množství zkušeností s účinností a bezpečností, a
žádné zkušenosti v jiných indikacích. K dispozici je omezené množství farmakokinetických dat u dětí ve
věku nad 2 měsíce. (viz body 4.2, 5.1 a 5.2). Nedoporučuje se podávat enalapril dětem v jiných indikacích
než hypertenze.
Enalapril se nedoporučuje u novorozenců a u dětských pacientů s rychlostí glomerulární filtrace nižší než
30 ml/min/1,73 m2, protože nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.2).
Těhotenství
Během těhotenství by se léčba enalaprilem neměla zahajovat. Při plánování těhotenství je třeba přejít na
alternativní léčbu, která je v těhotenství bezpečná, pokud není léčba inhibitory ACE považována za
nezbytnou. Pokud je těhotenství potvrzeno, je třeba léčbu inhibitory ACE ihned přerušit a v případě
potřeby zavést jinou medikaci (viz body 4.3 a 4.6).
Etnické odlišnosti
Stejně jako u jiných inhibitorů ACE se zdá, že enalapril je méně účinný při snižování krevního tlaku
u černochů než u jiných etnik, možná následkem vyšší prevalence stavů s nízkými hladinami reninu
u černošských hypertoniků.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro
angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Léky zvyšující riziko angioedému
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).
Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium
ACE inhibitory zmírňují ztráty draslíku navozené diuretiky. Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v
normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě enalaprilem objevit hyperkalémie. Kalium šetřící
diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky
soli obsahující kalium mohou vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání enalaprilu
společně s dalšími látkami, které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol
(trimethoprim / sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se chová
jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Proto není kombinace enalaprilu s výše zmíněnými
přípravky doporučena. Pokud je současné podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s
pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.
Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.
Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.
Diuretika (thiazidová nebo kličková diuretika)
Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může mít při zahajování terapie enalaprilem za následek
objemovou depleci a riziko hypotenze (viz bod 4.4). Hypotenzní účinky lze omezit vysazením diuretika,
zvýšením objemu nebo příjmu solí nebo zahájením terapie nízkou dávkou enalaprilu (viz bod 4.2).
Ostatní antihypertenzní prostředky
Současné užívání těchto látek může zesílit hypotenzní účinky enalaprilu. Současné užívání nitroglycerinu
a dalších nitrátů nebo dalších vazodilatačních prostředků může krevní tlak dále snížit.
Lithium
Při současném podávání lithia a inhibitorů ACE bylo popsáno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací
lithia a jeho toxicita. Současné užívání thiazidových diuretik může dále zvyšovat hladiny lithia a riziko
toxicity lithia související s podáváním inhibitorů ACE. Užívání enalaprilu spolu s lithiem se nedoporučuje,
avšak pokud se taková kombinace ukáže jako nezbytná, je nutno pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru
(viz bod 4.4).
Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika/narkotika
Současné užívání některých anestetických přípravků, tricyklických antidepresiv a antipsychotik spolu s
inhibitory ACE může vést k dalšímu poklesu krevního tlaku (viz bod 4.4).
Nesteroidní antiflogistika (NSAID)
Chronické podávání nesteroidních antiflogistik může snižovat antihypertenzní účinek ACE inhibitoru.
NSAID (včetně inhibitorů COX-2) a inhibitory ACE vykazují aditivní účinek na vzestup hladiny draslíku
v krevním séru a mohou způsobit zhoršení renální funkce. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Vzácně
může nastat akutní renální selhání, zejména u pacientů s ohroženou renální funkcí, jako jsou starší či
dehydrovaní pacienti, včetně pacientů léčených diuretiky. Pacienty je nutno odpovídajícím způsobem
hydratovat, přičemž po zahájení souběžné léčby a pravidelně poté je nutno zvážit monitorování renálních
funkcí.
Zlato
U pacientů léčených injekčně podávanými sloučeninami zlata (natrium-aurothiomaleinát) současně
s inhibitory ACE včetně enalaprilu byly vzácně hlášeny nitritoidní reakce (zrudnutí obličeje, nausea,
zvracení a hypotenze).
Sympatomimetika
Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinek inhibitorů ACE.
Antidiabetika
Na základě epidemiologických studií se lze domnívat, že současné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik
(inzulinů, perorálních hypoglykemik) může mít za následek zvýšený účinek snižování hladiny glukosy v
krvi s rizikem hypoglykémie. Zdá se, že se tento jev častěji vyskytuje v prvních týdnech kombinované
terapie a u pacientů s poruchou renální funkce (viz body 4.4 a 4.8).
Alkohol
Alkohol potencuje hypotenzní účinek inhibitorů ACE.
Kyselina acetylsalicylová, trombolytika a betablokátory
Enalapril lze bez obav podávat současně s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkách),
trombolytiky a betablokátory.
Alopurinol, imunosupresivní prostředky a prokainamid
Současné užívání s inhibitory ACE zvyšuje riziko leukopenie.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí
kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena
s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně
akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
4.6. Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
V prvním trimestru těhotenství se užívání inhibitorů ACE nedoporučuje (viz bod 4.4). Užívání inhibitorů
ACE ve druhém a třetím trimestru je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologický průkaz ohledně rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům v prvním trimestru
těhotenství nebyl definitivní; avšak malý vzrůst rizika nelze vyloučit. Pokud se pokračování terapie ACE
inhibitory nepovažuje za nezbytné, měly by být pacientky plánující těhotenství převedeny na alternativní
způsoby antihypertenzní léčby s dobře zjištěným bezpečnostním profilem použití v těhotenství. Při zjištění
těhotenství je třeba léčbu ACE inhibitory ihned zastavit a zahájit alternativní způsob léčby, je-li to vhodné.
Je známo, že expozice léčbě ACE inhibitory ve druhém a třetím trimestru způsobuje toxicitu pro lidský
plod (snížená renální funkce, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a pro novorozence (renální
selhání, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3). Zaznamenán byl výskyt těhotenského
oligohydramnionu pravděpodobne na základě snížené funkce ledvin plodu, takové případy mohou
vyústit v kontraktury končetin, kraniofaciální deformace a hypoplastický vývoj plic.
Pokud by nastala expozice ACE inhibitoru od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové
vyšetření pro ověření renální funkce a lebky. Kojenci, jejichž matky braly ACE inhibitory, musí být
pečlivě sledováni ohledně hypotenze (viz oddíly 4.3 a 4.4).
Kojení
Omezené farmakokinetické údaje prokazují velmi nízké koncentrace v mateřském mléce (viz bod 5.2). I
když se tyto koncentrace jeví jako klinicky irelevantní, užívání přípravku Enalapril Vitabalans během
kojení se nedoporučuje u předčasně narozených dětí a v prvním týdnu po porodu, a to kvůli
hypotetickému riziku kardiovaskulárních a renálních účinků a kvůli nedostatku klinických zkušeností.
V případě starších dětí lze o užívání přípravku Enalapril Vitabalans u kojících matek uvažovat, pokud je
tato léčba pro matku nezbytná a dítě je sledováno ohledně veškerých nežádoucích účinků.
4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Enalapril Vitabalans má minimální vliv na řízení a obsluhu strojů. Při řízení dopravních prostředků nebo
obsluze strojů je nutno vzít v úvahu, že příležitostně se mohou objevit závratě nebo vyčerpanost.
4.8. Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky se podle výskytu klasifikují jako
• Velmi časté (>1/10)
• Časté (>1/100 až <1/10)
• Méně časté (>1/1,000 až <1/100)
• Vzácné (>1/10,000 až <1/1,000)
• Velmi vzácné (<1/10,000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Nežádoucí účinky uváděné pro enalapril zahrnují:
Poruchy krve a lymfatického systému:
méně časté: anemie (včetně aplastické a hemolytické)
vzácné: neutropenie, snížení hodnoty hemoglobinu, snížení hematokritu, trombocytopenie,
agranulocytóza, deprese kostní dřeně, pancytopenie, lymfadenopatie, autoimunitní onemocnění
Endokrinní poruchy:
není známo: syndrom neadekvátní sekrece antidiuretického hormonu (SIADH)
Poruchy metabolismu a výživy:
méně časté: hypoglykemie (viz bod 4.4)
Psychiatrické poruchy:
časté: deprese
méně časté: zmatenost, nespavost, nervozita
vzácné: abnormální sny, poruchy spánku
Poruchy nervového systému:
časté: bolesti hlavy
méně časté: ospalost, parestezie, vertigo
Poruchy oka:
velmi časté: rozostřené vidění.
Srdeční poruchy:
časté: bolesti na hrudi, poruchy srdečního rytmu, angina pectoris, tachykardie
méně časté:palpitace, infarkt myokardu*
Cévní poruchy:
velmi časté: závratě
časté: hypotenze (včetně ortostatické hypotenze), synkopa
méně časté: ortostatická hypotenze, cévní mozková příhoda*, případně sekundární po nadměrné hypotenzi
u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4),
Vzácné: Raynaudův fenomén
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
velmi časté: kašel
časté: dyspnoe
méně časté: výtok z nosu, bolest v krku, chrapot, bronchospasmus/astma
vzácné: plicní infiltráty, rinitida, alergická alveolitida/eozinofilní pneumonie
Gastrointestinální poruchy:
velmi časté: nausea
časté: průjem, bolesti břicha, změny chuťového vnímání
méně časté: ileus, pankreatitida, zvracení, dyspepsie, zácpa, anorexie, podráždění žaludku, sucho v ústech,
peptický vřed
vzácné: stomatitida/aftózní ulcerace, glositida
velmi vzácné: intestinální angioedém
Poruchy jater a žlučových cest:
Vzácné: selhání jater, hepatitida (hepatocelulární nebo cholestatická), hepatitida včetně nekrózy,
cholestáza (včetně žloutenky)
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
časté: byla hlášena vyrážka, hypersenzitivita/angioneurotický edém: angioneurotický edém obličeje,
končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu (viz bod 4.4)
méně časté: nadměrné pocení, pruritus, urtikárie, alopecie
vzácné: angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu
velmi vzácné: erythema multiforme, Stevensův-Johnsonův syndrom, exfoliativní dermatitida, toxická
epidermální nekrolýza, pemfigus, erytrodermie.
Byl hlášen komplex symptomů, které mohou zahrnovat všechny následující příznaky nebo některé z nich:
horečka, serositida, vaskulitida, myalgie/myositida, artralgie/artritida, pozitivní ANA, zvýšení ESR,
eosinofilie a leukocytóza. Může dojít k vyrážce, fotosenzitivitě nebo jiným dermatologickým projevům.
Poruchy ledvin a močových cest:
méně časté: renální dysfunkce, renální selhání, proteinurie
vzácné: oligurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu:
méně časté: impotence
vzácné: gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
velmi časté: astenie
časté: únava
méně časté: svalové křeče, zrudnutí, tinnitus, celková nevolnost, horečka.
Vyšetření:
časté: hyperkalemie, zvýšení sérových koncentrací kreatininu
méně časté: zvýšení hladin močoviny v krvi, hyponatremie
vzácné: zvýšení jaterních enzymů, zvýšení sérových koncentrací bilirubinu.
* Četnosti výskytu byly v klinické studii srovnatelné s hodnotami pro skupinu dostávající placebo a pro
aktivní kontrolní skupiny
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9. Předávkování
Údaje o předávkování enalaprilem u lidí jsou k dispozici v omezené míře. Mezi nejvýznamnější dosud
uváděné projevy předávkování patří význačná hypotenze, začínající asi šest hodin po požití tablet jako
průvodní jev blokády systému renin-angiotenzin a stupor. Symptomy vyskytující se v souvislosti s
předávkováním ACE inhibitory mohou zahrnovat oběhový šok, poruchy hladin elektrolytů, renální
selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závratě, úzkost, a kašel. Po požití 300 mg,
resp. 440 mg enalaprilu byly zaznamenány 100-, resp. 200-násobně vyšší hladiny sérového enalaprilátu,
než jsou obvyklé po terapeutických dávkách.
Doporučená léčba při předávkování zahrnuje podání intravenózní infuze fyziologického roztoku. Pokud
nastane hypotenze, je třeba pacienta umístit do šokové polohy. Lze také zvážit léčbu podáním infuze
angiotenzinu II a/nebo intravenózních katecholaminů, pokud je to možné. Došlo-li k požití před krátkou
dobou, přijměte opatření k odstranění enalapril-maleinátu (např. zvracení, výplach žaludku, podání
absorbentů a síranu sodného). Enalaprilát může být odstraněn z celkového oběhu hemodialýzou (viz bod
4.4). Při závažné bradykardii je indikováno použití kardiostimulátoru. Je nutno trvale monitorovat vitální
známky, hladiny elektrolytů a koncentrace kreatininu v séru.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu ATC kód: C09A A
Enalapril je maleinátová sůl enalaprilu, derivátu dvou aminokyselin, L-alaninu a L-prolinu. Angiotenzin
konvertující enzym (ACE) je peptidyldipeptidáza, která katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na látku
zvyšující krevní tlak angiotenzin II. Po absorpci je enalapril hydrolyzován na enalaprilát, který inhibuje
ACE. Inhibice ACE má za následek pokles plazmatického angiotenzinu II, který vede ke zvýšení
plazmatické reninové aktivity a k poklesu sekrece aldosteronu.
ACE je identický s kininázou II. Tímto způsobem může enalapril také blokovat degradaci bradykininu,
významného vazopresorického peptidu. Avšak úlohu, kterou tato skutečnost hraje v terapeutickém účinku
Enalapril Vitabalansu, je ještě třeba objasnit.
Mechanismus účinku
I když se uvažuje, že enalapril primárně snižuje hypertenzi potlačením systému renin-angiotensin-
aldosteron, působí enalapril proti vysokému tlaku dokonce i u hypertoniků s nízkou hladinou reninu.
Farmakodynamické účinky
Podávání enalaprilu pacientům s hypertenzí snižuje krevní tlak naměřený vestoje i vleže na zádech bez
významného ovlivnění srdeční tepové frekvence.
Symptomatická posturální hypotenze se nevyskytuje často. U některých pacientů může optimální snížení
krevního tlaku vyžadovat několik týdnů léčby. Při náhlém vysazení enalaprilu nedošlo k rychlému vzrůstu
krevního tlaku.
Účinná inhibice aktivity ACE nastává obvykle 2-4 hodiny po perorálním podání individuální dávky
enalaprilu. Nástup antihypertenzní aktivity byl obvykle pozorován za jednu hodinu s vrcholem snížení
krevního tlaku za 4 až 6 hodin po podání léku. Trvání účinku souvisí s dávkou. Ukázalo se však, že při
doporučených dávkách se antihypertenzní a hemodynamické účinky udrží nejméně po dobu 24 hodin.
V hemodynamických studiích u pacientů s esenciální hypertenzí byl pokles krevního tlaku doprovázen
snížením periferní arteriální rezistence se zvýšením minutového výdeje a malou či žádnou změnou srdeční
frekvence. Při následujícím podávání enalaprilu byl zvýšen průtok krve ledvinami; glomerulární filtrace
byla nezměněna. Avšak u pacientů s nízkou úrovní glomerulární filtrace před léčbou nastalo obvykle její
zvýšení. Nebyla zjištěna retence sodíku či vody.
V krátkodobých klinických studiích u diabetických a nediabetických pacientů s ledvinovým onemocněním
bylo pozorováno snížení albuminurie a vylučování IgG močí a celkové bílkoviny v moči po podání
enalaprilu. Pokud je enalapril podán společně s thiazidovým diuretikem jsou jejich účinky na snížení
krevního tlaku nejméně aditivní. Enalapril může snižovat vznik thiazidem navozené hypokalemie nebo ji
zabránit.
U pacientů se srdečním selháním, léčených digitalisem a diuretiky byla léčba perorálním nebo injekčním
enalaprilem spojena s poklesem periferní rezistence a krevního tlaku. Minutový výdej vzrostl, zatímco
srdeční frekvence (která je u pacientů se srdečním selháním obvykle zvýšená) klesla. Plicní kapilární tlak
v zaklínění byl také snížen. Tolerance zátěže a míra srdečního selhání posuzovaná dle kritérií New York
Heart Association se zlepšila. Tyto účinky jsou zachovány během chronické léčby. U pacientů s mírným
až středním stupněm srdečního selhání enalapril zpomaluje progresivní srdeční dilataci/zvětšení a selhání,
doložené snížením enddiastolických a systolických objemů levé komory a zlepšením ejekční frakce.
Klinická účinnost a bezpečnost
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie (SOLVD Prevention trial)
vyšetřovala populaci s asymptomatickou dysfunkcí levé komory (LVEF<35%). 4228 pacientů bylo
randomizováno k užívání buď placeba (n=2117) nebo enalaprilu (n=2111). Ve skupině placeba došlo u
818 pacientů k srdečnímu selhání nebo k úmrtí (38,6%) oproti 630 pacientům ve skupině enalaprilu (29,%) (snížení rizika: 29 %; 95% CI; 21-36 %; p<0.001). 518 pacientů ve skupině placeba (24,5 %) a pacienti ve skupině enalaprilu (20,6 %) zemřelo nebo bylo hospitalizováno pro nové zhoršení srdečního
selhání (snížení rizika: 20 %; 95% CI; 9-30 %; p<0.001).
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie (SOLVD Prevention trial)
vyšetřovala populaci se symptomatickým městnavým srdečním selháním následkem systolické dysfunkce
(ejekční frakce <35%). 2569 pacientů dostávajících konvenční léčbu srdečního selhání bylo náhodně
rozděleno k užívání buď placeba (n=1284) nebo enalaprilu (n=1285). Ve skupině placeba došlo k úmrtím (39,7%) oproti 452 úmrtím (35,2 %) ve skupině enalaprilu (snížení rizika: 16 %; 95% CI; 5-26 %;
p<0.0036). Ve skupině placeba byl počet kardiovaskulárních úmrtí 461, ve skupině enalaprilu 399 (snížení
rizika: 18 %; 95% CI; 6-28 %; p<0.002), hlavně díky poklesu úmrtí následkem progresivního srdečního
selhání (251 ve skupině placeba oproti 209 ve skupině enalaprilu (snížení rizika: 22 %; 95% CI; 6-35%).
Snížil se počet pacientů, kteří zemřeli nebo byli hospitalizováni následkem zhoršení srdečního selhání
(736 ve skupině placeba oproti 613 ve skupině enalaprilu (snížení rizika: 26 %; 95% CI; 18-34 %;
p<0.001). Celkově ve studii SOLVD u pacientů s dysfunkcí levé komory enalapril snížil riziko infarktu
myokardu o 23 % (95% CI; 11-34 %; p<0.001) a snížil riziko hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris
o 20 % (95% CI; 9-29%; p<0.001).
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů
pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z
důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a
sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny
ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Pediatrická populace
Zkušenosti s použitím u pacientů starších 6 letech jsou omezené. V jedné klinické studii s účastí
pediatrických pacientů s hypertenzí ve stáří 6 až 16 let při tělesné hmotnosti >20 kg a rychlosti
glomerulární filtrace >30 ml/min/1,73 m2 dostávali pacienti o tělesné hmotnosti <50 kg 0,625, 2,5 nebo mg enalaprilu a pacienti o tělesné hmotnosti ≥50 kg dostávali 1,25, 5 nebo 40 mg enalaprilu denně.
Podávání enalaprilu jednou denně snížilo krevní tlak v časové oblasti denního minima účinku způsobem
závislým na dávce. Tato dávkově závislá antihypertenzní účinnost enalaprilu byla konzistentní napříč
všemi skupinami (stáří, Tannerovo stadium, pohlaví, etnická příslušnost). Avšak nejnižší studované
dávky, 0,625 mg a 1.25 mg, odpovídající v průměru 0,02 mg/kg jednou denně, nevykazovaly konzistentní
antihypertenzní účinnost. Maximální studovaná dávka byla 0,58 mg/kg (do 40 mg) jednou denně. Profil
nežádoucích účinků u dětí se nelišil od profilu pozorovaného u dospělých.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Perorálně podaný enalapril je rychle absorbován, přičemž maximálních koncentrací enalaprilu v séru se
dosahuje během jedné hodiny. Soudě podle přítomnosti v moči se z perorálně podané tablety vstřebá
přibližně 60 % enalaprilu. Vstřebávání perorálně podaného enalaprilu není ovlivněno potravou.
Po absorpci je perorální enalapril rychle a rozsáhle hydrolyzován na enalaprilát, silný inhibitor
angiotenzin konvertujícího enzymu. Vrchol sérových koncentrací enalaprilátu nastává asi za 4 hodiny po
perorálním podání tablety enalaprilu. Efektivní poločas eliminace enalaprilátu po více dávkách
perorálního enalaprilu je 11 hodin. U jedinců s normální renální funkcí byly sérové koncentrace
enalaprilátu v ustáleném stavu dosaženy po 4 dnech léčby.
Distribuce
V rozmezí terapeuticky relevantních koncentrací nepřekračuje vazba enalaprilátu na proteiny lidské krevní
plazmy 60 %.
Biotransformace
Kromě přeměny na enalaprilát neexistuje žádný důkaz významného metabolismu enalaprilu.
Eliminace
Enalaprilát se vylučuje hlavně ledvinami. Hlavní složky v moči jsou enalaprilát (asi 40 % dávky) a
intaktní enalapril (asi 20 %).
Porucha renální funkce
U pacientů s renální nedostatečností je expozice enalaprilu a enalaprilátu zvýšená. Po podání 5 mg jednou
denně byla u pacientů s mírnou až středně těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu 40-ml/min.) hodnota plochy pod křivkou (AUC) enalaprilátu v ustáleném stavu přibližně dvojnásobně vyšší
než u pacientů s normální funkcí ledvin. Při těžkém postižení renální funkce (clearance kreatininu
< 30 ml/min.) se hodnota AUC zvýšila přibližně osminásobně. Účinný poločas enalaprilátu po
opakovaných dávkách enalapril-maleinátu je při tomto stupni renální nedostatečnosti prodloužen a
dosažení ustáleného stavu se zpožďuje. (viz bod 4.2).
Enalaprilát může být odstraněn z celkového oběhu hemodialýzou. Clearance dialýzy je 62 ml/min.
Děti a dospívající
Farmakokinetická studie s opakovanými dávkami byla provedena u 40 dětí obojího pohlaví s hypertenzí
ve věku 2 měsíce až 16 let po každodenním perorálním podávání enalapril-maleinátu v množství 0,07 až
0,14 mg/kg. Ve farmakokinetice enalaprilátu u dětí nebyly ve srovnání s dříve získanými údaji u
dospělých zjištěny žádné větší rozdíly. Tyto údaje ukazují vzrůst AUC (hodnota normalizovaná na
tělesnou hmotnost) s rostoucím věkem; vzrůst AUC však nebyl pozorován při normalizaci na tělesný
povrch. V ustáleném stavu byl průměrný účinný poločas pro eliminaci enalaprilátu 14 hodin.
Kojení
Po jednorázové 20mg perorální dávce podané pěti ženám po porodu byla za 4 až 6 hodin po podání
průměrná maximální hladina enalaprilu v mléce 1,7 g/l (rozmezí od 0,54 do 5,9 g/l). Průměrná
maximální hladina enalaprilátu byla 1,7 g/litr (rozmezí od 1,2 do 2,3 g/l); maxim bylo dosahováno
v různých časech v průběhu 24 hodin. Za využití údajů o maximálních hladinách v mléce by odhadovaný
maximální příjem u výlučně kojeného dítěte byl okolo 0,16 % dávky pro matku upravené podle její
hmotnosti. Žena, která každý den po dobu 11 měsíců perorálně užívala enalapril 10 mg měla maximální
hladiny enalaprilu v mléce 2 g/l 4 hodiny po dávce a maximální hladiny enalaprilátu 0,75 g/l asi hodin po dávce. Celkové množství enalaprilu a enalaprilátu naměřené v mléce během 24 hodin bylo 1,g/l, respektive 0,63 g/l mléka. Hladiny enalaprilátu v mléce nebyly detekovatelné (<0,2 g/l) 4 hodiny
po jediné dávce enalapril 5 mg u jedné matky a 10 mg u dvou matek; hladiny enalaprilu nebyly
stanovovány.
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické údaje vycházející z klasických studií toxicity při opakovaných dávkách, genotoxicity a
karcinogenního potenciálu neukazují na žádné zvláštní nebezpečí pro člověka. Studie reprodukční toxicity
naznačují, že enalapril nemá žádné účinky na plodnost potkanů a že není teratogenní. Avšak ve studii, v
níž samice potkanů dostávaly dávky od doby před pářením a po celou dobu gestace, došlo během kojení
ke zvýšenému úmrtí potkaních mláďat. Bylo zjištěno, že látka prochází placentou a vylučuje se do mléka.
Bylo zjištěno, že inhibitory ACE, pokud se podají ve druhém nebo třetím trimestru, jsou jako skupina
fetotoxické (vyvolávají malformace a/nebo smrt plodu).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek
Předbobtnalý kukuřičný škrob
dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého
mastek
magnesium-stearát
mikrokrystalická celulosa
povidon K-hydrogenuhličitan sodný
Enalapril Vitabalans 10 mg
červený oxid železitý (E 172)
Enalapril Vitabalans 20 mg
červený oxid železitý (E 172)
žlutý oxid železitý (E 172)
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
roky
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25°C.
6.5. Druh obalu a obsah balení
28, 30, 56, 60, 98, 100 tablet v blistru (Al/Al).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Vitabalans Oy
Varastokatu 13500 Hämeenlinna
FINSKO
Tel: +358 (3) Fax: +358 (3)
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Enalapril Vitabalans 5 mg tablety: 58/424/09-C
Enalapril Vitabalans 10 mg tablety: 58/425/09-C
Enalapril Vitabalans 20 mg tablety: 58/426/09-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 27. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 13. 2.
10. DATUM REVIZE TEXTU
28. 3.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Enalapril Vitabalans 5 mg tablety
Enalapril Vitabalans 10 mg tablety
Enalapril Vitabalans 20 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 5 mg, 10 mg nebo 20 mg enalaprili maleas.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Enalapril Vitabalans 5 mg:
Tablety jsou bílé, kulaté, ploché, s půlící rýhou na jedné straně. Průměr je 8 mm.
Enalapril Vitabalans 10 mg:
Tablety jsou červenohnědé, kulaté, ploché, s půlící rýhou na jedné straně. Průměr je 8 mm.
Enalapril Vitabalans 20 mg:
Tablety jsou světle oranžové, kulaté, ploché, s půlící rýhou na jedné straně. Průměr je 8 mm.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
• léčba hypertenze;
• léčba symptomatického srdečního selhání;
• prevence symptomatického srdečního selhání u pacientů s asymptomatickou dysfunkcí levé komory
(ejekční frakce < 35%), viz bod 5.1.
4.2. Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dávku je nutno individuálně přizpůsobit podle pacientova profilu a odpovědi jeho krevního tlaku (viz bod
4.4).
Hypertenze
Počáteční dávka je 5 až (maximálně) 20 mg podle stupně závažnosti hypertenze a stavu
pacienta(viz.níže).Enalapril se podává jednou denně. Při mírné hypertenzi je doporučená počáteční dávka
až 10 mg. U pacientů se silně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron (např. s
renovaskulární hypertenzí, objemovou deplecí a/nebo deplecí minerálů, srdeční dekompenzací nebo
těžkou hypertenzí) může po počáteční dávce dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku. U těchto
pacientů se doporučuje počáteční dávka 5 mg nebo nižší a léčba se musí zahájit pod lékařským dohledem.
Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může při zahajování terapie enalaprilem vést k objemové
depleci a k riziku hypotenze. U těchto pacientů se doporučuje počáteční dávka 5 mg nebo nižší. Pokud je
to možné, měla by se terapie diuretiky na 2-3 dny před zahájením terapie enalaprilem vysadit. Je nutno
sledovat renální funkce a koncentrace draslíku v krevním séru.
Obvyklá udržovací dávka je 20 mg denně. Maximální udržovací dávka je 40 mg denně.
Srdeční selhání/Asymptomatická dysfunkce levé komory
Při léčbě symptomatického srdečního selhání se enalapril užívá navíc k diuretikům a ve vhodných
případech navíc i k digitalisu nebo betablokátorům. Počáteční dávka enalaprilu u pacientů se
symptomatickým srdečním selháním nebo asymptomatickou dysfunkcí levé komory je 2,5 mg a je nutno ji
podávat pod důsledným lékařským dohledem, aby se zjistil počáteční účinek na krevní tlak. Při
neexistenci symptomatické hypotenze nebo po její účinné léčbě je po zahájení terapie enalaprilem při
srdečním selhání nutno dávku postupně zvyšovat na obvyklou udržovací dávku 20 mg, podávanou v jedné
dávce nebo ve dvou dílčích dávkách podle toho, jak je pacient snáší. Doporučuje se provádět titraci dávky
po dobu 2 až 4 týdnů. Maximální dávka je 40 mg podávaná ve dvou dílčích dávkách.
Doporučená titrace dávky enalaprilu u pacientů se srdečním selháním/asymptomatickou dysfunkcí levé
komory:
Týden Dávka mg/den
1. týden 1. až 3. den: 2,5 mg/den* v jediné dávce
4. až 7. den: 5 mg/den ve dvou dílčích dávkách
2. týden 10 mg/den v jediné dávce nebo ve dvou dílčích dávkách
3. a 4. týden 20 mg/den v jediné dávce nebo ve dvou dílčích dávkách
* U pacientů s poruchou renální funkce nebo užívajících diuretika je nutno přijmout zvláštní opatření
(viz bod 4.4).
Krevní tlak a renální funkci je nutno důkladně sledovat jak před zahájením léčby enalaprilem, tak i po
jejím zahájení (viz bod 4.4), protože byly popsány případy hypotenze a (vzácněji) následného renálního
selhání. Je-li to možné, měla by se u pacientů léčených diuretiky před zahájením léčby enalaprilem jejich
dávka snížit. Rozvoj hypotenze po počáteční dávce enalaprilu neznamená, že při dlouhodobé terapii
enalaprilem dojde k recidivě hypotenze, a nebrání dalšímu užívání léku. Je nutno sledovat i hodnoty
draslíku v séru a renální funkci.
Dávkování při renální insuficienci
Všeobecně by měly být prodlouženy intervaly mezi užitím enalaprilu a/nebo sníženo dávkování.
Clearance kreatininu (CrCL) ml/min Počáteční dávka mg/den
30 < CrCl < 80 ml/min 5-10 mg
10 < CrCl < 30 ml/min 2,5 mg
CrCl ≤ 10 ml/min 2,5 mg ve dnech dialýzy
* Viz bod 4.4 – Hemodialyzovaní pacienti. Enalapril se dialyzuje. Dávkování v dny bez dialýzy je nutno
přizpůsobit podle odpovědi krevního tlaku.
Použití u starších osob
Dávka musí být v souladu s renální funkcí staršího pacienta (viz bod 4.4 – Porucha renální funkce).
Pediatrická populace
K dispozici jsou omezené zkušenosti z klinické praxe s podáváním enalaprilu dětem s hypertenzí
(viz body 4.4, 5.1 a 5.2). U pacientů, kteří dokáží tablety spolknout, je nutno dávku individualizovat podle
pacientova profilu a odpovědi jeho krevního tlaku. Doporučená počáteční dávka je 2,5 mg pro pacienty s
tělesnou hmotností 20 až 50 kg, a 5 mg pro pacienty s tělesnou hmotností > 50 kg. Enalapril se podává
jednou denně. Dávkování je nutno přizpůsobit podle potřeb pacienta na maximální hodnotu 20 mg denně
u pacientů s tělesnou hmotností 20 až 50 mg, a 40 mg pro pacienty s tělesnou hmotností > 50 kg (viz bod
4.4).
Enalapril se nedoporučuje u novorozenců a u dětských pacientů s rychlostí glomerulární filtrace
< 30 ml/min/1,73 m2, protože nejsou k dispozici žádné údaje.
Způsob podání
Způsob podání: k perorálnímu podání.
Jídlo vstřebávání enalaprilu neovlivňuje.
4.3. Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, nebo
kterýkoli jiný inhibitor ACE.
• Angioedém v anamnéze v souvislosti s předchozí léčbou inhibitorem ACE.
• Dědičný nebo idiopatický angioedém.
• Souběžné užívání se sakubitrilem / valsartanem. Enalapril nesmí být nasazen dříve než 36 hodin po
poslední dávce sakubitrilu / valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
• Souběžné užívání Enalapril Vitabalans s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.a 5.1)
4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití
Symptomatická hypotenze
Symptomatická hypotenze je u nekomplikovaných hypertoniků pozorována vzácně. U hypertonických
pacientů užívajících enaplapril nastává symptomatická hypotenze s větší pravděpodobností, pokud je
pacient ve volumové depleci, například při diuretické terapii, při dietním omezení soli, dialýze, průjmu
nebo zvracení (viz body 4.5 a 4.8). Symptomatická hypotenze byla pozorována u pacientů se srdečním
selháním s přidruženou renální insuficiencí nebo bez ní. Pravděpodobněji nastává u pacientů se
závažnějším stupněm srdečního selhání při užití vysokých dávek kličkových diuretik, hyponatremii nebo
postižení renální funkce. U těchto pacientů by měla být terapie zahájena pod lékařským dohledem a
pacienti by měli být dále pozorně sledováni, vždy při úpravě dávkování enalaprilu a/nebo diuretika. Stejné
postupy mohou být aplikovány u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním
onemocněním, u kterých by nadměrný pokles krevního tlaku mohl mít za následek infarkt myokardu nebo
cévní mozkovou příhodu.
Pokud nastane hypotenze, pacient by měl být uložen do polohy vleže na zádech a pokud je třeba, měl by
obdržet intravenózní infúzi fyziologického roztoku. Přechodná hypotenzní reakce není kontraindikací pro
další dávky, které mohou být obvykle podány bez obtíží, pokud již jednou došlo k vzestupu krevního tlaku
po volumové expanzi.
U některých pacientů se srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může po podání
enalaprilu dojít k dalšímu poklesu systémového krevního tlaku. Tento účinek lze očekávat a obvykle není
důvodem k přerušení léčby. Pokud se hypotenze stane symptomatickou, může být nezbytné redukovat
dávku a/nebo vysadit diuretikum a/nebo enalapril.
Aortální nebo mitrální stenóza/Hypertrofická kardiomyopatie
ACE inhibitory, podobně jako všechny vazodilatační prostředky, je nutno podávat opatrně pacientům s
obstrukcí chlopně a výtokové části levé komory a zcela vynechat v případě kardiogenního šoku a
hemodynamicky významné obstrukce.
Porucha renální funkce
V případě poruchy renální funkce (clearance kreatininu < 80 ml/min.) je nutno počáteční dávku enalaprilu
upravit podle pacientovy hodnoty clearance kreatininu (viz bod 4.2) a poté podle pacientovy odpovědi na
léčbu. Rutinní sledování hodnot draslíku a kreatininu je u těchto pacientů součástí běžné lékařské praxe.
Renální selhání v souvislosti s enalaprilem bylo popsáno a vyskytlo se hlavně u pacientů s těžkým
srdečním selháním nebo základním onemocněním ledvin, včetně stenózy renální tepny. Pokud se zjistí
brzy a je řádně léčeno, je renální selhání v souvislosti s terapií enalaprilem obvykle reverzibilní.
U některých pacientů s hypertenzí bez předchozí zjevné renální choroby došlo k rozvoji vzestupu sérové
hladiny močoviny a kreatininu, pokud byl enalapril podán současně s diuretiky. Z tohoto lze usuzovat na
možnost stenózy renální tepny jako základního onemocnění a může se požadovat snížení dávky enalaprilu
a/nebo vysazení diuretika (viz bod 4.4 – Renovaskulární hypertenze).
Renovaskulární hypertenze
Pokud se pacienti s bilaterální stenózou renální tepny nebo stenózou tepny do jediné fungující ledviny léčí
inhibitory ACE, existuje zvýšené riziko hypotenze a renální nedostatečnosti. Může dojít ke ztrátě renální
funkce při pouze mírných změnách hodnot kreatininu v séru. U těchto pacientů je nutno zahajovat terapii
pod důkladným lékařským dohledem, za použití nízkých dávek, opatrné titrace, a sledování renální
funkce.
Transplantace ledvin
Ohledně podávání enalaprilu pacientům po nedávno prodělané transplantaci ledvin nejsou k dispozici
žádné zkušeností. Proto se léčba enalaprilem nedoporučuje.
Selhání jater
Vzácně byly inhibitory ACE dány do souvislosti se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou
nebo hepatitidou a progreduje do fulminantní nekrózy jater a (někdy i) smrti. Mechanismus tohoto
syndromu není jasný. U pacientů užívajících inhibitory ACE, u nichž dojde k rozvoji žloutenky nebo
k výraznému zvýšení jaterních enzymů, je nutno inhibitor ACE vysadit a je třeba u nich zahájit
odpovídající lékařské sledování.
Neutropenie/agranulocytóza
U pacientů užívajících inhibitory ACE byla popsána neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a
anemie. U pacientů s normální renální funkcí a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie
vyskytuje vzácně. Pacientům s kolagenózou, imunosupresivní terapií, léčbou alopurinolem nebo
prokainamidem, nebo s kombinací těchto komplikujících faktorů, je nutno enalapril podávat s maximální
opatrností, zvláště pokud je již přítomna porucha renální funkce. U některých z těchto pacientů došlo
k rozvoji závažných infekcí, které v několika případech nereagovaly na intenzivní léčbu antibiotiky.
Pokud se u těchto pacientů enalapril používá, doporučuje se pravidelné monitorování počtu bílých krvinek
a pacienty je třeba poučit, aby ohlásili jakoukoli známku infekce.
Přecitlivělost/Angioneurotický edém
Angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, glotis a/nebo laryngu byl popsán u pacientů
léčených inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu. Tento nežádoucí účinek může nastat kdykoli
během léčby. V takových případech by měl být enalapril okamžitě vysazen, a mělo by být zajištěno
příslušné sledování, aby před propuštěním pacienta byla jistota úplného odeznění příznaků. Dokonce i v
případech, kdy otok byl omezen na jazyk, bez stavu respirační tísně, je nutné dlouhodobější sledování
pacienta, protože léčba antihistaminiky a kortikosteroidy nemusí být dostatečná.
Velmi vzácně byly hlášeny smrtelné případy následkem angioneurotického edému souvisejícího s otokem
hrtanu nebo jazyka. U pacientů s postižením jazyka, hlasivkové štěrbiny nebo hrtanu je pravděpodobná
blokáda dýchacích cest, zejména pokud prodělali některý chirurgický zákrok na dýchacích cestách. Tam,
kde je pravděpodobná blokáda dýchacích cest následkem postižení jazyka, hlasivkové štěrbiny nebo
hrtanu, je třeba ihned zahájit příslušnou terapii, která může zahrnovat subkutánní podání roztoku
epinefrinu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a /nebo opatření k zajištění průchodnosti dýchacích cest.
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem / valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
enalaprilu. Léčbu enalaprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu / valsartanu
(viz body 4.3 a 4.5).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.
Uvádí se, že pacienti černošské populace, jimž byly podávány ACE inhibitory, mají ve srovnání s pacienty
jiné barvy pleti vyšší incidenci angioedému.
Pacienti s anamnézou angioedému bez vztahu k terapii ACE inhibitory mohou mít zvýšené riziko
angioedému při užívání ACE inhibitoru (viz také bod 4.3).
Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace vůči blanokřídlým
Vzácně byly pozorovány život ohrožující anafylaktoidní reakce u pacientů užívajících ACE inhibitory
během desenzibilizace jedem blanokřídlých. Těmto reakcím se lze vyhnout přechodným vysazením
terapie ACE inhibitorem před každou desenzibilizací.
Anafylaktoidní reakce během aferézy LDL
U pacientů užívajících inhibitory ACE došlo během aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL)
dextransulfátem vzácně k rozvoji život ohrožujících anafylaktoidních reakcí. Těmto reakcím se předešlo
přechodným přerušením terapie inhibitory ACE během každé aferézy.
Hemodialyzovaní pacienti
Anafylaktoidní reakce byly hlášeny u pacientů dialyzovaných za použití membrán s vysokým průtokem
(např. AN 69®) a současně léčených ACE inhibitory. U těchto pacientů je třeba použít jiný typ dialyzační
membrány nebo jinou skupinu antihypertenzních látek.
Hypoglykemie
Diabetiky léčené perorálními antidiabetiky nebo inzulinem je třeba při léčbě ACE inhibitorem důkladně
sledovat kvůli hypoglykémii, zejména v prvním měsíci kombinovaného použití (viz bod 4.5).
Kašel
Kašel byl zaznamenán při užití ACE inhibitorů. Charakteristický je trvalý neproduktivní kašel
odeznívající po přerušení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitory je třeba vzít v úvahu při diferenciální
diagnóze kašle.
Chirurgie/Anestezie
U pacientů podstupujících velký chirurgický zákrok nebo během anestezie za použití látek vyvolávajících
hypotenzi blokuje enalapril tvorbu angiotenzinu II sekundárně po kompenzačním uvolnění reninu. Pokud
nastane hypotenze, za jejíž příčinu je považován tento mechanismus, měla by být korigována expanzí
objemu.
Hyperkalemie
U některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně enalaprilu bylo pozorováno zvýšení draslíku v séru.
Rizikové faktory pro rozvoj hyperkalemie zahrnují renální nedostatečnost, zhoršení renální funkce, věk
(> 70 let), diabetes mellitus, interkurentní stavy, zejména dehydrataci, akutní srdeční dekompenzaci nebo
metabolickou acidózu a současné užívání diuretik šetřících draslík (jako je spironolakton, eplerenon,
triamteren nebo amilorid), draslíkových doplňků nebo náhrad soli s obsahem draslíku; nebo případy
pacientů užívajících jiné léky související se vzrůstem draslíku v krevním séru (například heparin). Užívání
draslíkových doplňků, diuretik šetřících draslík nebo náhrad soli s obsahem draslíku, zejména u pacientů
se zhoršenou renální funkcí, může vést k významnému vzrůstu hladin draslíku v krevním séru.
Hyperkalemie může způsobit závažné arytmie, někdy i s následkem smrti. Pokud se současné užívání
enalaprilu a výše uvedených prostředků považuje za vhodné, je nutné používat je s opatrností a s častým
sledováním hladin draslíku v krevním séru (viz bod 4.5).
Sérové kalium
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s
normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo u
pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika,
trimethoprim nebo kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu
nebo blokátory receptorů angiotensinu se ale hyperkalémie může objevit. U pacientů užívajících ACE
inhibitory mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má
být kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).
Lithium
Kombinace lithia a enalaprilu se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5).
Pediatrická populace
U dětí s hypertenzí od 6 let je k dispozici pouze omezené množství zkušeností s účinností a bezpečností, a
žádné zkušenosti v jiných indikacích. K dispozici je omezené množství farmakokinetických dat u dětí ve
věku nad 2 měsíce. (viz body 4.2, 5.1 a 5.2). Nedoporučuje se podávat enalapril dětem v jiných indikacích
než hypertenze.
Enalapril se nedoporučuje u novorozenců a u dětských pacientů s rychlostí glomerulární filtrace nižší než
30 ml/min/1,73 m2, protože nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.2).
Těhotenství
Během těhotenství by se léčba enalaprilem neměla zahajovat. Při plánování těhotenství je třeba přejít na
alternativní léčbu, která je v těhotenství bezpečná, pokud není léčba inhibitory ACE považována za
nezbytnou. Pokud je těhotenství potvrzeno, je třeba léčbu inhibitory ACE ihned přerušit a v případě
potřeby zavést jinou medikaci (viz body 4.3 a 4.6).
Etnické odlišnosti
Stejně jako u jiných inhibitorů ACE se zdá, že enalapril je méně účinný při snižování krevního tlaku
u černochů než u jiných etnik, možná následkem vyšší prevalence stavů s nízkými hladinami reninu
u černošských hypertoniků.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro
angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Léky zvyšující riziko angioedému
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).
Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium
ACE inhibitory zmírňují ztráty draslíku navozené diuretiky. Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v
normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě enalaprilem objevit hyperkalémie. Kalium šetřící
diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky
soli obsahující kalium mohou vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání enalaprilu
společně s dalšími látkami, které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol
(trimethoprim / sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se chová
jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Proto není kombinace enalaprilu s výše zmíněnými
přípravky doporučena. Pokud je současné podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s
pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.
Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.
Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.
Diuretika (thiazidová nebo kličková diuretika)
Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může mít při zahajování terapie enalaprilem za následek
objemovou depleci a riziko hypotenze (viz bod 4.4). Hypotenzní účinky lze omezit vysazením diuretika,
zvýšením objemu nebo příjmu solí nebo zahájením terapie nízkou dávkou enalaprilu (viz bod 4.2).
Ostatní antihypertenzní prostředky
Současné užívání těchto látek může zesílit hypotenzní účinky enalaprilu. Současné užívání nitroglycerinu
a dalších nitrátů nebo dalších vazodilatačních prostředků může krevní tlak dále snížit.
Lithium
Při současném podávání lithia a inhibitorů ACE bylo popsáno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací
lithia a jeho toxicita. Současné užívání thiazidových diuretik může dále zvyšovat hladiny lithia a riziko
toxicity lithia související s podáváním inhibitorů ACE. Užívání enalaprilu spolu s lithiem se nedoporučuje,
avšak pokud se taková kombinace ukáže jako nezbytná, je nutno pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru
(viz bod 4.4).
Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika/narkotika
Současné užívání některých anestetických přípravků, tricyklických antidepresiv a antipsychotik spolu s
inhibitory ACE může vést k dalšímu poklesu krevního tlaku (viz bod 4.4).
Nesteroidní antiflogistika (NSAID)
Chronické podávání nesteroidních antiflogistik může snižovat antihypertenzní účinek ACE inhibitoru.
NSAID (včetně inhibitorů COX-2) a inhibitory ACE vykazují aditivní účinek na vzestup hladiny draslíku
v krevním séru a mohou způsobit zhoršení renální funkce. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Vzácně
může nastat akutní renální selhání, zejména u pacientů s ohroženou renální funkcí, jako jsou starší či
dehydrovaní pacienti, včetně pacientů léčených diuretiky. Pacienty je nutno odpovídajícím způsobem
hydratovat, přičemž po zahájení souběžné léčby a pravidelně poté je nutno zvážit monitorování renálních
funkcí.
Zlato
U pacientů léčených injekčně podávanými sloučeninami zlata (natrium-aurothiomaleinát) současně
s inhibitory ACE včetně enalaprilu byly vzácně hlášeny nitritoidní reakce (zrudnutí obličeje, nausea,
zvracení a hypotenze).
Sympatomimetika
Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinek inhibitorů ACE.
Antidiabetika
Na základě epidemiologických studií se lze domnívat, že současné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik
(inzulinů, perorálních hypoglykemik) může mít za následek zvýšený účinek snižování hladiny glukosy v
krvi s rizikem hypoglykémie. Zdá se, že se tento jev častěji vyskytuje v prvních týdnech kombinované
terapie a u pacientů s poruchou renální funkce (viz body 4.4 a 4.8).
Alkohol
Alkohol potencuje hypotenzní účinek inhibitorů ACE.
Kyselina acetylsalicylová, trombolytika a betablokátory
Enalapril lze bez obav podávat současně s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkách),
trombolytiky a betablokátory.
Alopurinol, imunosupresivní prostředky a prokainamid
Současné užívání s inhibitory ACE zvyšuje riziko leukopenie.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí
kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena
s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně
akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
4.6. Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
V prvním trimestru těhotenství se užívání inhibitorů ACE nedoporučuje (viz bod 4.4). Užívání inhibitorů
ACE ve druhém a třetím trimestru je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologický průkaz ohledně rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům v prvním trimestru
těhotenství nebyl definitivní; avšak malý vzrůst rizika nelze vyloučit. Pokud se pokračování terapie ACE
inhibitory nepovažuje za nezbytné, měly by být pacientky plánující těhotenství převedeny na alternativní
způsoby antihypertenzní léčby s dobře zjištěným bezpečnostním profilem použití v těhotenství. Při zjištění
těhotenství je třeba léčbu ACE inhibitory ihned zastavit a zahájit alternativní způsob léčby, je-li to vhodné.
Je známo, že expozice léčbě ACE inhibitory ve druhém a třetím trimestru způsobuje toxicitu pro lidský
plod (snížená renální funkce, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a pro novorozence (renální
selhání, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3). Zaznamenán byl výskyt těhotenského
oligohydramnionu pravděpodobne na základě snížené funkce ledvin plodu, takové případy mohou
vyústit v kontraktury končetin, kraniofaciální deformace a hypoplastický vývoj plic.
Pokud by nastala expozice ACE inhibitoru od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové
vyšetření pro ověření renální funkce a lebky. Kojenci, jejichž matky braly ACE inhibitory, musí být
pečlivě sledováni ohledně hypotenze (viz oddíly 4.3 a 4.4).
Kojení
Omezené farmakokinetické údaje prokazují velmi nízké koncentrace v mateřském mléce (viz bod 5.2). I
když se tyto koncentrace jeví jako klinicky irelevantní, užívání přípravku Enalapril Vitabalans během
kojení se nedoporučuje u předčasně narozených dětí a v prvním týdnu po porodu, a to kvůli
hypotetickému riziku kardiovaskulárních a renálních účinků a kvůli nedostatku klinických zkušeností.
V případě starších dětí lze o užívání přípravku Enalapril Vitabalans u kojících matek uvažovat, pokud je
tato léčba pro matku nezbytná a dítě je sledováno ohledně veškerých nežádoucích účinků.
4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Enalapril Vitabalans má minimální vliv na řízení a obsluhu strojů. Při řízení dopravních prostředků nebo
obsluze strojů je nutno vzít v úvahu, že příležitostně se mohou objevit závratě nebo vyčerpanost.
4.8. Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky se podle výskytu klasifikují jako
• Velmi časté (>1/10)
• Časté (>1/100 až <1/10)
• Méně časté (>1/1,000 až <1/100)
• Vzácné (>1/10,000 až <1/1,000)
• Velmi vzácné (<1/10,000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Nežádoucí účinky uváděné pro enalapril zahrnují:
Poruchy krve a lymfatického systému:
méně časté: anemie (včetně aplastické a hemolytické)
vzácné: neutropenie, snížení hodnoty hemoglobinu, snížení hematokritu, trombocytopenie,
agranulocytóza, deprese kostní dřeně, pancytopenie, lymfadenopatie, autoimunitní onemocnění
Endokrinní poruchy:
není známo: syndrom neadekvátní sekrece antidiuretického hormonu (SIADH)
Poruchy metabolismu a výživy:
méně časté: hypoglykemie (viz bod 4.4)
Psychiatrické poruchy:
časté: deprese
méně časté: zmatenost, nespavost, nervozita
vzácné: abnormální sny, poruchy spánku
Poruchy nervového systému:
časté: bolesti hlavy
méně časté: ospalost, parestezie, vertigo
Poruchy oka:
velmi časté: rozostřené vidění.
Srdeční poruchy:
časté: bolesti na hrudi, poruchy srdečního rytmu, angina pectoris, tachykardie
méně časté:palpitace, infarkt myokardu*
Cévní poruchy:
velmi časté: závratě
časté: hypotenze (včetně ortostatické hypotenze), synkopa
méně časté: ortostatická hypotenze, cévní mozková příhoda*, případně sekundární po nadměrné hypotenzi
u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4),
Vzácné: Raynaudův fenomén
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
velmi časté: kašel
časté: dyspnoe
méně časté: výtok z nosu, bolest v krku, chrapot, bronchospasmus/astma
vzácné: plicní infiltráty, rinitida, alergická alveolitida/eozinofilní pneumonie
Gastrointestinální poruchy:
velmi časté: nausea
časté: průjem, bolesti břicha, změny chuťového vnímání
méně časté: ileus, pankreatitida, zvracení, dyspepsie, zácpa, anorexie, podráždění žaludku, sucho v ústech,
peptický vřed
vzácné: stomatitida/aftózní ulcerace, glositida
velmi vzácné: intestinální angioedém
Poruchy jater a žlučových cest:
Vzácné: selhání jater, hepatitida (hepatocelulární nebo cholestatická), hepatitida včetně nekrózy,
cholestáza (včetně žloutenky)
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
časté: byla hlášena vyrážka, hypersenzitivita/angioneurotický edém: angioneurotický edém obličeje,
končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu (viz bod 4.4)
méně časté: nadměrné pocení, pruritus, urtikárie, alopecie
vzácné: angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu
velmi vzácné: erythema multiforme, Stevensův-Johnsonův syndrom, exfoliativní dermatitida, toxická
epidermální nekrolýza, pemfigus, erytrodermie.
Byl hlášen komplex symptomů, které mohou zahrnovat všechny následující příznaky nebo některé z nich:
horečka, serositida, vaskulitida, myalgie/myositida, artralgie/artritida, pozitivní ANA, zvýšení ESR,
eosinofilie a leukocytóza. Může dojít k vyrážce, fotosenzitivitě nebo jiným dermatologickým projevům.
Poruchy ledvin a močových cest:
méně časté: renální dysfunkce, renální selhání, proteinurie
vzácné: oligurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu:
méně časté: impotence
vzácné: gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
velmi časté: astenie
časté: únava
méně časté: svalové křeče, zrudnutí, tinnitus, celková nevolnost, horečka.
Vyšetření:
časté: hyperkalemie, zvýšení sérových koncentrací kreatininu
méně časté: zvýšení hladin močoviny v krvi, hyponatremie
vzácné: zvýšení jaterních enzymů, zvýšení sérových koncentrací bilirubinu.
* Četnosti výskytu byly v klinické studii srovnatelné s hodnotami pro skupinu dostávající placebo a pro
aktivní kontrolní skupiny
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9. Předávkování
Údaje o předávkování enalaprilem u lidí jsou k dispozici v omezené míře. Mezi nejvýznamnější dosud
uváděné projevy předávkování patří význačná hypotenze, začínající asi šest hodin po požití tablet jako
průvodní jev blokády systému renin-angiotenzin a stupor. Symptomy vyskytující se v souvislosti s
předávkováním ACE inhibitory mohou zahrnovat oběhový šok, poruchy hladin elektrolytů, renální
selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závratě, úzkost, a kašel. Po požití 300 mg,
resp. 440 mg enalaprilu byly zaznamenány 100-, resp. 200-násobně vyšší hladiny sérového enalaprilátu,
než jsou obvyklé po terapeutických dávkách.
Doporučená léčba při předávkování zahrnuje podání intravenózní infuze fyziologického roztoku. Pokud
nastane hypotenze, je třeba pacienta umístit do šokové polohy. Lze také zvážit léčbu podáním infuze
angiotenzinu II a/nebo intravenózních katecholaminů, pokud je to možné. Došlo-li k požití před krátkou
dobou, přijměte opatření k odstranění enalapril-maleinátu (např. zvracení, výplach žaludku, podání
absorbentů a síranu sodného). Enalaprilát může být odstraněn z celkového oběhu hemodialýzou (viz bod
4.4). Při závažné bradykardii je indikováno použití kardiostimulátoru. Je nutno trvale monitorovat vitální
známky, hladiny elektrolytů a koncentrace kreatininu v séru.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu ATC kód: C09A A
Enalapril je maleinátová sůl enalaprilu, derivátu dvou aminokyselin, L-alaninu a L-prolinu. Angiotenzin
konvertující enzym (ACE) je peptidyldipeptidáza, která katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na látku
zvyšující krevní tlak angiotenzin II. Po absorpci je enalapril hydrolyzován na enalaprilát, který inhibuje
ACE. Inhibice ACE má za následek pokles plazmatického angiotenzinu II, který vede ke zvýšení
plazmatické reninové aktivity a k poklesu sekrece aldosteronu.
ACE je identický s kininázou II. Tímto způsobem může enalapril také blokovat degradaci bradykininu,
významného vazopresorického peptidu. Avšak úlohu, kterou tato skutečnost hraje v terapeutickém účinku
Enalapril Vitabalansu, je ještě třeba objasnit.
Mechanismus účinku
I když se uvažuje, že enalapril primárně snižuje hypertenzi potlačením systému renin-angiotensin-
aldosteron, působí enalapril proti vysokému tlaku dokonce i u hypertoniků s nízkou hladinou reninu.
Farmakodynamické účinky
Podávání enalaprilu pacientům s hypertenzí snižuje krevní tlak naměřený vestoje i vleže na zádech bez
významného ovlivnění srdeční tepové frekvence.
Symptomatická posturální hypotenze se nevyskytuje často. U některých pacientů může optimální snížení
krevního tlaku vyžadovat několik týdnů léčby. Při náhlém vysazení enalaprilu nedošlo k rychlému vzrůstu
krevního tlaku.
Účinná inhibice aktivity ACE nastává obvykle 2-4 hodiny po perorálním podání individuální dávky
enalaprilu. Nástup antihypertenzní aktivity byl obvykle pozorován za jednu hodinu s vrcholem snížení
krevního tlaku za 4 až 6 hodin po podání léku. Trvání účinku souvisí s dávkou. Ukázalo se však, že při
doporučených dávkách se antihypertenzní a hemodynamické účinky udrží nejméně po dobu 24 hodin.
V hemodynamických studiích u pacientů s esenciální hypertenzí byl pokles krevního tlaku doprovázen
snížením periferní arteriální rezistence se zvýšením minutového výdeje a malou či žádnou změnou srdeční
frekvence. Při následujícím podávání enalaprilu byl zvýšen průtok krve ledvinami; glomerulární filtrace
byla nezměněna. Avšak u pacientů s nízkou úrovní glomerulární filtrace před léčbou nastalo obvykle její
zvýšení. Nebyla zjištěna retence sodíku či vody.
V krátkodobých klinických studiích u diabetických a nediabetických pacientů s ledvinovým onemocněním
bylo pozorováno snížení albuminurie a vylučování IgG močí a celkové bílkoviny v moči po podání
enalaprilu. Pokud je enalapril podán společně s thiazidovým diuretikem jsou jejich účinky na snížení
krevního tlaku nejméně aditivní. Enalapril může snižovat vznik thiazidem navozené hypokalemie nebo ji
zabránit.
U pacientů se srdečním selháním, léčených digitalisem a diuretiky byla léčba perorálním nebo injekčním
enalaprilem spojena s poklesem periferní rezistence a krevního tlaku. Minutový výdej vzrostl, zatímco
srdeční frekvence (která je u pacientů se srdečním selháním obvykle zvýšená) klesla. Plicní kapilární tlak
v zaklínění byl také snížen. Tolerance zátěže a míra srdečního selhání posuzovaná dle kritérií New York
Heart Association se zlepšila. Tyto účinky jsou zachovány během chronické léčby. U pacientů s mírným
až středním stupněm srdečního selhání enalapril zpomaluje progresivní srdeční dilataci/zvětšení a selhání,
doložené snížením enddiastolických a systolických objemů levé komory a zlepšením ejekční frakce.
Klinická účinnost a bezpečnost
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie (SOLVD Prevention trial)
vyšetřovala populaci s asymptomatickou dysfunkcí levé komory (LVEF<35%). 4228 pacientů bylo
randomizováno k užívání buď placeba (n=2117) nebo enalaprilu (n=2111). Ve skupině placeba došlo u
818 pacientů k srdečnímu selhání nebo k úmrtí (38,6%) oproti 630 pacientům ve skupině enalaprilu (29,%) (snížení rizika: 29 %; 95% CI; 21-36 %; p<0.001). 518 pacientů ve skupině placeba (24,5 %) a pacienti ve skupině enalaprilu (20,6 %) zemřelo nebo bylo hospitalizováno pro nové zhoršení srdečního
selhání (snížení rizika: 20 %; 95% CI; 9-30 %; p<0.001).
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie (SOLVD Prevention trial)
vyšetřovala populaci se symptomatickým městnavým srdečním selháním následkem systolické dysfunkce
(ejekční frakce <35%). 2569 pacientů dostávajících konvenční léčbu srdečního selhání bylo náhodně
rozděleno k užívání buď placeba (n=1284) nebo enalaprilu (n=1285). Ve skupině placeba došlo k úmrtím (39,7%) oproti 452 úmrtím (35,2 %) ve skupině enalaprilu (snížení rizika: 16 %; 95% CI; 5-26 %;
p<0.0036). Ve skupině placeba byl počet kardiovaskulárních úmrtí 461, ve skupině enalaprilu 399 (snížení
rizika: 18 %; 95% CI; 6-28 %; p<0.002), hlavně díky poklesu úmrtí následkem progresivního srdečního
selhání (251 ve skupině placeba oproti 209 ve skupině enalaprilu (snížení rizika: 22 %; 95% CI; 6-35%).
Snížil se počet pacientů, kteří zemřeli nebo byli hospitalizováni následkem zhoršení srdečního selhání
(736 ve skupině placeba oproti 613 ve skupině enalaprilu (snížení rizika: 26 %; 95% CI; 18-34 %;
p<0.001). Celkově ve studii SOLVD u pacientů s dysfunkcí levé komory enalapril snížil riziko infarktu
myokardu o 23 % (95% CI; 11-34 %; p<0.001) a snížil riziko hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris
o 20 % (95% CI; 9-29%; p<0.001).
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů
pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z
důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a
sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny
ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Pediatrická populace
Zkušenosti s použitím u pacientů starších 6 letech jsou omezené. V jedné klinické studii s účastí
pediatrických pacientů s hypertenzí ve stáří 6 až 16 let při tělesné hmotnosti >20 kg a rychlosti
glomerulární filtrace >30 ml/min/1,73 m2 dostávali pacienti o tělesné hmotnosti <50 kg 0,625, 2,5 nebo mg enalaprilu a pacienti o tělesné hmotnosti ≥50 kg dostávali 1,25, 5 nebo 40 mg enalaprilu denně.
Podávání enalaprilu jednou denně snížilo krevní tlak v časové oblasti denního minima účinku způsobem
závislým na dávce. Tato dávkově závislá antihypertenzní účinnost enalaprilu byla konzistentní napříč
všemi skupinami (stáří, Tannerovo stadium, pohlaví, etnická příslušnost). Avšak nejnižší studované
dávky, 0,625 mg a 1.25 mg, odpovídající v průměru 0,02 mg/kg jednou denně, nevykazovaly konzistentní
antihypertenzní účinnost. Maximální studovaná dávka byla 0,58 mg/kg (do 40 mg) jednou denně. Profil
nežádoucích účinků u dětí se nelišil od profilu pozorovaného u dospělých.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Perorálně podaný enalapril je rychle absorbován, přičemž maximálních koncentrací enalaprilu v séru se
dosahuje během jedné hodiny. Soudě podle přítomnosti v moči se z perorálně podané tablety vstřebá
přibližně 60 % enalaprilu. Vstřebávání perorálně podaného enalaprilu není ovlivněno potravou.
Po absorpci je perorální enalapril rychle a rozsáhle hydrolyzován na enalaprilát, silný inhibitor
angiotenzin konvertujícího enzymu. Vrchol sérových koncentrací enalaprilátu nastává asi za 4 hodiny po
perorálním podání tablety enalaprilu. Efektivní poločas eliminace enalaprilátu po více dávkách
perorálního enalaprilu je 11 hodin. U jedinců s normální renální funkcí byly sérové koncentrace
enalaprilátu v ustáleném stavu dosaženy po 4 dnech léčby.
Distribuce
V rozmezí terapeuticky relevantních koncentrací nepřekračuje vazba enalaprilátu na proteiny lidské krevní
plazmy 60 %.
Biotransformace
Kromě přeměny na enalaprilát neexistuje žádný důkaz významného metabolismu enalaprilu.
Eliminace
Enalaprilát se vylučuje hlavně ledvinami. Hlavní složky v moči jsou enalaprilát (asi 40 % dávky) a
intaktní enalapril (asi 20 %).
Porucha renální funkce
U pacientů s renální nedostatečností je expozice enalaprilu a enalaprilátu zvýšená. Po podání 5 mg jednou
denně byla u pacientů s mírnou až středně těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu 40-ml/min.) hodnota plochy pod křivkou (AUC) enalaprilátu v ustáleném stavu přibližně dvojnásobně vyšší
než u pacientů s normální funkcí ledvin. Při těžkém postižení renální funkce (clearance kreatininu
< 30 ml/min.) se hodnota AUC zvýšila přibližně osminásobně. Účinný poločas enalaprilátu po
opakovaných dávkách enalapril-maleinátu je při tomto stupni renální nedostatečnosti prodloužen a
dosažení ustáleného stavu se zpožďuje. (viz bod 4.2).
Enalaprilát může být odstraněn z celkového oběhu hemodialýzou. Clearance dialýzy je 62 ml/min.
Děti a dospívající
Farmakokinetická studie s opakovanými dávkami byla provedena u 40 dětí obojího pohlaví s hypertenzí
ve věku 2 měsíce až 16 let po každodenním perorálním podávání enalapril-maleinátu v množství 0,07 až
0,14 mg/kg. Ve farmakokinetice enalaprilátu u dětí nebyly ve srovnání s dříve získanými údaji u
dospělých zjištěny žádné větší rozdíly. Tyto údaje ukazují vzrůst AUC (hodnota normalizovaná na
tělesnou hmotnost) s rostoucím věkem; vzrůst AUC však nebyl pozorován při normalizaci na tělesný
povrch. V ustáleném stavu byl průměrný účinný poločas pro eliminaci enalaprilátu 14 hodin.
Kojení
Po jednorázové 20mg perorální dávce podané pěti ženám po porodu byla za 4 až 6 hodin po podání
průměrná maximální hladina enalaprilu v mléce 1,7 g/l (rozmezí od 0,54 do 5,9 g/l). Průměrná
maximální hladina enalaprilátu byla 1,7 g/litr (rozmezí od 1,2 do 2,3 g/l); maxim bylo dosahováno
v různých časech v průběhu 24 hodin. Za využití údajů o maximálních hladinách v mléce by odhadovaný
maximální příjem u výlučně kojeného dítěte byl okolo 0,16 % dávky pro matku upravené podle její
hmotnosti. Žena, která každý den po dobu 11 měsíců perorálně užívala enalapril 10 mg měla maximální
hladiny enalaprilu v mléce 2 g/l 4 hodiny po dávce a maximální hladiny enalaprilátu 0,75 g/l asi hodin po dávce. Celkové množství enalaprilu a enalaprilátu naměřené v mléce během 24 hodin bylo 1,g/l, respektive 0,63 g/l mléka. Hladiny enalaprilátu v mléce nebyly detekovatelné (<0,2 g/l) 4 hodiny
po jediné dávce enalapril 5 mg u jedné matky a 10 mg u dvou matek; hladiny enalaprilu nebyly
stanovovány.
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické údaje vycházející z klasických studií toxicity při opakovaných dávkách, genotoxicity a
karcinogenního potenciálu neukazují na žádné zvláštní nebezpečí pro člověka. Studie reprodukční toxicity
naznačují, že enalapril nemá žádné účinky na plodnost potkanů a že není teratogenní. Avšak ve studii, v
níž samice potkanů dostávaly dávky od doby před pářením a po celou dobu gestace, došlo během kojení
ke zvýšenému úmrtí potkaních mláďat. Bylo zjištěno, že látka prochází placentou a vylučuje se do mléka.
Bylo zjištěno, že inhibitory ACE, pokud se podají ve druhém nebo třetím trimestru, jsou jako skupina
fetotoxické (vyvolávají malformace a/nebo smrt plodu).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek
Předbobtnalý kukuřičný škrob
dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého
mastek
magnesium-stearát
mikrokrystalická celulosa
povidon K-hydrogenuhličitan sodný
Enalapril Vitabalans 10 mg
červený oxid železitý (E 172)
Enalapril Vitabalans 20 mg
červený oxid železitý (E 172)
žlutý oxid železitý (E 172)
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
roky
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25°C.
6.5. Druh obalu a obsah balení
28, 30, 56, 60, 98, 100 tablet v blistru (Al/Al).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Vitabalans Oy
Varastokatu 13500 Hämeenlinna
FINSKO
Tel: +358 (3) Fax: +358 (3)
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Enalapril Vitabalans 5 mg tablety: 58/424/09-C
Enalapril Vitabalans 10 mg tablety: 58/425/09-C
Enalapril Vitabalans 20 mg tablety: 58/426/09-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 27. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 13. 2.
10. DATUM REVIZE TEXTU
28. 3.
Více o léku Enalapril vitabalans
Enalapril vitabalans
Sélection de produits dans notre offre de notre pharmacie
|
En stock | Frais de port 79 CZK 135 CZK |
|
En stock | Frais de port 79 CZK 69 CZK |