Les détails du médicament ne sont pas disponibles dans la langue sélectionnée, le texte d'origine est affiché

Efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil zentiva


Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace, ATC kód: J05AR
Mechanismus působení a farmakodynamické účinky
Efavirenz je NNRTI pro HIV-1. Efavirenz nekompetitivně inhibuje reverzní transkriptázu a významně neinhibuje RT viru lidské imunodeficience 2 kyseliny dezoxyribonukleové Tenofovir- disoproxil se konvertuje in vivo na tenofovir, nukleosidový monofosfát, analog adenosinmonofosfátu.

Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy a vytvářejí trifosfát emtricitabinu a
difosfát tenofoviru. Studie in vitro ukázaly, že emtricitabin i tenofovir mohou být zcela
fosforylované, když se spolu kombinují v buňkách. Trifosfát emtricitabinu a difosfát tenofoviru
kompetitivně inhibují reverzní transkriptázu HIV-1, což má za následek terminaci řetězce DNA.

Trifosfát emtricitabinu i difosfát tenofoviru jsou slabými inhibitory polymeráz savčí DNA a nebyla
prokázána mitochondriální toxicita in vitro ani in vivo.

Srdeční elektrofyziologie
Účinek efavirenzu na interval QTc byl hodnocen v otevřené, pozitivně a placebem kontrolované,
zkřížené studii QT s jednou fixní sekvencí se 3 fázemi a 3 léčbami u 58 zdravých subjektů
s polymorfismem CYP2B6. Průměrná hodnota Cmax pro efavirenz u subjektů s genotypem
CYP2B6 *6/*6 po podávání denní dávky 600 mg po dobu 14 dnů byla 2,25násobná oproti průměrné
hodnotě Cmax pozorované u subjektů s genotypem CYP2B6 *1/*1. Byl pozorován pozitivní vztah
mezi koncentrací efavirenzu a prodloužením intervalu QTc. Na základě vztahu koncentrace a QTc
jsou průměrné prodloužení intervalu QTc a horní hranice 90% intervalu spolehlivosti 8,7 ms
a 11,3 ms u subjektů s genotypem CYP2B6*6/*6 po podávání denní dávky 600 mg po dobu 14 dnů

Antivirová aktivita in vitro
Efavirenz prokázal antivirovou aktivitu proti většině vývojově nepříbuzných izolátů B AE, AG, C, D, F, G, J a NEmtricitabin vykázal antivirovou aktivitu proti vývojově příbuzným typům A, B, C, D, E, F a G
HIV-1. Tenofovir vykázal antivirový účinek proti vývojově příbuzným typům A, B, C, D, E, F, G a
O HIV-1. Jak emtricitabin, tak tenofovir vykázaly specifické působení proti kmenům HIV-2 a
antivirový účinek proti HBV.

V kombinačních studiích hodnotících in vitro antivirovou aktivitu efavirenzu a emtricitabinu společně,
efavirenzu a tenofoviru společně a emtricitabinu a tenofoviru společně byly pozorovány aditivní až
synergické antivirové účinky.

Rezistence
Rezistence na efavirenz může být selektována in vitro a má za následek jednoduchou nebo
vícenásobnou substituci aminokyselin u HIV-1 RT, včetně L100I, V108I, V179D a Y181C. Nejčastěji
pozorovanou RT substitucí byla K103N u virových izolátů od pacientů, u kterých došlo během
klinické studie efavirenzu k nárůstu virové nálože. Byly také pozorovány substituce na RT pozicích
98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 nebo 225, ale s nižší frekvencí a často jen v kombinaci s K103N.
Profily zkřížené rezistence pro efavirenz, nevirapin a delavirdin in vitro demonstrovaly, že substituce
K103N přináší ztrátu citlivosti ke všem třem NNRTI.


Potenciál pro zkříženou rezistenci mezi efavirenzem a NRTI je nízký díky různým cílovým vazebným
místům a mechanismu působení. Potenciál pro zkříženou rezistenci mezi efavirenzem a PI je nízký
kvůli různým cílovým enzymům.

In vitro a u některých pacientů infikovaných HIV-1 byla pozorována rezistence na emtricitabin nebo
tenofovir, z důvodu substituce M184V nebo M184I v RT pro emtricitabin nebo substituce K65R v RT
tenofovir. Viry s mutací M184V/I rezistentní na emtricitabin byly křížově rezistentní na lamivudin, ale
podržely si senzitivitu k didanosinu, stavudinu, tenofoviru a zidovudinu. Mutace K65R může být také
selektována abakavirem nebo didanosinem a má za následek sníženou citlivost k těmto lékům plus
lamivudinu, emtricitabinu a tenofoviru. Tenofovir-disoproxil se nesmí používat u pacientů s HIV-1 s
mutací K65R. Obě mutace, K65R i M184V/I, zůstávají plně vnímavé k efavirenzu. Navíc byla
tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV 1 selektována substituce K70E, která vede ke snížené
citlivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin a tenofovir.

Pacienti s HIV-1 vykazující tři nebo více mutací spojených s thymidinovým analogem zahrnovaly substituci M41L nebo L210W v RT, vykázaly sníženou vnímavost na tenofovir-disoproxil.

Rezistence in vivo V otevřené randomizované klinické studii trvající 144 týdnů antiretrovirotiky, ve které byl použit efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil jako jednotlivé
přípravky týdnuhodnotou HIV RNA 400 kopií/ml ve 144. týdnu nebo s časným vyřazením ze studie Klinické zkušenosti
• Mutace M184V/I se objevila u 2/19 skupině efavirenzu + emtricitabinu + tenofovir-disoproxilu a u 10/29 analyzovaných ze skupiny efavirenzu + lamivudinu/zidovudinu Fisherův exaktní test porovnávající skupinu emtricitabinu + tenofovir-disoproxilu se
skupinou lamivudinu/zidovudinu u všech subjektů• Žádný z analyzovaných virů neobsahoval mutaci K65R nebo K70E.
• Genotypová rezistence na efavirenz, predominantně mutace K103N, se vyvinula u virů od
13/19 od 21/29 mutací vedoucích k rezistenci je uvedeno v tabulce 3.

Tabulka 3: Rozvoj rezistence ve studii GS-01-934 do 144. týdne


Efavirenz+ emtricitabin+
tenofovir-disoproxil

Efavirenz+lamivudin/
zidovudin

Analýza rezistence do 144. týdne 19 Genotypy v terapii 19 Rezistence na efavirenzK103N
K101E
G190A/S
Y188C/H
V108I
P225H

13 21 18* M184V/I 2 K65R 0 K70E 0 TAMs2 0 2 * p-hodnota < 0,05, Fisherův exaktní test srovnávající skupinu s efavirenzem +
emtricitabinem+tenofovir-disoproxilem se skupinou s efavirenzem + lamivudinem/zidovudinem u
všech pacientů.

Jiné mutace rezistentní na efavirenz včetně A98G a M230L Mutace spojené s thymidinovými analogy zahrnovaly D67N
V otevřené prodloužené fázi studie GS-01-934, kdy pacienti dostávali kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nalačno, byly pozorovány 3 další případy rezistence.
Všechny 3 subjekty dostávaly fixní kombinaci lamivudinu a zidovudinu a efavirenz po 144 týdnů a
pak přešly na kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil. U dvou pacientů s potvrzeným
zvýšením virové nálože došlo ke vzniku substitucí spojených s rezistencí na nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy, a to s rezistencí na efavirenz, zahrnující substituce reverzní transkriptázy
K103N, V106V/I/M a Y188Y/C v týdnu 240 disoproxilsubjekt již měl substituce spojené s rezistencí na nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, a to
s rezistencí na efavirenz, a substituci reverzní transkriptázy M184V spojenou s rezistencí na
emtricitabin při vstupu do rozšířené fáze kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil, a
došlo u něj k suboptimální virologické odpovědi a vzniku substitucí spojených s rezistencí na
nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy K65K/R, S68N a K70K/E v týdnu 180 kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
K získání dalších informací, které se týkají rezistence in vivo, prosím nahlédněte do souhrnu údajů o
přípravku pro jednotlivé složky tohoto přípravku.

Klinická účinnost a bezpečnost
V 144týdenní otevřené randomizované klinické studii antiretrovirovou léčbou infikovaní HIV-1dostávali buď jednou denně dávku efavirenzu, emtricitabinu
a tenofovir-disoproxil nebo fixní kombinaci lamivudinu a zidovudinu podávanou dvakrát denně a
efavirenz jednou denně. Pacienti, kteří dokončili 144 týdnů léčby v obou léčebných ramenech studie
GS-01-934, dostali možnost pokračovat v rozšířené otevřené fázi studie s kombinací
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil podávanou nalačno. K dispozici jsou údaje od pacientů, kteří přešli na kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil: 160 z nich předtím
dostávalo efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil 126 předtím dostávalo lamivudin azidovudin a
efavirenz. U subjektů z obou původních léčebných skupin, které pak dostávaly kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil v otevřené prodloužené fázi studie, byla udržována vysoká
míra virové suprese. Po 96 týdnech léčby kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
zůstala u 82 % pacientů plazmatická koncentrace HIV 1 RNA < 50 kopií/ml a u 85 % pacientů < kopií/ml
Studie AI266073 byla 48týdenní otevřená randomizovaná studie u pacientů infikovaných HIV, která
srovnávala účinnost kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil s antiretrovirovou terapií
sestávající nejméně ze dvou nukleosidových a nukleotidových inhibitorů reverzní transkriptázy
neobsahovala všechny složky efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil. Kombinace
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil byla podávána nalačno virologického selhání během předchozí antiretrovirové terapie bez zjištěné mutace HIV-1, která by
prokazovala rezistenci na kteroukoli ze tří složek při vstupu do studie, virologicky suprimováni po dobu nejméně tří měsíců. Pacienti byli převedeni na
kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil antiretrovirovém režimu léčby srovnatelný s původním režimem léčby, byl udržen u pacientů, kteří byli randomizováni k převodu na
kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil

Tabulka 4: 48týdenní data týkající se účinnosti ze studie AI266073, ve které byl podávána
kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil pacientům s virovou supresí v
kombinované antiretrovirové terapií

Cílový parametr
Terapeutická skupina

Kombinace efavirenz/
emtricitabin/
tenofovir-disoproxil

n/N Zůstává na
původním režimu
léčby n/N Rozdíl mezi kombinací
efavirenz/emtricitabin/
tenofovir-disoproxil a
původním režimem
léčby Pacienti s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml
PVR M= Vyřazení 179/181 M= Selhání 179/203 Modified LOCF 190/203 Pacienti s HIV-1 RNA < 200 kopií/ml
PVR M= Vyřazení 181/181 M= Selhání 181/203 PVR Meierovy metody M: Chybějící
Modifikované LOCF: Post-hoc analýza, kde pacienti, u kterých selhala virologická léčba nebo
přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům, byli hodnoceni jako selhání; pro další vyřazené byla
použita metoda posledního pozorování LOCF
Když byly analyzovány dvě skupiny odděleně, četnost odpovědí skupiny s předchozí léčbou PI byla
numericky nižší u pacientů převedených na kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
[92,4 % versus 94,0 % pro PVR disoproxil a SBR pacienty; rozdíl četnost odpovědí byla 98,9 % vs 97,4 % pro kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a
SBR pacienty; rozdíl
Podobný trend byl pozorován v analýze podskupiny pacientů dříve léčených s výchozí hladinou HIV-
RNA < 75 kopií/ml z retrospektivní kohortové studie tabulka 5
Tabulka 5: Udržení čisté virologické odpovědi interval spolehlivosti]disoproxil dle typu předchozího anti- retrovirového režimu Permanente
Předchozí kombinace
Předchozí režim
založený na NNRTI

Předchozí režim
založený na PI
98,9% [96,8%; 99,7%]

98,0% [92,3%; 99,5%]
93,4% [76,2%; 98,3%]

V současnosti nejsou k dispozici údaje z klinických studií s kombinací
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u pacientů bez zkušenosti s léčbou nebo silně
přeléčených pacientů. Nejsou žádné klinické zkušenosti s kombinací
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u pacientů, u nichž selhala antiretrovirová léčba
první linie nebo kombinace s jinými antiretrovirovými léky.


Pacienti se souběžnou infekcí HIVa HBV
Omezené klinické zkušenosti u pacientů infikovaných zároveň HIV a HBV naznačují, že
léčba emtricitabinem nebo tenofovir-disoproxilem v antiretrovirové kombinační terapii
pro kontrolu infekce HIV má také za následek redukci HBV DNA redukce 4 až 5 log10
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u dětí do 18 let
věku nebyla ještě stanovena.

Efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil zentiva

Sélection de produits dans notre offre de notre pharmacie
 
En stock | Frais de port 79 CZK
305 CZK
 
En stock | Frais de port 79 CZK
305 CZK
 
En stock | Frais de port 79 CZK
375 CZK
 
En stock | Frais de port 79 CZK
499 CZK
 
En stock | Frais de port 79 CZK
275 CZK
 
En stock | Frais de port 79 CZK
1 290 CZK
 
En stock | Frais de port 79 CZK
125 CZK
 
En stock | Frais de port 79 CZK
619 CZK
 
En stock | Frais de port 79 CZK
29 CZK
 
En stock | Frais de port 79 CZK
269 CZK
 
En stock | Frais de port 79 CZK
229 CZK
 
En stock | Frais de port 79 CZK
229 CZK
 
En stock | Frais de port 79 CZK
99 CZK

A propos du projet

Un projet non commercial librement disponible aux fins de comparaisons de médicaments laïques au niveau des interactions, des effets secondaires ainsi que des prix des médicaments et de leurs alternatives

Langues

Czech English Slovak

Plus d'informations