Elebrato ellipta

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest,
sympatomimetika v kombinaci s anticholinergiky včetně trojkombinací s kortikosteroidy,
ATC kód: R03AL08.

Mechanismus účinku

Flutikason-furoát/umeklidinium/vilanterol je kombinace inhalačního syntetického kortikosteroidu,
dlouhodobě působícího antagonisty muskarinových receptorů a dlouhodobě působícího agonisty
beta2-adrenergních receptorů působí obě složky lokálně na dýchací cesty a vedou k bronchodilataci odlišnými mechanismy
a flutikason-furoát snižuje zánět.

Flutikason-furoát
Flutikason-furoát je kortikosteroid se silnou protizánětlivou aktivitou. Přesný mechanismus, jakým
flutikason-furoát ovlivňuje příznaky CHOPN, není znám. Bylo prokázáno, že kortikosteroidy mají
široké spektrum účinku na mnoho různých druhů buněk a mediátorů
Umeklidinium
Umeklidinium je dlouhodobě působící antagonista muskarinových receptorů anticholinergikumvazby acetylcholinu s muskarinovými receptory v hladkých svalech dýchacích cest. Vykazuje
pomalou reverzibilitu na M3 podtypu muskarinových receptorů u člověka in vitro a dlouhodobý
účinek in vivo, pokud se v preklinických modelech podával přímo do plic.

Vilanterol
Vilanterol je selektivní dlouhodobě působící agonista beta2-adrenergních receptorů Farmakologické účinky agonistů beta2-adrenergních receptorů, včetně vilanterolu, jsou alespoň zčásti
způsobené stimulací intracelulární adenylátcyklázy, enzymu, který katalyzuje přeměnu
adenosintrifosfátu k relaxaci hladké svaloviny bronchiolů a inhibici uvolňování mediátorů okamžité hypersenzitivity
z buněk, zejména z mastocytů.

Farmakodynamické účinky

Srdeční elektrofyziologie
Účinky kombinace flutikason-furoát/umeklidinium/vilanterol na QT interval nebyly hodnoceny
v thorough QT neprokázaly klinicky relevantní účinky na QT interval u klinických dávek FF, UMEC a VI.

Při hodnocení EKG u 911 pacientů s CHOPN užívajících kombinaci
flutikason-furoát/umeklidinium/vilanterol po dobu až 24 týdnů, nebo u podskupiny 210 pacientů
vystavených této kombinaci po dobu až 52 týdnů nebyly pozorovány klinicky relevantní účinky na
QT interval.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost přípravku Elebrato Ellipta s klinicky diagnostikovanou CHOPN byla hodnocena ve dvou aktivně kontrolovaných studiích
a v rámci jedné studie hodnotící non-inferioritu. Všechny tři studie byly multicentrické,
randomizované, dvojitě zaslepené, které vyžadovaly, aby pacienti do nich zařazení byli pouze
symptomatičtí, u nichž nejméně tří měsíce před zařazením do studie dosahovalo skóre z testu
hodnocení příznaků CHOPN
Studie FULFIL s kombinací budesonid/formoterol 400/12 mikrogramů screeningu byl průměrný postbronchodilatační FEV1 45 % náležitých hodnot a 65 % pacientů uvádělo
anamnézu jedné nebo více středně závažných či závažných exacerbací v uplynulém roce.

Studie IMPACT Ellipta a kombinací umeklidinium/vilanterol 55/22 mikrogramů postbronchodilatační FEV1 46 % náležitých hodnot a více než 99 % pacientů udávalo anamnézu
alespoň jedné nebo více středně závažných či závažných exacerbací v uplynulém roce.

Při zařazení do studie byla v rámci studií FULFIL a IMPACT jako doposud nejčastěji používaná léčba
CHOPN uváděna kombinace IKS+LABA+LAMA 26 %případně užívat i jiné léky na léčbu CHOPN receptorů
Studie 200812 byla 24týdenní studie hodnotící non-inferioritu Elebrato Ellipta podávaných společně jednou denně v rámci léčby více inhalátory u pacientů s anamnézou středně
závažných nebo závažných exacerbací v uplynulých 12 měsících.

Plicní funkce
Ve studii FULFIL byly bronchodilatační účinky přípravku Elebrato Ellipta zjevné první den léčby
a přetrvávaly po dobu 24 týdnů léčby 222 ml v 1. dni a 160 – 339 ml ve 24. týdnuplicní funkce tabulka 1
Tabulka 1. Cílový parametr plicní funkce ve studii FULFIL

Elebrato
Ellipta
BUD/FOR

Rozdíl v léčbě Srovnání s BUD/FOR
Trough FEV1 změny oproti výchozí hodnotě 0,142
-0,0,0,148; 0,FEV1 = jednovteřinová vitální kapacita, která měří objem vzduchu, který je vydechnutý při usilovném výdechu
za první sekundu; l = litry; LS = metoda nejmenších čtverců; SE = standardní chyba, n = počet v populaci podle
původního léčebného záměru; CI = interval spolehlivosti, a statisticky významný léčebný rozdíl v případě
FF/UMEC/VI proti BUD/FOR byl pozorován také v jiných hodnocených časových bodech
Ve studii IMPACT přípravek Elebrato Ellipta během 52týdenního období významně zlepšil

Tabulka 2 - Cílový parametr plicní funkce ve studii IMPACT


Elebrato
FF/VI
UMEC/VI
Rozdíl v léčbě 95% CI
Srovnání
Elebrato vs.
FF/VI
Srovnání
Elebrato vs.
UMEC/VI
Trough FEV1 LS průměr změny oproti
výchozí hodnotě 0,-0,0,0,0,085; 0,
0,0,039; 0,FEV1 = jednovteřinová vitální kapacita, která měří objem vzduchu, který je vydechnutý při usilovném výdechu
za první sekundu; l = litry; LS = metoda nejmenších čtverců; SE = standardní chyba, n = počet v populaci podle
původního léčebného záměru; CI = interval spolehlivosti; a statisticky významný léčebný rozdíl v případě
FF/UMEC/VI proti FF/VI a FF/UMEC/VI proti UMEC/VI byl pozorován také v jiných hodnocených časových
bodech
Ve studii 200812 nebyl přípravek Elebrato Ellipta inferiorní ve srovnání s FF/VI+UMEC podávanými
společně ve dvou inhalátorech, pokud jde o zlepšení oproti výchozí hodnotě trough FEV1 ve 24. týdnu.
Předem stanovená hranice non-inferiority byla 50 ml.

Exacerbace
Ve studii IMPACT snížil přípravek Elebrato Ellipta za 52 týdnů významně výskytu středně závažných nebo závažných exacerbací o 15 % s UMEC/VI Elebrato Ellipta, na základě údajů do 24. týdne, významně nebo závažných exacerbací, a to o 35 %
Ve studii IMPACT přípravek Elebrato Ellipta prodloužil dobu do první středně závažné nebo závažné
exacerbace a významně snížil exacerbací, měřeno dobou do výskytu první exacerbace, ve srovnání s FF/VI 19,924 týdnů významně snížil riziko výskytu středně závažných nebo závažných exacerbací ve srovnání
s BUD/FOR
Ve studii IMPACT snížila léčba přípravkem Elebrato Ellipta roční míru výskytu závažných exacerbací
-1; 24; p = 0,064exacerbací, a to o 34 % ve srovnání s UMEC/VI
Kvalita života vztažená ke zdraví
Přípravek Elebrato Ellipta významně zlepšil celkovým skóre dle dotazníku St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]CI: -2,6; -1,0
Vyšší procento pacientů užívajících přípravek Elebrato Ellipta odpovědělo klinicky významným
zlepšením celkového skóre SGRQ ve 24. týdnu studie FULFIL ve srovnání s BUD/FOR 41 %a v 52. týdnu studie IMPACT ve srovnání s FF/VI a UMEC/VI FF/VI léčby byla statisticky významná Ve studii FULFIL byl podíl pacientů s odpovědí v hodnocení CAT jednotek pod výchozí hodnotoupřípravkem Elebrato Ellipta ve srovnání s BUD/FOR 1,75vyšší
Zmírnění příznaků
Dušnost byla měřena pomocí fokálního skóre Indexu přechodné dušnosti Index = TDIn = 5 058alespoň 1 jednotkataké významně vyšší 1,36; 95% CI: 1,19; 1,55
Ve studii FULFIL zlepšil přípravek Elebrato Ellipta denní symptomy CHOPN hodnocené dle E-RS:
celkové skóre CHOPN ve srovnání s BUD/FOR pacientů s odpovědí ve 21. – 24. týdnu byl významně vyšší přípravkem Elebrato Ellipta ve srovnání s BUD/FOR 1,94
Použití záchranné medikace
Ve studii FULFIL přípravek Elebrato Ellipta významně snížil v 1. – 24. týdnu ve srovnání s BUD/FOR
Ve studii IMPACT přípravek Elebrato Ellipta významně snížil 52. týdnu činil léčebný rozdíl -0,28 -0,41; -0,19
Noční probouzení
Ve studii IMPACT snížil přípravek Elebrato Ellipta ve 49. až 52. týdnu statisticky významně
průměrný počet nočních probuzení v důsledku CHOPN ve srovnání s FF/VI -0,01; p = 0,005ostatních časových bodech u UMEC/VI
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Elebrato Ellipta u všech podskupin pediatrické populace s CHOPN u dětí viz bod 4.2